Adiuwantowa chemio-i immunoterapia raka pęcherza

Leczenie raka pęcherza (stadium Ta, T1, Cis)

Chemioterapia uzupełniająca i immunoterapia

Pomimo tego, że radykalnie wykonywana TUR z reguły pozwala na całkowite usunięcie powierzchownych guzów pęcherza, to jednak często (w 30-80% przypadków) nawraca, a u niektórych pacjentów choroba postępuje.

Opierając się na wynikach 24 randomizowanych badań klinicznych, obejmujących 4863 pacjentów z powierzchownych guzów pęcherza moczowego, Europejska Organizacja Badań i Leczenia Raka pęcherza w 2007 roku, opracował metodologię oceny potencjalnego ryzyka nawrotu i progresji nowotworów. Metoda ta opiera się na systemie 6-punktowej ocenia wiele czynników ryzyka: ilość guzów, maksymalna wielkość guza odsetek nawrotów w historii, stadium choroby, obecność CIS stopień różnicowania nowotworu. Suma tych punktów jest określona przez ryzyko nawrotu lub progresji choroby w%.

System do obliczania czynników ryzyka nawrotu i progresji powierzchownych guzów pęcherza moczowego

Ryzyko czynnika	Nawrót	Postęp
Liczba guzów
Tylko	0	0
Od 2 do 7	3	3
28	B	3
Średnica guza
<3 cm	0	0
23 centymetry	3	3
Wcześniej zgłaszane powtarzanie
Pierwotny nawrót	0	0
Mniej niż 1 nawrót rocznie	2	2
Więcej niż 1 nawrót rocznie	4	2
Stadium choroby
Tak	0	0
T1	1	4
CIS
Nie	0	0
Są	1	6
Stopień zróżnicowania
G1	0	0
G2	1	0
G3	2	5
Suma punktów	0-17	0-23

[1], [2], [3],

Grupy powierzchownych guzów pęcherza moczowego zgodnie z czynnikami ryzyka

• Nowotwory o małym ryzyku:
  • pojedynczy;
  • Tak
  • wysoce zróżnicowany;
  • mierzący <3 cm.
• Nowotwory o wysokim ryzyku:
  • T1;
  • mało zróżnicowany;
  • wielokrotny;
  • wysoce powtarzalny;
  • CIS.
• Guzy o pośrednim ryzyku:
  • Ta-T1;
  • średnio zróżnicowane;
  • wielokrotny;
  • pomiar> 3 cm.

Na podstawie powyższych danych staje się jasne, że chemioterapia uzupełniająca lub immunoterapia po TUR pęcherza wymagają leczenia prawie u wszystkich pacjentów z powierzchownym rakiem.

Celem i przypuszczalnym mechanizmem lokalnej chemioterapii i immunoterapii jest zapobieganie implantacji komórek nowotworowych we wczesnym okresie po TUR. Zmniejszenie możliwości nawrotu lub progresji choroby i ablacji resztkowej tkanki guza z niecałkowitym usunięciem ("hemireksja").

Chemioterapia dopęcherzowa

Istnieją dwa schematy chemioterapii dopęcherzowej po TUR pęcherza dla powierzchownego raka: jednorazowa instalacja we wczesnym okresie po operacji (w ciągu pierwszych 24 godzin) i adjuwantowe wielokrotne wstrzyknięcie leku do chemioterapii.

Pojedyncze wkraplanie we wczesnym terminie po operacji

Do chemioterapii dopęcherzowej z takim samym powodzeniem zastosować mitomycynę, epirubicynę i doksorubicynę. Podawanie dożylne leków chemioterapeutycznych przeprowadza się przy użyciu cewnika cewki moczowej. Lek jest rozcieńczany w 30-50 ml 0,9% roztworu chlorku sodu (lub wody destylowanej) i wstrzykiwany do pęcherza przez 1-2 h. Zazwyczaj stosowane dawki mitomycyny wynoszą 20-40 mg, dla epirubicyny 50-80 mg. Dla doksorubicyny 50 mg. Aby zapobiec rozcieńczeniu leku moczem, pacjenci w dniu wkraplania poważnie ograniczają przyjmowanie płynów. Aby uzyskać lepszy kontakt chemioterapeutyków z błoną śluzową pęcherza, zaleca się częste zmiany pozycji ciała przed oddaniem moczu.

W przypadku korzystania z mitomycynę musi brać pod uwagę możliwość wystąpienia reakcji alergicznej skóry, zaczerwienienie dłoni i narządów płciowych (6%) pacjentów, co można łatwo zapobiec przez ostrożne haka ręcznego lub genitaliów i natychmiast po pierwszym oddawania moczu od wkroplenia preparatu. Trwałe powikłania miejscowe i ogólnoustrojowe nawet zwykle występują podczas wynaczynienia leku, tak na początku instalacji (w ciągu 24 godzin, po TUR) są przeciwwskazane w przypadku podejrzenia zewnątrz- lub dootrzewnowe perforacji pęcherza, które zazwyczaj występują w agresywnym TURBT.

Ze względu na ryzyko rozprzestrzeniania się układowego (krwiotwórczego) lokalna chemio- i immunoterapia jest przeciwwskazana do makrofiomii. Pojedyncza instalacja chemioterapii zmniejsza ryzyko nawrotu o 40-50%, na podstawie którego wykonuje się ją prawie u wszystkich pacjentów. Pojedyncze wstrzyknięcie środka chemioterapeutycznego w późniejszym czasie zmniejsza skuteczność metody o współczynnik 2.

Zmniejszenie częstości nawrotów występuje w ciągu 2 lat, co ma szczególne znaczenie u pacjentów z niskim ryzykiem onkologicznym, dla których pojedyncza instalacja stała się główną metodą metafilaktyki. Jednak jednorazowa instalacja nie jest wystarczająca dla średniego, a zwłaszcza wysokiego ryzyka zachorowania na raka, a tacy pacjenci w związku z wysokim prawdopodobieństwem nawrotu i postępu choroby potrzebują dodatkowej uzupełniającej chemioterapii lub immunoterapii.

Adjuwantowe wielokrotne wstrzykiwanie substancji chemicznej

Leczenie raka pęcherza obejmuje wielokrotne dopęcherzowe podawanie tych samych leków chemioterapeutycznych. Chemioterapia skutecznie zmniejsza ryzyko nawrotu. Ale nie na tyle skuteczny, aby zapobiec progresji guza. Dane dotyczące optymalnego czasu trwania i częstości chemioterapii dopęcherzowej są sprzeczne. Według randomizowanego badania

Europejska Organizacja Badań i Leczenia raka pęcherza, miesięczna instalacja w ciągu 12 miesięcy nie poprawiło wyniki leczenia w porównaniu z tym, przez okres 6 miesięcy, pod warunkiem, że pierwsza instalacja została przeprowadzona bezpośrednio po TUR w innych badaniach z randomizacją. Nawroty przy rocznej przebiegu leczenia (19 urządzenia) była mniejsza, w porównaniu z 3-miesięcznego okresu leczenia (9) wkraplanie Hour epirubicyny.

[4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Immunoterapia śródpęcherzowa

W przypadku pacjentów z powierzchownym rakiem pęcherza moczowego z wysokim ryzykiem metodą nawrotu lub postępu najbardziej skuteczne metaphylaxis śródpęcherzowego immunoterapii BCG, wprowadzenie którego prowadzi do znaczącej odpowiedzi immunologicznej: w moczu, a ściana pęcherza moczowego wyraża się cytokiny (interferon y, interleukina-2, itd.). . Stymulacja komórkowych czynników odpornościowych. To aktywuje cytotoksyczne immunologicznych mechanizmów reagowania, które stanowią podstawę skuteczności BCG w zapobieganiu nawrotom i progresji.

Szczepionka BCG składa się z osłabionych prątków. Został opracowany jako szczepionka przeciw gruźlicy, ale ma również działanie przeciwnowotworowe. Szczepionka BCG jest liofilizowanym proszkiem, który jest przechowywany w stanie zamrożonym. Jest produkowany przez różne firmy, ale wszyscy producenci stosują kulturę prątków. Otrzymał w Instytucie Pasteura we Francji.

BCG rozcieńcza się w 50 ml 0,9% roztworu chlorku sodowego i natychmiast podaje się do pęcherza moczowego w cewniku cewki pod działaniem siły ciężkości w roztworze. Leczenie uzupełniające raka pęcherza zaczynają ciągu 2-4 tygodni od TURBT (czas niezbędny do ponownego epitelializacji) w celu zmniejszenia ryzyka rozprzestrzeniania krwiopochodnej żywych bakterii. W przypadku traumatycznego cewnikowania procedura wkraplania jest odkładana na kilka dni. Po wkropleniu w ciągu 2 godzin, pacjent nie musi oddać mocz często konieczne zmiany położenia ciała, aby uzyskać pełną interakcji leku z błony śluzowej pęcherza moczowego (zwojów od jednego boku do drugiego). W dniu wkroplenia należy przerwać przyjmowanie płynów i leków moczopędnych, aby zmniejszyć rozcieńczenie leku moczem.

Pacjentów należy uprzedzić o potrzebie mycia toalety po oddaniu moczu, chociaż ryzyko skażenia domowników uważa się za hipotetyczne. Pomimo zalet BCG w porównaniu z chemioterapią adiuwantową, ogólnie przyjmuje się, że immunoterapię zaleca się tylko pacjentom z wysokim ryzykiem onkologicznym. Wynika to z prawdopodobieństwa różnych powikłań, takich jak zapalenie pęcherza, zagrażających (wzrost temperatury, zapalenie gruczołu krokowego, zapalenie jądra, zapalenie wątroby, posocznica, a nawet śmierć). Ze względu na rozwój powikłań często konieczne jest przerwanie leczenia adjuwantowego. Dlatego nie jest uzasadnione jego powołanie na pacjentów z niskim ryzykiem onkologicznym.

Główne wskazania do szczepionki BCG to:

• CIS;
• obecność resztkowej tkanki guza po TUR;
• metafilaktyka nawrotu nowotworu u pacjentów z wysokim ryzykiem onkologicznym.

Dużą wagę przywiązuje się do stosowania szczepionki BCG u pacjentów z wysokim ryzykiem progresji choroby, jak to zostało udowodnione, tylko ten lek jest w stanie zmniejszyć ryzyko lub zahamować progresję guza.

Bezwzględne przeciwwskazania do terapii BCG:

• niedobór odporności (na przykład na tle przyjmowania leków cytotoksycznych);
• bezpośrednio po TUR;
• makrohematuria (ryzyko hematogennego uogólnienia infekcji, sepsy i śmierci);
• traumatyczne cewnikowanie.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19],

Względne przeciwwskazania do terapii BCG:

• zakażenie dróg moczowych;
• choroby wątroby, z wyłączeniem możliwości zastosowania izoniazydu w przypadku posocznicy gruźlicy;
• gruźlicy w wywiadzie;
• ciężkie choroby współistniejące.

Klasyczny schemat leczenia uzupełniającego BCG empirycznie opracowana Morales od ponad 30 lat temu (co tydzień instalacji w ciągu 6 tygodni). Jednakże ustalono, że 6-tygodniowy kurs leczenia nie wystarczy. Istnieje kilka wariantów tego programu: od 10 instalacji przez 18 tygodni do 30 instalacji przez 3 lata. Chociaż optymalna ogólnie przyjęty schemat stosowania BCG nie został jeszcze opracowany, większość ekspertów zgadza się, że w przypadku dobrej tolerancji trwania leczenia powinna
Być nie mniejsza niż 1 rok (po pierwszej 6-tygodniowy kurs powtórzyć kurs 3-tygodniowe w 3, 6 i 12 miesięcy) .

Zalecenia dotyczące chemioterapii dopęcherzowej lub terapii BCG

• Jeśli ryzyko nawrotu jest niskie lub średnie i istnieje bardzo niskie ryzyko progresji, konieczne jest wykonanie pojedynczej instalacji leku.
• Przy niskim lub średnim ryzyku progresji, niezależnie od ryzyka nawrotu. Po pojedynczym wstrzyknięciu leku w postaci chimno-leku konieczne jest utrzymanie dopingowej chemioterapii (6-12 miesięcy) lub immunoterapii (BCG przez 1 rok).
• Przy wysokim ryzyku progresji wskazana jest immunoterapia dopęcherzowa (BCG przez co najmniej rok) lub natychmiastowa radykalna cystektomia.
• Wybierając konkretną terapię, należy ocenić możliwe komplikacje.

Leczenie raka pęcherza moczowego (etap T2, T3, T4)

Leczenie raka pęcherza (stadium T2, T3, T4) - systemowa chemioterapia raka pęcherza.

Około 15% pacjentów z rozpoznaniem raka pęcherza moczowego rozpoznaje również regionalne lub odległe przerzuty, a u prawie połowy pacjentów przerzuty występują po radykalnej cystektomii lub radioterapii. Bez dodatkowego leczenia przeżywalność takich pacjentów jest znikoma.

Głównymi ogólnoustrojowe chemioterapii lek cisplatyną ale monoterapii wyniki były znacznie gorsze w porównaniu z połączonym stosowaniem leków na metotreksat i doksorubicyna vinolastinom (mVac). Jednak leczeniu MVAC raka pęcherza towarzyszy ciężka toksyczność (śmiertelność na tle leczenia wynosi 3-4%).

W ostatnich latach zaproponowano zastosowanie nowego leku do chemioterapii, gemcytabiny w połączeniu z cisplatyną, co pozwoliło uzyskać podobne wyniki MVAC ze znacznie mniejszą toksycznością.

Chemioterapię u 40-70% pacjentów z częściowo lub w pełni skuteczna, który służył jako podstawa dla jego zastosowania w połączeniu z radioterapią lub tryb iistektomiey neoadiuwantową lub terapii uzupełniającym.

Neoadyuvantiaya wykazały, że chemioterapię pacjentów z etapu T2 T4a radykalnej cystektomią lub radioterapię i ma na celu leczenia mikroprzerzutów CANCER możliwie pęcherza, zmniejszając reiidivirovaniya prawdopodobieństwa. A u niektórych pacjentów zachowanie pęcherza. Pacjenci łatwiej niosą podstawową cystektomią leczenia (lub napromieniowanie), ale, randomizowane badania kliniczne wykazały ich małą skuteczność lub jej brak. U niektórych pacjentów (guza o małych rozmiarach. Nieobecność wodonerczu brodawkowaty struktury guza możliwość całkowitego usunięcia guza przez TUR wizualnej) 40% chemioterapii w połączeniu z promieniowaniem pozwoliło uniknąć cystektomii jednak do takich zaleceń potrzebne są randomizowane badania.

Uzupełniająca chemioterapia układowa

Rozmaite systemy (średnia mVac reżim, te same leki w wysokich dawkach, dla gemcytabiny w połączeniu z cisplatyną) są badane w randomizowanym badaniu z Europejskiego Centrum Badań i Leczenia raka pęcherza moczowego, który nie pozwala na zalecenie jednej z jego wariantów.

Schemat MVAC ze zmianą przerzutową był skuteczny tylko u> 15-20% pacjentów (przedłużenie życia tylko o 13 miesięcy). Wyniki były lepsze u pacjentów z przerzutami w regionalnych węzłach chłonnych w porównaniu z przerzutami w odległych narządach. Gdy kombinacja MVAC była nieskuteczna, stwierdzono wysoką skuteczność zastąpienia modów gemcytabiną i paklitakselem. Jako terapię podstawową, dobre wyniki uzyskano przy połączeniu cisplatyny gemcytabiny i paklitakselu.

Podsumowując, należy zauważyć, że chemioterapia układowa nie jest wskazana w przypadku inwazyjnego raka pęcherza bez obecności przerzutów. Optymalne wskazania do jego zastosowania można określić dopiero po zakończeniu randomizowanych badań.

[20], [21], [22], [23], [24], [25],