Fenyloketonuria

Fenyloketonuria jest zespołem klinicznym, który obejmuje upośledzenie umysłowe z zaburzeniami poznawczymi i behawioralnymi, które są spowodowane zwiększonym poziomem fenyloalaniny we krwi. Główną przyczyną jest niewystarczająca aktywność hydroksylazy fenyloalaniny. Rozpoznanie opiera się na wykryciu wysokiego poziomu fenyloalaniny i normalnego lub niskiego poziomu tyrozyny. Leczenie polega na trwającej całe życie diecie o niskiej zawartości fenyloalaniny. Prognozy są doskonałe, a diagnoza jest szybka.

[1], [2], [3], [4], [5]

Co powoduje fenyloketonurię?

Fenyloketonuria występuje najczęściej wśród białej populacji i jest stosunkowo mniej powszechna wśród Żydów aszkenazyjskich, chińskich i czarnych. Rodzaj dziedziczenia jest autosomalny recesywny; częstotliwość wynosi około 1/10 000 urodzeń wśród białej populacji.

Nadmiar fenyloalaniny dostarczanej z pożywieniem (tj. Która nie jest używana do syntezy białek), zwykle przechodzi w tyrozynę w wyniku działania hydroksylazy fenyloalaniny; tetrahydrobiopteryna (BH4) jest niezbędnym kofaktorem dla tej reakcji. Jeżeli w wyniku jednej lub więcej mutacji rozwinie się niedobór lub brak hydroksylazy fenyloalaniny, następuje akumulacja fenyloalaniny, która jest dostarczana z pożywieniem; głównym narządem, cierpiącym na podwyższony poziom fenyloalaniny, jest mózg, z powodu naruszenia mielinizacji. Część nadmiaru fenyloalaniny jest przekształcana w fenyloketony, które są wydalane z moczem, co doprowadziło do nazwy fenyloketonurii. Stopień niedoboru enzymu, a tym samym nasilenie hiperfenyloalaniny jest różny u różnych pacjentów, w zależności od konkretnej mutacji.

Objawy fenyloketonurii

Większość dzieci rodzi się normalnie, ale objawy fenyloketonurii rozwijają się powoli przez kilka miesięcy, co jest związane ze stopniową akumulacją fenyloalaniny. Charakterystyczną cechą fenyloketonurii przy braku leczenia jest znaczne opóźnienie w rozwoju umysłowym. Dzieci także obserwuje się znaczne nadpobudliwości, zaburzenia chodu i psychozy oraz nieprzyjemny zapach ciała myszy, które pojawia się w wyniku wydalania z moczem, a następnie roztwór kwasu fenylooctowego (produkt załamania fenyloalaniny). Pacjenci mają również tendencję do lżejszej skóry, włosów i oczu niż zdrowi członkowie rodziny, niektórzy mogą mieć wysypkę podobną do dziecięcej egzemy.

Formy fenyloketonurii

Pomimo faktu, że prawie wszystkie przypadki (98-99%) jest z powodu niedoboru hydroksylazy fenyloalaniny fenyloketonuria i fenyloalanina może gromadzić jeśli nie syntetyzowane niedoborem BH4 należytej degidrobipterinsintetazy lub nie przywrócono powodu niedoboru digidropteridinreduktazy. Ponadto, ponieważ BH4 jest kofaktorem dla hydroksylazy tyrozyny, który bierze udział w syntezie dopaminy i serotoniny, niedobór BH4 narusza syntezę neurotransmiterów, powodując objawy neurologiczne, bez akumulacji fenyloalaniny.

[6], [7], [8]

Rozpoznanie fenyloketonurii

W Stanach Zjednoczonych i wielu krajach rozwiniętych wszystkie noworodki są badane pod kątem fenyloketonurii w 24-48 godzin po urodzeniu, przy użyciu jednej z kilku metod przesiewowych we krwi; po otrzymaniu wyników różniących się od prawidłowych, diagnozę potwierdza bezpośredni pomiar poziomu fenyloalaniny. W klasycznej fenyloketonurii poziom fenyloalaniny u pacjentów często przekracza 20 mg / dl (1,2 μmol / L). W przypadku częściowego niedoboru poziom fenyloalaniny jest zwykle mniejszy niż 8-10 mg / dL, jeśli dziecko otrzymuje regularne jedzenie (poziom większy niż 6 mg / dL wskazuje na potrzebę leczenia); Diagnostyka różnicowa z klasyczną fenyloketonurią wymaga określenia aktywności hydroksylazy fenyloalaniny w wątrobie, w której jej poziom wynosi 5-15% prawidłowej lub mutacyjnej analizy, identyfikującej mutacje w genie tego genu. Niedobór BH4 różni się od innych form fenyloketonurii poprzez zwiększenie stężenia biopteryny lub neopteryny w moczu, krwi lub CSF lub we wszystkich tych płynach biologicznych; wykrycie tej postaci jest ważne, ponieważ standardowe leczenie fenyloketonurii nie zapobiega uszkodzeniom mózgu w tych przypadkach.

U dzieci z rodzin z dodatnim wywiadem rodzinnym fenyloketonurię można wykryć prenatalnie, gdy stosuje się bezpośrednie badanie mutacji po biopsji kosmówki lub amniopunkcji.

[9], [10], [11], [12], [13],

Leczenie fenyloketonurii

Leczenie polega na trwającym przez całe życie ograniczaniu przyjmowania fenyloalaniny. Wszystkie naturalne białka zawierają około 4% fenyloalaniny, więc dieta powinna zawierać niskobiałkową żywność (na przykład owoce, warzywa, niektóre ziarna); hydrolizat białkowy, przetwarzany w celu usunięcia fenyloalaniny; i mieszaniny aminokwasów, które nie zawierają fenyloalaniny. Przykładami produktów komercyjnych, które nie zawierają fenyloalaniny są produkty XPhe (XP Analog dla niemowląt, Maxamaid XP dla dzieci 1 do 8 lat, XP Maxamum dla dzieci w wieku powyżej 8 lat); Fenen I i II; PhenilFree I i II; PKU1, 2, 3; Phenyl (różne); Loflex; Pleksyl®. Niewielka ilość fenyloalaniny jest niezbędna do wzrostu i metabolizmu; Jest wstrzykiwany dodatkowo za pomocą odmierzonych porcji naturalnego białka w postaci mleka lub produktów o niskiej zawartości białka.

Konieczne jest stałe monitorowanie poziomu fenyloalaniny we krwi; zalecany poziom to 2-4 mg / dL (120-240 μmol / L) dla dzieci w wieku poniżej 12 lat i 2-10 mg / dl (120-600 μmol / L) dla dzieci w wieku powyżej 12 lat. Planowanie żywienia i leczenie powinny rozpocząć się u kobiet w wieku rozrodczym przed zajściem w ciążę, aby zapewnić dobre wyniki dla dziecka.

U dzieci z niedoborem BH4 leczenie obejmuje również tetrahydrobiopterynę w dawce 1-5 mg / kg doustnie 3 razy dziennie; lewodopa, karbidopa i 5OH tryptofan i kwas foliowy 10-20 mg doustnie raz dziennie w przypadku niedoboru reduktazy dihydropterydyny. Niemniej jednak cele i podejścia do leczenia są takie same jak w przypadku fenyloketonurii.

Jakie prognozy ma fenyloketonuria?

Jeśli odpowiednie leczenie rozpoczyna się w pierwszych dniach życia dziecka, fenyloketonuria nie rozwija się. Leczenie fenyloketonurii, rozpoczęte po 2-3 latach, może być skuteczne tylko w celu kontrolowania ciężkiej nadaktywności i niekontrolowanego zespołu konwulsyjnego. Dzieci urodzone przez matki o słabo kontrolowanej fenyloketonurii (tj. O wysokim poziomie fenyloalaniny) w czasie ciąży, mają wysokie ryzyko rozwoju małogłowości i opóźnionego rozwoju.