Neksavar

Nexavar jest lekiem, który osłabia proliferację komórek nowotworowych.

Lek zawiera składnik sorafenibu, który spowalnia działanie wielu enzymów z podkategorii kinazy. Wśród nich są kinazy typu wewnątrzkomórkowego, jak również te zlokalizowane na powierzchni komórki (BRAF i c-CRAF z FLT-3, a ponadto KIT z VEGFR-1, -2 i -3, a także RET z PDGFR-β). Wiele kinaz, których działanie jest spowolnione przez sorafenib, jest uczestnikami ruchu sygnałów do komórek nowotworowych, a oprócz tych procesów angiogenezy i apoptozy.

Wskazania Neksavara

Jest on stosowany w leczeniu wspólnego raka nerkowokomórkowego. Na przykład lek jest przepisywany w przypadku postępującej postaci choroby u osób, którym nie pomogła wcześniejsza terapia interferonem-α lub IL-2.

Ponadto, rak wątrobowokomórkowy jest stosowany w raku (jako środek wyboru w tej patologii).

[1], [2],

Formularz zwolnienia

Uwalnianie środka terapeutycznego odbywa się w tabletkach - 28 sztuk w opakowaniu komórki. W pudełku - 4 opakowania.

Farmakodynamika

Podczas testów sorafenib tłumił nowotwory raka wątrobowokomórkowego u ludzi, jak również raka nerkowokomórkowego i niektórych innych przeszczepów ludzkich nowotworów u eksperymentalnych myszy, u których usunięto grasicę.

W modelach wykazujących raka nerkowokomórkowego i raka wątroby następuje zmniejszenie angiogenezy wewnątrz tkanki nowotworowej, jak również wzrost apoptozy w komórkach nowotworów. Model raka wątroby wykazywał również osłabienie ruchu sygnałów do komórek nowotworowych, gdy stosowano sorafenib.

[3], [4], [5]

Farmakokinetyka

Po spożyciu sorafenibu poziom biodostępności wynosi około 38-49%. Okres półtrwania wynosi 25-48 godzin.

Po wielokrotnym użyciu 7-dniowego cyklu sorafenibu, kumulacja leków w organizmie zwiększa się 2,5-7 razy (w porównaniu z pojedynczym podaniem tabletki). Podczas tygodniowego okresu stałego stosowania leku osiągany jest wskaźnik równowagi sorafenibu w surowicy (proporcja Cmax do Cmin jest mniejsza niż 2).

Po podaniu doustnym wartości Cmax sorafenibu odnotowuje się po 3 godzinach. Stosowany razem z żywnością, która zawiera umiarkowaną ilość tłuszczu, wskaźnik biodostępności leku prawie się nie zmienia, ale przy podawaniu z tłustym pokarmem zmniejsza się o 29% (w porównaniu z jedzeniem na pusty żołądek).

Wprowadzenie porcji większej niż 0,4 g prowadzi do nieliniowego wzrostu Cmax i AUC w surowicy (uzyskane wartości są mniejsze niż oczekiwano w przypadku kinetyki liniowej).

Testy in vitro sorafenibu 99,5% zsyntetyzowano z białkiem.

Utlenianie sorafenibu następuje wewnątrz wątroby za pomocą elementu CYP3 A4. Wraz z tym następuje glukuronizacja za pomocą UGT1 A9. Należy wziąć pod uwagę, że w przewodzie pokarmowym koniugaty leku są rozdzielane pod wpływem bakteryjnego glukuronidazy, w wyniku czego nieskoniugowany składnik czynny jest ponownie wchłaniany (podawanie razem z neomycyną zmniejsza tworzenie nieskoniugowanego elementu wewnątrz przewodu pokarmowego, co powoduje średni poziom biodostępności leku 54%).

Po spożyciu leku do roztworu (porcja 0,1 g) przez 14 dni, około 96% substancji wydalanej (77% przez jelita i 19% przez nerki jako pochodne). Około 51% leków jest wydalanych w postaci niezmienionej - tylko przez jelita (nie obserwuje się żadnego niezmienionego składnika w moczu).

[6], [7], [8]

Dawkowanie i administracja

Aby prowadzić leczenie farmakologiczne, tylko lekarze z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

W ciągu dnia wymagane jest nałożenie 0,8 g leku (2 tabletki o objętości 0,2 g, 2 razy dziennie). Nie można używać leku z posiłkiem bogatym w tłuszcze. Tabletki są połykane w całości, ściskając je dużą ilością czystej wody.

Czas trwania cyklu leczenia jest wybierany przez lekarza, z uwzględnieniem tolerancji i wywieranego efektu medycznego. Jeśli obserwuje się silne objawy toksyczne, lek zostaje wycofany; w przypadku słabych lub umiarkowanych objawów negatywnych należy zmniejszyć dawkę leku lub przerwać leczenie na chwilę.

W razie potrzeby porcja dzienna może zostać zmniejszona do 0,4 g, która jest podzielona na 2 zastosowania.

Biorąc pod uwagę dotkliwość wskaźnika toksyczności, dawkowanie zmienia się zgodnie z następującymi schematami:

• 1. Stopień toksyczności naskórka - terapia trwa bez dostosowania części leku; wykonywana jest dodatkowa recepta substancji objawowych;
• Drugi stopień (pierwszy epizod) - dzienna dawka leków zostaje zmniejszona do 0,4 g, a ponadto przepisywane są środki objawowe. Wraz ze zniknięciem objawów toksycznych lub zmniejszeniem do 1 stopnia toksyczności po 28 dniach, porcja jest zwiększana do 0,8 g. W przypadku braku efektu, terapia jest zatrzymywana do momentu ustąpienia objawów lub osłabienia do 1. Stopnia. Następnie przywraca się leczenie z dzienną dawką 0,4 g (cykl 28-dniowy). W przypadku braku toksyczności lub jej pierwszego stopnia część zwiększa się do 0,8 g;
• 2. Stopień (2/3 epizod) - porcja jest zmieniana zgodnie ze schematem stosowanym w przypadku pierwszego epizodu, ale podczas regeneracji kursu potrzebna jest dawka 0,4 g na czas nieokreślony;
• 2. Stopień (4. Epizod) - biorąc pod uwagę stan pacjenta i osobistą odpowiedź na leczenie, podawanie sorafenibu należy anulować;
• Trzeci stopień (pierwszy epizod) - natychmiast przeprowadzane są działania objawowe, a wprowadzenie sorafenibu zostaje przerwane na 7+ dni (aż objawy toksyczności zmniejszą się do 1. Stopnia lub całkowicie znikną). Po tym zabiegu przywracają 0,4 g na porcję (28-dniowe spożycie), a później, jeśli toksyczność nie rozwija się w większym stopniu niż 1 stopień lub nie pojawia się wcale, dawkę zwiększa się do 0,8 g;
• 3. Stopień (2. Epizod) - porcja jest zmieniana w trybie użytym w pierwszym odcinku, ale podczas przywracania cyklu leczenia dzienna porcja 0,4 g jest pobierana w nieokreślonym czasie;
• III stopień (3. Epizod) - wymagane jest całkowite zniesienie leczenia za pomocą Nexavaru.

Osoby z zaburzeniami czynności nerek lub obecnością czynników ryzyka niewydolności nerek powinny być monitorowane pod kątem EBV podczas leczenia tym lekiem.

[13], [14], [15]

Stosuj Neksavara podczas ciąży

Sorafenib osłabiał aktywność rozrodczą zwierząt (niezależnie od płci) podczas testów.

Nie przeprowadzono odpowiednich badań leku podczas ciąży. Informacje uzyskane z badań na zwierzętach wykazały znaczącą toksyczność reprodukcyjną leków - na przykład Nexavar podawany kobietom w ciąży może powodować pojawienie się wrodzonych nieprawidłowości w płodzie lub jego śmierci płodowej.

Badania na szczurach wykazały, że sorafenib pokonuje łożysko. Istnieje możliwość, że lek hamuje proces angiogenezy u płodu.

Podczas stosowania sorafenibu należy stosować skuteczną antykoncepcję. Biorąc pod uwagę możliwe ryzyko, niemożliwe jest zaplanowanie ciąży w trakcie terapii (kobiety w wieku rozrodczym należy powiadomić o toksycznych skutkach leków). Niezawodna antykoncepcja musi być stosowana przez co najmniej 14 dni od momentu odstawienia leku.

W ciąży lek jest przepisywany wyłącznie ze ścisłymi wskazaniami; Decyzję w tej sprawie podejmuje lekarz prowadzący.

Nie ma informacji dotyczących przydziału leku wraz z mlekiem ludzkim. W testach z udziałem zwierząt stwierdzono, że niezmieniony sorafenib i jego pochodne są wydzielane z mlekiem.

Wymagane jest anulowanie karmienia piersią podczas stosowania leku Nexavar.

Przeciwwskazania

Główne przeciwwskazania:

• silna wrażliwość związana z sorafenibem lub elementami pomocniczymi leku;
• Recepcja dla osób z rakiem płuc o charakterze płaskonabłonkowym, leczonych karboplatyną i paklitakselem.

W przypadku takich naruszeń wymagana jest ostrożność:

• zespół wieńcowy w fazie aktywnej lub zawał mięśnia sercowego istniejący w najnowszej historii (w takich grupach nie badano bezpieczeństwa leku; ochotnicy wykazywali wzrost ryzyka niedokrwienia mięśnia sercowego);
• wydłużenie odstępu QT, mające inny charakter (na przykład stosowanie leków wpływających na ten wskaźnik, zaburzenie wrodzone lub patologię, w których występują takie zmiany we wskazaniach EKG);
• zaburzenia funkcji wątrobowo-żółciowej, które są wyraźne (ponieważ sorafenib jest wydalany głównie przez wątrobę; nie przeprowadzono badań u osób z podobnymi zaburzeniami).

[9], [10]

Skutki uboczne Neksavara

Do najpoważniejszych skutków ubocznych sorafenibu należą: zawał serca lub niedokrwienie mięśnia sercowego, przełom nadciśnieniowy, perforacja przewodu pokarmowego, a także wywołane lekami zapalenie wątroby i krwotoki.

Często stosowanie leku doprowadziło do pojawienia się takich objawów, jak zaburzenia stolca, łysienie, wysypki naskórka i LPS.

Podczas testów klinicznych rozwinęły się następujące objawy negatywne:

• zmiany o charakterze zakaźnym lub inwazyjnym: zapalenie mieszków włosowych lub powikłania spowodowane zakażeniem;
• upośledzona funkcja krwi: neutro, leuko-, trombocyto lub limfopenia, a także niedokrwistość;
• problemy z pracą ośrodkowego układu nerwowego: epizody depresyjne, dzwonienie uszu, polineuropatia czuciowa, jak również leukoencefalopatia dająca się leczyć o charakterze tylnym;
• zaburzenia dotyczące układu sercowo-naczyniowego: zastoinowa niewydolność serca, przełom nadciśnieniowy, niedokrwienie lub zawał mięśnia sercowego, wydłużenie odstępu QT i krwawienie (wpływające na przewód pokarmowy lub mózgowy);
• objawy związane z układem oddechowym: zapalenie płuc lub zapalenie płuc (także śródmiąższowe), wyciek z nosa, chrypka lub zaburzenia oddechowe;
• naruszenia przewodu pokarmowego: wymioty, zapalenie jamy ustnej, zaburzenia fotela, GERD, objawy niestrawności i nudności, a oprócz tej perforacji w obszarze przewodu pokarmowego, zapalenie żołądka, dysfagia lub zapalenie trzustki;
• problemy z czynnością wątroby i dróg żółciowych: żółtaczka, zapalenie wątroby, hiperbilirubinemia, zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie pęcherzyka żółciowego;
• zmiany chorobowe wpływające na układ ODA: bóle mięśni, rabdomioliza lub bóle stawów;
• zaburzenia związane z układem moczowo-płciowym: ginekomastia, niewydolność nerek lub zaburzenia erekcji;
• zaburzenia metaboliczne: anoreksja, hipokalcemia lub natiemia, niedoczynność tarczycy lub nadczynność tarczycy, odwodnienie, zwiększona aktywność AlAT lub AST, a także lipaza z amylazą i fosfatazą alkaliczną, a ponadto spadek wartości fosforu w surowicy, zmiany poziomu INR lub protrombiny;
• inne negatywne objawy: objawy grypopodobne, zmiana masy ciała, zwiększone zmęczenie, ból w różnych miejscach i osłabienie;
• objawy alergii: anafilaksja, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i objawy naskórka (w tym świąd, wyprysk, łysienie, LPS, SJS, trądzik, rak płaskonabłonkowy naskórka, rumień, PET, zapalenie skóry wywołane promieniowaniem i leukocytoklastyczne zapalenie naczyń).

W przypadku wzrostu wartości ciśnienia krwi, które jest oporne na leczenie podczas przyjmowania leku, może być konieczne jego anulowanie. Ponadto zakończenie stosowania produktu Nexavar może być konieczne, gdy pojawi się poważne krwawienie.

[11], [12]

Przedawkować

Testy przeprowadzono z zastosowaniem leku w porcji 0,8 g, z 2-krotną dawką dziennie. W takich przypadkach u poszczególnych pacjentów występowały objawy naskórka i biegunka. Badania z wprowadzeniem wyższych dawek nie zostały przeprowadzone. Jeśli podejrzewa się przedawkowanie u pacjenta, konieczne jest zawieszenie terapii i przeprowadzenie kursu z użyciem substancji objawowych.

Do chwili obecnej nie ma informacji dotyczących konkretnego leczenia w przypadku zatrucia sorafenibem.

[16], [17]

Interakcje z innymi lekami

Niezbędne jest podawanie leku wraz z docetakselem lub irynotekanem.

Substancje, które indukują działanie CYP3 A4, w połączeniu z sorafenibem, wzmacniają procesy metaboliczne i zmniejszają wskaźniki surowicy niezmienionego pierwiastka. Nexavar należy bardzo ostrożnie łączyć z deksametazonem, fenytoiną i ryfampicyną, a dodatkowo z Hypericum, fenobarbitalem i karbamazepiną.

Podczas badania ketokonazol nie miał wpływu na poziom AUC sorafenibu w przypadku ich kombinacji. Przy podawaniu razem z lekami, które spowalniają aktywność CYP3 A4, prawdopodobieństwo zmian farmakokinetyki leków jest bardzo niskie.

Podczas testów lek nie miał prawie żadnego wpływu na poziom INR u osób stosujących warfarynę, ale ich wspólne podawanie wymaga starannego monitorowania wartości PTV i INR.

Połączenie leku i karboplatyny z paklitakselem powoduje wzrost wartości ekspozycji tych substancji. W przypadku 3-dniowej przerwy w podawaniu sorafenibu w okresie stosowania karboplatyny z paklitakselem nie stwierdzono istotnych zmian w farmakokinetyce tych leków. Konieczne jest przerwanie stosowania leku Nexavar przez 3 dni w przypadku konieczności podania paklitakselu z karboplatyną.

Lek zwiększa poziom ekspozycji na kapecytabinę o 15-50% (ale nie ma informacji o znaczeniu klinicznym takiej aktywności).

Połączenie z neomycyną powoduje zmniejszenie biodostępności sorafenibu (z powodu ekspozycji na procesy metaboliczne leków wewnątrz wątroby z jelitami, a także mikroflory przewodu pokarmowego).

[18], [19]

Warunki przechowywania

Nexavar musi być przechowywany w standardowych wskaźnikach temperatury, w zamkniętym miejscu od małych dzieci.

[20]

Okres przydatności do spożycia

Nexavar można stosować w ciągu 36 miesięcy od daty sprzedaży produktu farmaceutycznego.

Aplikacja dla dzieci

Stosowanie leków w pediatrii jest zabronione.

[21], [22], [23]

Analogi

Analogami leków są substancje Tayverb, Votrient, Sutent z Giotrifom, Sprysel i Ibrans z Tufinlarem, a oprócz tego Imatero, Tasigna i Imatinib.

[24], [25], [26], [27]