Neutropenia (agranulocytoza, granulocytopenia)

Neutropenia (agranulocytoza, granulocytopenia) to spadek liczby neutrofili we krwi (granulocytów). W ciężkiej neutropenii zwiększa się ryzyko i nasilenie zakażeń bakteryjnych i grzybiczych. Objawy zakażenia mogą być ukryte, ale gorączka objawia się w najpoważniejszych zakażeniach. Rozpoznanie określa się przez zliczenie liczby leukocytów, ale konieczne jest również określenie przyczyny neutropenii. Obecność gorączki sugeruje obecność infekcji i potrzebę empirycznego podawania antybiotyków o szerokim spektrum działania. W większości przypadków skuteczne jest leczenie czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów lub czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów.

Neutrofile są głównym czynnikiem ochronnym organizmu przed zakażeniami bakteryjnymi i grzybiczymi. W neutropenii reakcja zapalna organizmu na tego typu infekcje jest nieskuteczna. Dolna granica normalnego poziomu neutrofili (całkowita liczba segmentowanych i pręcikowych neutrofili) u ludzi rasy białej wynosi 1500 / μl, nieco niższa u ludzi rasy czarnej (około 1200 / μl).

Nasilenie neutropenii jest związane ze względnym ryzykiem rozwoju zakażenia i jest rozłożone w następujący sposób: łagodne (1000–1500 / μl), umiarkowane (500–1000 / μl) i ciężkie (<500 / μl). Zmniejszając liczbę neutrofili mniejszą niż 500 / μl, endogenna flora bakteryjna (na przykład, jama ustna lub przewód pokarmowy) może powodować rozwój infekcji. Jeśli neitrofile zmniejszają się do mniej niż 200 / μl, może nie występować odpowiedź zapalna. Ostra ciężka neutropenia, zwłaszcza w obecności współistniejących czynników (na przykład raka), również niekorzystnie wpływa na układ odpornościowy, predysponuje do rozwoju przejściowej śmiertelnej infekcji. Integralność skóry i błon śluzowych, dopływ krwi do tkanek i stan energetyczny pacjenta wpływają na ryzyko rozwoju powikłań zakaźnych. Najczęstszymi powikłaniami zakaźnymi u pacjentów z głęboką neutropenią są zapalenie tkanki podskórnej, ropień wątroby, furunculosis i posocznica. Obecność cewników w naczyniach, miejsca nakłucia są dodatkowym czynnikiem ryzyka rozwoju zakażeń, wśród których najczęstszymi patogenami są gronkowce koagulazo-ujemne i Staphylococcus aureus. Często występują zapalenie jamy ustnej, zapalenie dziąseł, zapalenie okrężnicy, zapalenie okrężnicy, zapalenie zatok, zanokcica, zapalenie ucha środkowego. Pacjenci z długotrwałą neutropenią po przeszczepie szpiku kostnego lub chemioterapii, a także otrzymujący duże dawki glikokortykosteroidów są predysponowani do rozwoju zakażeń grzybiczych.

[1]

Przyczyny neutropenii

Ostra neutropenia (powstająca przez kilka godzin lub dni) może rozwinąć się w wyniku szybkiego spożycia, zniszczenia lub upośledzenia produkcji nitrofili. Przewlekła neutropenia (utrzymująca się przez miesiące i lata) jest zwykle spowodowana zmniejszeniem produkcji komórek lub nadmierną sekwestracją śledziony. Neutropenia może być sklasyfikowana jako pierwotna w obecności wewnętrznego niedoboru komórek szpikowych w szpiku kostnym lub jako wtórna (ze względu na wpływ czynników zewnętrznych na komórki szpikowe szpiku kostnego).

[2], [3]

Neutropenia z powodu wewnętrznego defektu dojrzewania szpiku kostnego komórek szpikowych lub ich prekursorów

Ten rodzaj neutropenii występuje rzadko. Neutropenia cykliczna jest rzadką wrodzoną chorobą granulocytopoetyczną przenoszoną w sposób autosomalny dominujący. Charakteryzuje się regularnymi, okresowymi wahaniami liczby obwodowych nitrofili. Średnio okres oscylacji wynosi 21 + 3 dni.

Ciężka wrodzona neutropenia (zespół Kostmanna) jest rzadką chorobą, sporadycznie objawiającą się zaburzeniami dojrzewania szpiku w szpiku kostnym na etapie promielocytów, co prowadzi do zmniejszenia bezwzględnej liczby nitrofili mniejszej niż 200 / μl.

Przewlekła idiopatyczna neutropenia jest grupą rzadkich i obecnie niezrozumiałych chorób obejmujących komórki macierzyste zaangażowane w mieloidalny kierunek rozwoju; nie ma to wpływu na kiełki erytrocytów i płytek krwi. Śledziona nie jest powiększona. Przewlekła łagodna neutropenia jest jednym z podtypów przewlekłej neutropenii idiopatycznej, w której pozostałe funkcje układu odpornościowego pozostają niezakłócone, nawet jeśli liczba nitrofili jest mniejsza niż 200 / μl, poważne infekcje zwykle nie występują, prawdopodobnie dlatego, że czasami wytwarza się odpowiednia liczba nitrofili w odpowiedzi na zakażenie.

Neutropenia może być również wynikiem niewydolności szpiku kostnego w rzadkich zespołach (na przykład wrodzona dyskeracja, glikogenoza typu I, zespół Shwachmana-Diamonda, zespół Chediaka-Higashi). Neutropenia jest charakterystyczną cechą mielodysplazji (w której mogą towarzyszyć zmiany megaloblastoidalne w szpiku kostnym), niedokrwistości aplastycznej i może wystąpić z dysgammaglobulinemią i napadową nocną hemoglobinurią.

[4], [5], [6], [7]

Objawy agranulocytozy

Neutropenia nie pojawia się, dopóki infekcja nie dołączy. Gorączka jest często jedynym objawem infekcji. Mogą wystąpić objawy miejscowe, ale często są one subtelne. U pacjentów z neutropenią indukowaną lekami, spowodowaną nadwrażliwością, można wykryć gorączkę, wysypkę, powiększenie węzłów chłonnych.

Niektórzy pacjenci z przewlekłą łagodną neutropenią i liczbą neutrofili mniejszą niż 200 / µl mogą nie mieć poważnych zakażeń. Pacjenci z cykliczną neutropenią lub ciężką wrodzoną neutropenią często mają owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, zapalenie gardła i powiększenie węzłów chłonnych w okresie ciężkiej przewlekłej neutropenii. Często występuje zapalenie płuc i posocznica.

[8], [9], [10]

Klasyfikacja neutropenii

Kategoria klasyfikacji	Etiologia
Neutropenia z powodu wewnętrznego niedoboru dojrzewania szpiku kostnego komórek szpikowych lub ich prekursorów	Niedokrwistość aplastyczna. Przewlekła neuropropenia idiopatyczna, w tym łagodna neutropenia. Neutropenia cykliczna. Mielodysplazja. Neutropenia związana z dysgammaglobulinemią. Napadowa hemoglobinuria nocna. Ciężka wrodzona neitropenia (zespół Kostmanna). Neutropenia związana z zespołem. (na przykład wrodzona dyskeracja, glikogenoza typu 1B, zespół Schwachmana-Diamonda)
Wtórna neutropenia	Alkoholizm. Neutropenia autoimmunologiczna, w tym przewlekła wtórna neutropenia w AIDS. Zastąpienie szpiku kostnego w raku, zwłóknieniu szpiku (na przykład z powodu ziarniniaka), chorobie Gauchera. Chemioterapia cytotoksyczna lub radioterapia. Neutropenia wywołana lekami. Niedobór witaminy B 12 lub kwasu foliowego. Hipersplenizm. Infekcje. Choroba limfoproliferacyjna

Wtórna neutropenia

Wtórna neuropenia może wynikać z zastosowania pewnych leków, naciekania lub wymiany szpiku kostnego, zakażeń lub odpowiedzi immunologicznych.

Neutropenia wywołana lekami jest najczęstszą przyczyną neutropenii, w której wytwarzanie neutrofili może się zmniejszyć w wyniku toksyczności, idiosynkrazji, nadwrażliwości lub zwiększonego niszczenia neutrofili we krwi obwodowej przez mechanizmy odpornościowe. W przypadku toksycznego mechanizmu neutropenii występuje zależny od dawki wpływ na przyjmowanie leków (na przykład przy stosowaniu fenotiazyn). Reakcja idiosynkrazji zachodzi w sposób nieprzewidywalny i jest możliwa przy użyciu szerokiej gamy leków, w tym leków alternatywnych, a także ekstraktów i toksyn. Reakcja nadwrażliwości jest rzadkim zdarzeniem i czasami występuje podczas stosowania leków przeciwdrgawkowych (na przykład fenytoiny, fenobarbitalu). Reakcje te mogą trwać kilka dni, miesięcy lub lat. Często zapaleniu wątroby, zapaleniu nerek, zapaleniu płuc lub niedokrwistości aplastycznej towarzyszy neutropenia wywołana reakcją nadwrażliwości. Neurotropia indukowana lekami immunologicznymi występuje, gdy stosowane są leki, które mają właściwości haptenu i stymulują powstawanie przeciwciał, i zwykle trwa około 1 tygodnia po zakończeniu leczenia. Takie leki jak aminopiryna, propylotiouracyl, penicyliny lub inne antybiotyki powodują neutropenię immunologiczną. Poważne, zależne od dawki neitropia jest objawem oczywistym po zastosowaniu cytotoksycznych leków przeciwnowotworowych lub radioterapii, które hamują hematopoezę szpiku kostnego. Neutropenia spowodowane nieskuteczną hematopoezy można przeprowadzić w niedokrwistość megaloblastyczna spowodowane niedoborem witaminy B ₁₂ i kwasu foliowego. Niedokrwistość makrocytowa i czasami małopłytkowość zwykle rozwijają się jednocześnie.

Naciekanie szpiku kostnego w białaczce, szpiczaku mnogim, chłoniaku lub przerzutach guzów litych (na przykład rak piersi, rak prostaty) może zakłócać wytwarzanie neutrofili. Zwłóknienie szpiku wywołane nowotworem może dodatkowo zwiększać neutropenię. Zwłóknienie szpiku może również występować w zakażeniach ziarniniakowych, chorobie Gauchera i radioterapii. Każda przyczyna hipersplenizmu może prowadzić do umiarkowanej neutropenii, małopłytkowości i niedokrwistości.

Zakażenia mogą powodować neutropenię, uszkadzając produkcję granulocytów obojętnochłonnych lub wywołując zniszczenie układu odpornościowego lub szybkie spożycie neutrofili. Sepsa jest najpoważniejszą przyczyną neutropenii. Neutropenia, która występuje przy typowych infekcjach wirusowych u dzieci, rozwija się w ciągu pierwszych 1-2 dni i może trwać od 3 do 8 dni. Przemijająca neutropenia może wynikać z indukowanej przez wirusy lub endotoksyny redystrybucji neutrofili z krążenia do puli lokalnej. Alkohol może przyczyniać się do rozwoju neutropenii poprzez hamowanie neutrofilowej odpowiedzi szpiku kostnego podczas zakażeń (na przykład pneumokokowego zapalenia płuc).

Przewlekła wtórna neutropenia często towarzyszy HIV, ponieważ dochodzi do uszkodzenia produkcji i wzrostu zniszczenia neutrofili przez przeciwciała. Neutropenia autoimmunologiczna może być ostra, przewlekła lub epizodyczna. Przeciwciała mogą być skierowane przeciwko samym neutrofilom lub ich przodkom szpiku kostnego. Większość pacjentów z neutropenią autoimmunologiczną ma choroby autoimmunologiczne lub limfoproliferacyjne (na przykład SLE, zespół Felty'ego).

[11], [12], [13]

Diagnoza neutropenii

Podejrzewa się neutropenię u pacjentów z częstymi, ciężkimi lub nietypowymi zakażeniami lub u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju neutropenii (na przykład, przyjmujących leki cytotoksyczne lub radioterapię). Diagnoza zostaje potwierdzona po wykonaniu pełnej morfologii krwi.

Priorytetem jest potwierdzenie obecności infekcji. Ponieważ zakażenie może mieć subtelne objawy, konieczne jest systematyczne badanie najczęściej dotkniętych obszarów: błon śluzowych przewodu pokarmowego (jamy ustnej, gardła, odbytu), płuc, żołądka, cewki moczowej, skóry i paznokci, miejsc nakłucia żyły i cewnikowania naczyń.

W ostrej neutropenii wymagana jest szybka ocena laboratoryjna. U pacjentów z gorączką należy wykonać posiewy krwi w kulturach bakteryjnych i grzybowych co najmniej 2 razy; w obecności cewnika żylnego krew do wysiewu pobiera się z cewnika i oddzielnie od żyły obwodowej. W przypadku stałego lub przewlekłego drenażu materiał jest również niezbędny do hodowli mikrobiologicznej nietypowych mykobakterii i grzybów. Materiał do badań cytologicznych i mikrobiologicznych pochodzi ze zmian skórnych. U wszystkich pacjentów wykonuje się analizę moczu, hodowlę moczu, radiografię płuc. W obecności biegunki należy zbadać kał na obecność patogennych enterobakterii i toksyn Clostridium difficile.

W przypadku wystąpienia objawów lub objawów zapalenia zatok (na przykład pozycyjny ból głowy, ból w górnej szczęce lub górnych zębach, obrzęk twarzy, wydzielina z nosa), radiografia lub tomografia komputerowa mogą być przydatne.

Następnym krokiem jest określenie przyczyny neutropenii. Badany jest wywiad: jakie leki lub inne leki i ewentualnie trucizny zostały pobrane przez pacjenta. Pacjent bada się pod kątem powiększenia śledziony lub objawów innych chorób (na przykład zapalenia stawów, limfadenopatii).

Wykrywanie przeciwciał przeciw neutrofilom sugeruje obecność neutropenii immunologicznej. U pacjentów z grupy ryzyka niedoboru witaminy A w ₁₂ i kwasu foliowego określić ich poziom we krwi. Najważniejsze jest badanie szpiku kostnego, które określa, czy neutropenia jest spowodowana zmniejszeniem wytwarzania neutrofili lub ma charakter wtórny i jest spowodowana zwiększonym zniszczeniem lub spożyciem komórek (ustalenie normalnego lub podwyższonego poziomu tworzenia neutrofili). Badanie szpiku kostnego może również wskazywać na konkretną przyczynę neutropenii (na przykład niedokrwistość aplastyczna, zwłóknienie szpiku, białaczka). Prowadzone są dodatkowe badania szpiku kostnego (na przykład analiza cytogenetyczna, specjalne barwienie i cytometria przepływowa w diagnostyce białaczki, innych chorób onkologicznych i infekcji). W obecności przewlekłej neutropenii od dzieciństwa, nawracające epizody gorączki i przewlekłego zapalenia dziąseł w historii, liczba leukocytów z formułą leukocytów 3 razy w tygodniu przez 6 tygodni jest konieczna do określenia możliwej obecności cyklicznej neutropenii. W tym samym czasie określa się liczbę płytek i retikulocytów. Poziom eozynofili, retikulocytów i płytek krwi często zmienia się synchronicznie z poziomem neutrofili, podczas gdy monocyty i limfocyty mogą mieć inny cykl. Przeprowadzenie innych badań w celu ustalenia przyczyny neutropenii zależy od oczekiwanej diagnozy. Diagnostyka różnicowa między neutropenią spowodowaną użyciem niektórych antybiotyków a zakażeniem może być dość trudna. Poziom białych krwinek przed rozpoczęciem terapii antybiotykowej zwykle odzwierciedla zmiany we krwi spowodowane zakażeniem. Jeśli podczas leczenia lekiem zdolnym do wywołania neutropenii (na przykład chloramfenikolu) wystąpi neutropenia, często pomocne jest przejście na alternatywny antybiotyk.

[14],

Leczenie agranulocytozy

Leczenie ostrej neutropenii

Jeśli podejrzewa się zakażenie, leczenie należy rozpocząć natychmiast. W przypadku wykrycia gorączki lub niedociśnienia sugerować obecność poważnej infekcji i przepisać duże dawki antybiotyków o szerokim spektrum działania zgodnie ze schematem empirycznym. Wybór antybiotyków opiera się na obecności najprawdopodobniej zakaźnych mikroorganizmów, wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe i potencjalnej toksyczności schematu. Ze względu na ryzyko rozwoju oporności wankomycynę stosuje się tylko z przypuszczalną opornością drobnoustrojów gram-dodatnich na inne leki. W obecności stałego cewnika żylnego zwykle nie usuwa się go, nawet jeśli istnieje podejrzenie lub udowodniona bakteriemia, ale celowość jego ekstrakcji należy rozważyć w obecności takich patogenów, jak S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp lub w stale dodatnich posiewach krwi, pomimo odpowiednia terapia antybiotykowa. Koagulazo-ujemne infekcje gronkowcowe są zwykle dobrze leczone terapią przeciwbakteryjną.

Jeśli istnieje pozytywna kultura bakteryjna, antybiotykoterapia jest wybierana zgodnie z testami wrażliwości drobnoustrojów. Jeśli u pacjenta wystąpi pozytywny trend w ciągu 72 godzin, leczenie antybiotykami będzie kontynuowane przez co najmniej 7 dni, aż do ustąpienia dolegliwości i objawów zakażenia. W przypadku przemijającej neutropenii (na przykład po leczeniu mielosupresyjnym), antybiotykoterapia jest zwykle kontynuowana, aż liczba neutrofili przekroczy 500 μl; jednakże przerwanie leczenia przeciwdrobnoustrojowego może być omówione u poszczególnych pacjentów z utrzymującą się neutropenią, zwłaszcza w przypadku ustąpienia objawów i oznak zapalenia oraz z negatywnymi skutkami hodowli bakteryjnej.

Jeśli gorączka utrzymuje się dłużej niż 72 godziny, pomimo antybiotykoterapii, sugeruje się nie bakteryjną przyczynę gorączki, zakażenie opornym typem mikroorganizmów, nadkażenie dwoma rodzajami bakterii, niewystarczające poziomy antybiotyków w surowicy lub tkance lub miejscowe zakażenie, takie jak ropień. Pacjenci z neutropenią i uporczywą gorączką powinni być badani co 2–4 dni za pomocą badania zewnętrznego, hodowli bakteryjnej i prześwietlenia klatki piersiowej. Wraz z poprawą stanu pacjenta, z wyjątkiem gorączki, można kontynuować początkowy tryb antybiotyków. Gdy stan pacjenta pogarsza się, rozważany jest alternatywny schemat antybakteryjny.

Obecność zakażenia grzybiczego jest najbardziej prawdopodobną przyczyną utrzymania gorączki i pogorszenia stanu pacjenta. Leczenie przeciwgrzybicze (na przykład itrakonazol, worykonazol, amfoterycyna, flukonazol) dodaje się empirycznie, z niewytłumaczalną trwałością gorączki po 4 dniach terapii antybiotykowej o szerokim spektrum działania. Gdy gorączka utrzymuje się po 3 tygodniach leczenia empirycznego (w tym po 2 tygodniach leczenia przeciwgrzybiczego), a po ustąpieniu neutropenii, rozważa się przerwanie wszystkich leków przeciwbakteryjnych i zmianę przyczyny gorączki.

Profilaktyczne podawanie antybiotyków u pacjentów z neurotropią i bez gorączki pozostaje kontrowersyjne. Trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SMX) zapewnia profilaktykę zapalenia płuc wywołanego przez Pneumcystis jiroveci (dawniej P. Carinii) u pacjentów z nitropenią i z upośledzoną odpornością komórkową. Ponadto TMP-SMX zapobiega rozwojowi zakażeń bakteryjnych u pacjentów, u których oczekuje się rozwoju głębokiej neutropenii przez ponad 1 tydzień. Wadą TMP-SMX jest rozwój skutków ubocznych, potencjalnie mielosupresyjne działanie, rozwój opornych bakterii, kandydoza jamy ustnej. Rutynowa profilaktyka przeciwgrzybicza nie jest zalecana pacjentom podczas neutropenii, ale dla pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju zakażenia grzybiczego (na przykład po przeszczepie szpiku kostnego i po przyjęciu dużych dawek glikokortykosteroidów) może być przydatna.

Mieloidalne czynniki wzrostu [czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów-makrofagów (GM-CSF) i czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF)] są obecnie szeroko stosowane do zwiększania poziomu neutrofili i zapobiegania zakażeniom u pacjentów z ciężką neutropenią (na przykład po przeszczepie szpiku kostnego i intensywna chemioterapia). Są to drogie leki. Jeśli jednak ryzyko wystąpienia neutropenii z gorączką wynosi> 30%, wskazane jest podanie czynników wzrostu (szacowane, gdy liczba neutrofili wynosi <500 / μl, obecność zakażeń podczas poprzednich kursów chemioterapii, obecność chorób współistniejących lub wiek> 75 lat). Ogólnie rzecz biorąc, największy efekt kliniczny uzyskuje się przepisując czynniki wzrostu w ciągu 24 godzin po zakończeniu chemioterapii. Mieloidalne czynniki wzrostu są pokazane pacjentom z neuropenią, spowodowanym rozwojem idiosynkrazji leków, zwłaszcza jeśli spodziewane jest opóźnienie powrotu do zdrowia. Dawka G-CSF wynosi 5 μg / kg podskórnie 1 raz dziennie; GM-CSF, 250 mg / m ² podskórnie 1 raz dziennie.

Glukokortykoidy, sterydy anaboliczne i witaminy nie stymulują produkcji neutrofili, ale mogą wpływać na ich dystrybucję i zniszczenie. Jeśli podejrzewasz rozwój ostrej neutropenii w odpowiedzi na lek lub toksynę, wszystkie potencjalne alergeny zostają anulowane.

Płukanie solanką lub nadtlenkiem wodoru co kilka godzin, tabletki przeciwbólowe (benzokaina 15 mg po 3 lub 4 godzinach) lub płukanie chlorheksydyną (roztwór 1%) 3 lub 4 razy dziennie łagodzą dyskomfort spowodowany zapaleniem jamy ustnej lub owrzodzeniem w jamie ustnej i gardle. Kandydoza jamy ustnej lub przełyku jest leczona nystatyną (400 000–600 000 jm doustnego nawadniania lub spożycia z zapaleniem przełyku) lub ogólnoustrojowym stosowaniem środków przeciwgrzybiczych (na przykład flukonazolu). Podczas zapalenia jamy ustnej lub zapalenia przełyku potrzebna jest delikatna, płynna dieta, aby zminimalizować dyskomfort.

Leczenie przewlekłej neutropenii

Wytwarzanie neutrofili z wrodzoną cykliczną lub idiopatyczną neutropenią można zwiększyć przez przepisywanie G-CSF w dawce 1 do 10 µg / kg sc dziennie. Efekt może być wspierany przez przepisywanie codziennie lub co drugi dzień G-CSF przez kilka miesięcy lub lat. Pacjenci z zapaleniem jamy ustnej i gardła (nawet w niewielkim stopniu), gorączką, innymi zakażeniami bakteryjnymi muszą otrzymać odpowiednie antybiotyki. Długotrwałe podawanie G-CSF można stosować u innych pacjentów z przewlekłą neutropenią, w tym mielodysplazją, HIV i chorobami autoimmunologicznymi. Ogólnie poziom neutrofili wzrasta, chociaż skuteczność kliniczna nie jest wystarczająco jasna, zwłaszcza u pacjentów, którzy nie mają ciężkiej neutropenii. U pacjentów z neutropenią autoimmunologiczną lub po przeszczepieniu narządu skuteczne może być podawanie cyklosporyny.

U niektórych pacjentów ze zwiększonym zniszczeniem neutrofili spowodowanym przez choroby autoimmunologiczne, glukokortykoidy (zwykle prednizolon w dawce 0,5-1,0 mg / kg doustnie raz dziennie) zwiększają poziom neutrofili we krwi. Ten wzrost często może być poparty mianowaniem G-CSF co drugi dzień.

Splenektomia zwiększa poziom neutrofili u niektórych pacjentów z powiększeniem śledziony i sekwestracją neutrofili w śledzionie (na przykład, zespół Felty'ego, białaczka włochatokomórkowa). Splenektomia nie jest jednak zalecana u pacjentów z ciężką neutropenią (<500 / µl) i poważnymi procesami zapalnymi, ponieważ procedura ta prowadzi do rozwoju powikłań infekcyjnych z mikroorganizmami w kapsułkach.