Letromara

Letromara to lek przeciwnowotworowy; zawiera niesteroidową substancję letrozol, która spowalnia działanie aromatazy (spowalnia procesy biosyntezy estrogenów).

Wraz ze wzrostem tkanek nowotworowych, w zależności od ilości estrogenów, eliminacja efektu stymulującego związanego z ich aktywnością jest warunkiem wstępnym zahamowania wzrostu guza. U kobiet po menopauzie tworzenie estrogenów rozwija się głównie za pomocą enzymu aromatazy, który przekształca androgeny syntetyzowane przez nadnercza (przede wszystkim testosteron z androstendionem) w estradiol z estronem. Z tego powodu specyficzne spowolnienie enzymu aromatazy pozwala na zahamowanie biosyntezy estrogenów wewnątrz guza, a także tkanek obwodowych. [1]

Wskazania Letromara

Znajduje zastosowanie w takich sytuacjach:

• leczenie uzupełniające hormono-dodatniego inwazyjnego raka piersi (we wczesnym stadium) u kobiet po menopauzie (również w przypadku przedłużonego leczenia uzupełniającego wyżej opisanej choroby u kobiet, które przez 5 lat przeszły standardowe leczenie uzupełniające tamoksyfenem);
• Leczenie I rzutu hormonozależnego raka piersi (często) w okresie pomenopauzalnym;
• terapia w przypadku powszechnych typów raka piersi u kobiet po menopauzie (naturalna lub sztucznie wywołana), w przypadku nawrotu lub progresji choroby (przy wcześniejszym zastosowaniu antyestrogenów);
• leczenie neoadiuwantowe raka piersi z dodatnim wynikiem HER-2 po menopauzie – w przypadkach, gdy chemioterapia nie jest odpowiednia i nie jest wymagany pilny zabieg chirurgiczny.

Formularz zwolnienia

Lek jest produkowany w postaci tabletek - 10 sztuk wewnątrz płytki komórkowej. W pudełku znajdują się 3 takie rekordy.

Farmakodynamika

Letrozol hamuje działanie aromatazy podczas konkurencyjnej syntezy z podjednostką określonego enzymu - hemem hemoproteiny P 450; w rezultacie biosynteza estrogenów we wszystkich tkankach jest osłabiona.

U zdrowych kobiet po menopauzie 1-krotna porcja letrozolu, równa 0,1, 0,5 lub 2,5 mg, zmniejsza stężenie estronu z estradiolem w surowicy (w porównaniu z wartościami początkowymi) odpowiednio o 75-78% i również 78%. Maksymalny spadek obserwuje się po 48-78 godzinach. [2]

Przy powszechnym typie raka piersi w okresie pomenopauzalnym dzienne spożycie 0,1-0,5 mg letrozolu zmniejsza wartości estronu z estradiolem, a także siarczanu estronu w osoczu krwi o 75-95% wartości wyjściowych. Podawanie dawek 0,5+ mg często prowadzi do wskaźników estronu z siarczanem estronu, które wykraczają poza dolne granice czułości metody stosowanej do wykrywania hormonów. Świadczy to o tym, że przy stosowaniu takich porcji dochodzi do silniejszego tłumienia wiązania estrogenu. Supresja estrogenu podczas terapii jest wspierana u wszystkich kobiet stosujących lek.

Farmakokinetyka

Wchłanianie.

Letrozol jest w pełni wchłaniany w przewodzie pokarmowym z dużą szybkością (średnia biodostępność 99,9%). Pokarm w niewielkim stopniu zmniejsza szybkość wchłaniania (średni czas osiągania we krwi poziomu Tmax letrozolu wynosi 60 minut przy podawaniu na czczo i 120 minut przy spożywaniu z pokarmem). Średnie wartości substancji krwi Cmax wynoszą 129 ± 20,3 nmol/l po podaniu na czczo oraz 98,7 ± 18,6 nmol/l po podaniu z pokarmem. W takim przypadku stopień wchłaniania leków nie zmienia się.

Uważa się, że niewielkie wahania szybkości wchłaniania nie mają znaczenia klinicznego, co pozwala na przyjmowanie letrozolu bez przyjmowania pokarmu.

Procesy dystrybucji.

Synteza białek letrozolu wynosi około 60% (w większości z albuminą (55%)). Wskaźniki substancji wewnątrz erytrocytów stanowią około 80% wartości w osoczu.

Wraz z wprowadzeniem 2,5 mg letrozolu, oznaczonego 14C, około 82% radioaktywności wewnątrz osocza krwi należy do niezmienionej substancji czynnej. Z tego powodu ogólnoustrojowe działanie elementów metabolicznych substancji jest raczej słabe.

Lek jest rozległy i rozprowadzany z dużą prędkością w tkankach. Zakładane wskaźniki objętości dystrybucji przy stężeniach równowagowych wynoszą około 1,87 ± 0,47 l/kg.

Procesy metaboliczne i wydalanie.

Znaczna część letrozolu bierze udział w procesach metabolicznych z tworzeniem nieleczniczego metabolicznego elementu karbinolu - jest to główny mechanizm eliminacji.

Wskaźniki klirensu wymiennego leku wynoszą 2,1 l / h, co jest niższe niż wartości krążenia wewnątrzwątrobowego (około 90 l / h). Należy zauważyć, że przekształcenie substancji czynnej w składnik metaboliczny odbywa się za pomocą izoenzymów CYP3A4 z CYP2A6 hemoproteiny P450. Powstawanie niewielkiej ilości innych, jeszcze niezdefiniowanych pierwiastków metabolicznych, a ponadto wydalanie niezmienionych substancji z kałem i moczem ma niewielki wpływ na całkowitą eliminację Letromara.

Szacowany końcowy okres półtrwania z osocza krwi wynosi około 2-4 dni. Przy dziennym podawaniu 2,5 mg leków wartości jego równowagi pojawiają się w okresie 0,5-1,5 miesiąca (są około siedmiokrotnie wyższe od poziomu obserwowanego przy jednorazowym zastosowaniu podobnej porcji). Jednocześnie wskaźnik równowagi jest 1,5-2 razy wyższy niż te znaki równowagi, które przyjęto w obliczeniach na podstawie wartości odnotowanych po wprowadzeniu 1-krotnej porcji leku. Na tej podstawie można wnioskować, że przy codziennym stosowaniu substancji w porcji 2,5 mg jej parametry farmakokinetyczne stają się nieco nieliniowe. Biorąc pod uwagę, że równowagowy poziom leku utrzymuje się w trakcie terapii przez długi czas, można przypuszczać, że nie dojdzie do kumulacji letrozolu.

Wskaźniki liniowości/nieliniowości.

Właściwości farmakokinetyczne letrozolu odpowiadają właściwościom po wprowadzeniu 1-krotnej dawki doustnej do 10 mg (w porcjach 0,01-30 mg), a dodatkowo po porcjach dziennych do 1,0 mg (w granicach 0,1-5 mg).

Podanie doustne 1-krotnej porcji 30 mg spowodowało niewielki, ale proporcjonalny wzrost poziomu AUC. Stosowanie dziennych dawek 2,5 i 5 mg powoduje wzrost wskaźnika AUC o około 3,8, a także 12-krotny (dla porównania przy podawaniu porcji 1,0 mg dziennie wartości te były 2,5 i 5-krotne).

Pozwala to wnioskować, że zalecana dzienna porcja 2,5 mg może stanowić granicę, z wprowadzeniem której można określić dysproporcję; w przypadku stosowania dziennej dawki 5 mg dysproporcja staje się bardziej zauważalna. Dysproporcja dawki jest najprawdopodobniej związana z wysyceniem procesów wydalania metabolicznego.

Wartości równowagi obserwuje się po 1-2 miesiącach w przypadku stosowania któregokolwiek z badanych schematów dawkowania (w zakresie 0,1-5,0 mg na dobę).

Dawkowanie i administracja

Lek należy przyjmować w dziennej dawce 2,5 mg. W przypadku leczenia uzupełniającego (również przedłużonego) cykl terapeutyczny powinien trwać 5 lat lub do wystąpienia nawrotu patologii. W przypadku osób z przerzutami leczenie trwa do momentu, gdy objawy progresji choroby staną się zauważalne. W terapii uzupełniającej konieczne jest również rozważenie opcji z zastosowaniem schematu leczenia sekwencyjnego (podawanie letrozolu przez okres 2 lat, a następnie przejście na 3-letnie stosowanie tamoksyfenu).

W przypadku terapii neoadiuwantowej podawanie leku trwa 4-8 miesięcy - w celu optymalnego zmniejszenia wielkości nowotworu. W przypadku złej odpowiedzi na leczenie należy przerwać przyjmowanie leku Letromara i przeprowadzić planowaną operację lub omówić z pacjentem możliwości dalszej terapii.

Stosowanie u kobiet z zaburzeniami czynności nerek/wątroby.

Osoby z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek (wartości CC większe niż 10 ml na minutę) nie wymagają zmiany dawkowania.

Doświadczenie ze stosowaniem leków u osób z wartościami CC <10 ml na minutę lub ciężką niewydolnością wątroby jest bardzo ograniczone. Podczas terapii konieczne jest uważne monitorowanie stanu takich pacjentów.

Lek stosuje się doustnie, bez związku z przyjmowaniem pokarmu, ponieważ nie zmienia to stopnia wchłaniania leku.

Pominiętą porcję należy przyjąć natychmiast po jej przypomnieniu. Ale jeśli zdarzyło się to na krótko przed zastosowaniem nowej dawki (na przykład 2-3 godziny), poprzednią porcję należy pominąć, przyjmując nową zgodnie z zalecanym schematem. Zabronione jest stosowanie podwójnej dawki, ponieważ w przypadku dawki dobowej przekraczającej 2,5 mg odnotowano całkowite narażenie przekraczające normę proporcjonalną.

• Aplikacja dla dzieci

W pediatrii lek nie jest przepisywany, ponieważ nie ma informacji dotyczących jego skuteczności i bezpieczeństwa terapeutycznego w tej grupie wiekowej. Dostępne informacje na temat stosowania są bardzo ograniczone, co uniemożliwia wybór porcji dozowania.

Stosuj Letromara podczas ciąży

Pacjenci w wieku okołomenopauzalnym lub rozrodczym.

Lek Letromar może być stosowany wyłącznie u kobiet, u których zdiagnozowano pomenopauzę w wiarygodny sposób. Istnieją informacje o przypadkach samoistnych poronień lub wad wrodzonych u noworodków podczas stosowania letrozolu w czasie ciąży.

Biorąc pod uwagę informacje dotyczące wznowienia czynności jajników podczas stosowania letrozolu, nawet w okresie pomenopauzalnym w momencie rozpoczęcia leczenia, lekarz, w razie potrzeby, powinien skonsultować z pacjentką skuteczną antykoncepcję.

Ciąża.

Biorąc pod uwagę doświadczenie w stosowaniu leków, które pokazuje indywidualne sytuacje z pojawieniem się wad wrodzonych (zewnętrzne narządy płciowe, które mają kształt pośredni, a także zrost warg), można stwierdzić, że lek może prowadzić do wad wrodzonych jeśli zostanie wprowadzony w czasie ciąży. Testy na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Dlatego lek nie jest przepisywany kobietom w ciąży.

Okres karmienia piersią.

Nie ma informacji, czy letrozol wraz z jego elementami metabolicznymi może przenikać do mleka matki, więc nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka. W związku z tym Letromar nie jest używany do HS.

Przeciwwskazania

Główne przeciwwskazania:

• ciężka wrażliwość na składnik aktywny lub inne elementy leku;
• stan hormonalny, który odpowiada okresowi przedmenopauzalnemu;
• pacjentów w wieku rozrodczym.

Skutki uboczne Letromara

Wśród znaków bocznych:

• inwazje i infekcje: uszkodzenia dróg moczowych;
• nowotwory, złośliwe lub łagodne, a także nieznanego typu (w tym polipy i torbiele): ból w okolicy guza1;
• problemy z funkcją krwi i limfy: leukopenia;
• zaburzenia immunologiczne: objawy anafilaktyczne;
• zaburzenia reżimu żywieniowego i procesów metabolicznych: anoreksja, hipercholesterolemia i zwiększony apetyt;
• problemy psychiczne: lęk (także zdenerwowanie), depresja i drażliwość;
• objawy związane z ZN: senność, udar, bóle głowy, zaburzenia pamięci i zaburzenia smaku, a także zawroty głowy, bezsenność, zaburzenia czucia (w tym niedoczulica z parestezją) i zespół cieśni nadgarstka;
• zaburzenia widzenia: podrażnienie w okolicy oczu, zaćma i niewyraźne widzenie;
• zaburzenia pracy serca: tachykardia, kołatanie serca1 oraz przypadki niedokrwienia mięśnia sercowego (wśród nich pogorszenie przebiegu dławicy piersiowej lub jej rozwój, niedokrwienie i zawał mięśnia sercowego oraz wymagająca operacji dusznica bolesna);
• uszkodzenia układu naczyniowego: zatorowość płucna, uderzenia gorąca, zakrzepowe zapalenie żył (również dotykające żył głębokich i powierzchownych), podwyższone ciśnienie krwi, zawał typu mózgowo-naczyniowego i zakrzepica w okolicy tętnic;
• problemy o charakterze klatki piersiowej, oddechowej i śródpiersia: kaszel lub duszność;
• dysfunkcja przewodu pokarmowego: ból w okolicy brzucha, suchość skóry, nudności, zaparcia, zapalenie jamy ustnej1, wymioty, biegunka i niestrawność1;
• zaburzenia czynności wątroby i dróg żółciowych: zapalenie wątroby i wzrost enzymów wątrobowych;
• zmiany tkanki podskórnej i naskórka: świąd, łysienie, TEN, nadmierne pocenie się, pokrzywka, suchość naskórka, wysypka (także grudkowo-plamkowa, rumieniowa, pęcherzykowata i łuszczycowa), obrzęk Quinckego i rumień wielopostaciowy;
• problemy z funkcjonowaniem tkanki łącznej i układu mięśniowo-szkieletowego: osteoporoza, bóle mięśniowe, zapalenie stawów lub bóle stawów, złamania kości lub bóle okolicy kostnej1 oraz zwężające zapalenie więzadeł;
• upośledzona czynność nerek i dróg moczowych: zwiększone oddawanie moczu;
• objawy związane z piersiami i czynnościami rozrodczymi: upławy lub krwawienie z pochwy oraz suchość pochwy, a także ból w okolicy piersi;
• zaburzenia ogólnoustrojowe: obrzęk obwodowy lub uogólniony, pragnienie, zwiększone zmęczenie (w tym złe samopoczucie i astenia), suchość błon śluzowych i wzrost temperatury;
• wskazania testowe: wzrost lub spadek wagi.

 1 wyłącznie w przypadku leczenia zmian przerzutowych.

Przedawkować

Istnieją sporadyczne dane dotyczące rozwoju zatrucia Letromara.

Nie ma określonego schematu leczenia przedawkowania. Wykonywane są działania objawowe i podtrzymujące.

Interakcje z innymi lekami

Procesy metaboliczne leku są częściowo realizowane za pomocą elementów CYP2A6 z CYP3A4. Dlatego na całkowite wydalanie letrozolu mogą wpływać leki, które mają wpływ na powyższe enzymy. Oczywiście procesy metaboliczne letrozolu mają niskie powinowactwo do CYP3A4, ponieważ enzym ten nie ulega wysyceniu przy wartościach 150 razy wyższych niż poziom letrozolu obserwowany wewnątrz osocza krwi w stanie równowagi w przypadku typowego obrazu klinicznego.

Tamoksyfen, podobnie jak inne substancje antyestrogenowe lub leki zawierające estrogen, są w stanie zneutralizować terapeutyczne działanie letrozolu. Jednocześnie stwierdzono, że gdy lek jest połączony z tamoksyfenem, parametry osocza tego pierwszego są znacznie zmniejszone. Konieczne jest zaprzestanie stosowania letrozolu razem z tamoksyfenem, estrogenami lub innymi antagonistami estrogenów.

Leki, które mogą zwiększać stężenie letrozolu w surowicy.

Leki spowalniające działanie CYP3A4 z CYP2A6 są w stanie osłabić procesy metaboliczne letrozolu, co zwiększa jego wartości w osoczu. Podawanie razem z lekami silnie hamującymi te enzymy (wśród substancji silnie hamujących CYP3A4, itrakonazol i rytonawir z ketokonazolem, telitromycyną, worykonazolem i klarytromycyną; wśród elementów działających przeciwko CYP2A6, metoksalen) może zwiększać ekspozycję na Letromara. Z tego powodu kobiety stosujące te leki muszą stosować je ze szczególną ostrożnością.

Leki, które mogą obniżać stężenie letrozolu w surowicy.

Substancje indukujące działanie CYP3A4 mogą nasilać procesy metaboliczne leków, co prowadzi do obniżenia poziomu letrozolu w osoczu. Jednoczesne stosowanie z lekami stymulującymi działanie CYP3A4 (w tym karbamazepina z fenytoiną, fenobarbital i ziele dziurawca) może powodować zmniejszenie ekspozycji na letrozol. Z tego powodu osoby stosujące silne induktory składnika CYP3A4 muszą być bardzo ostrożne przy łączeniu ich z Letromarą. Nie ma danych, które środki indukują aktywność CYP2A6.

Stosowanie 2,5 mg leków razem z tamoksyfenem (20 mg raz dziennie) spowodowało średni spadek wskaźnika letrozolu w osoczu o 38%.

Dowody kliniczne uzyskane z testowania leczenia raka piersi drugiej linii wskazują, że wpływ leku po zastosowaniu letrozolu, jak również częstość występowania objawów negatywnych, nie zwiększyły się, gdy lek był stosowany bezpośrednio po tamoksyfenu. Nie udało się jeszcze ustalić mechanizmu opisywanej interakcji.

Substancje, których ogólnoustrojowe wartości w surowicy mogą ulec zmianie z powodu ekspozycji na letrozol.

In vitro lek hamuje izoenzymy hemoproteiny P 450 - elementy CYP2A6, a także CYP2C19 (umiarkowanie), ale kliniczne znaczenie tej reakcji nie jest znane. Konieczne jest bardzo ostrożne łączenie leku z substancjami, których wydalanie zależy od aktywności CYP2C19, które również mają wąski zakres leków (m.in. Klopidogrel i fenytoina).

Warunki przechowywania

Letromara należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla małych dzieci. Wartości temperatur mieszczą się w granicach 25 ° C.

Okres przydatności do spożycia

Letromara można stosować przez 4 lata od momentu wprowadzenia substancji leczniczej na rynek.

Analogi

Analogi leku to Letero, Femara z Aralet, Letrozol z Lezra, Letrotera z Etruzil i Letorayp.