Diagnostikk av syndromet ved ektopisk produksjon av ACTH

Obecność zespołu ektopowej produkcji ACTH może być podejrzewana o szybki wzrost u pacjentów z osłabieniem mięśni i swoistą przebarwieniami. Zespół ten często rozwija się między 50 a 60 rokiem życia z równą częstotliwością u mężczyzn i kobiet, natomiast choroba Itenko-Cushinga zaczyna się od 20 do 40 lat, a u kobiet jest 3 razy bardziej prawdopodobna niż u mężczyzn. W większości przypadków ma już dość kobiet po porodzie. Natomiast syndrom ektopowej produkcji AKTG, spowodowany przez raka jajnika, jest bardziej powszechny u młodych palaczy. Nierzadko obserwuje się zespół ektopowej produkcji ACTH u dzieci i osób w podeszłym wieku.

Rzadki przypadek zespołu ektopowej produkcji hormonu adrenokortykotropowego, wywołanego przez nephroblastoma, opisano u japońskiej dziewczynki w wieku 5 lat. W ciągu 2 miesięcy dziecko rozwinęło otyłość cushingoidalną, krągłość twarzy, ciemnienie skóry, rozwój seksualny był zgodny z wiekiem. Ciśnienie krwi tętniczej wzrosło do 190/130 mm Hg. Zawartość potasu w osoczu wynosiła 3,9 mmol / l. Stwierdzono znaczny wzrost 17-ACS i 17-CS w codziennym moczu. Dożylna pyelografia wykazała naruszenie konfiguracji lewej nerki, aw selektywnej arteriografii nerkowej wykryto naruszenie krążenia krwi w jej dolnej części. Operacja usunęła guza - nefroblastoma, przerzuty nie zostały wykryte. Nowotwór zsyntetyzował "dużą" aktywność ACTH, beta-lipotropinę, beta-endorfinę i aktywność uwalniającą kortykotropinę. Po usunięciu guza nerki objawy hiperkortyzozy uległy regresji, a funkcja nadnerczy ustabilizowała się.

Rozpoznanie zespołu ektopowej produkcji AKTH obejmuje kliniczne objawy choroby, określenie funkcji układu podwzgórzowo-nadnerczowego oraz diagnostykę miejscową guza ektopowego.

Cechy kliniczne Cushinga typowe nowotwory pozamacicznej są otyłość, brak wyraźnego osłabienia mięśni, przebarwień skóry, obrzęk twarzy, kończyn, objawy raka zatrucia. W przypadku rozwoju zespołu ektopowej produkcji ACTH z typowymi objawami hiperkortyzacji, choroba rozwija się w ciągu kilku miesięcy i ma ciężki charakter. U niektórych pacjentów choroba może rozwijać się powoli, podobnie jak przy przysadce. Te warianty przebiegu klinicznego zespołu ektopowej sekrecji ACTH są związane z rodzajem wydzielania nowotworów, ponieważ guzy ektopowe mogą wydzielać formy ACTH z większą i mniejszą aktywnością niż ACTH.

Nadnerczy w zespole ektopowego wydzielania hormonu adrenokortykotropowego charakteryzuje się znacznym wzrostem w moczu 17, ACS, 17-KS, bardzo wysoki poziom kortyzolu w osoczu i zwiększone szybkości wydzielania kortyzolu, kortykosteronu i w porównaniu z innymi formami hiperkortyzolizm. Jeśli szybkość wydzielania kortyzolu choroba Cushinga zmienia się o około 100 mg / dzień, podczas ektopowych guzów jest 200-300 mg / dzień.

Zawartość osocza ACTH jest ważnym wskaźnikiem dla rozpoznania zespołu ektopowego. Jego poziom zwykle wzrasta od 100 do 1000 pg / ml i więcej. Niemal jedna trzecia pacjentów z zespołem ektopowego wydzielania ACTH może mieć taki sam wzrost poziomu tego hormonu, jak w przypadku choroby Itenko-Cushinga.

W planie diagnostycznym zwiększenie stężenia kortykotropiny powyżej 200 pg / ml oraz wyniki selektywnego oznaczania zawartości hormonów adrenokortykotropowych w różnych żyłach są ważne w zespole ektopowej produkcji ACTH. Ważną rolę w diagnozowaniu zespołu ektopowej produkcji ACTH stanowi stosunek stężenia ACTH uzyskanego przez cewnikowanie dolnej zatoki skroniowej do ustalonego jednocześnie poziomu hormonu w żyle obwodowej. Ten wskaźnik dla guzów ektopowych wynosi 1,5 i mniej, podczas gdy w przypadku choroby Itenko-Cushinga waha się od 2,2 do 16,7. Autorzy uważają, że użycie indeksu ACTH uzyskanego w zatoce dolnej skroniowej jest bardziej wiarygodne niż w żyle szyjnej.

W diagnostyce miejscowej guza ektopowego stosuje się wsteczne cewnikowanie żyły głównej dolnej i górnej, a krew pobraną z prawego i lewego nadnercza pobiera się oddzielnie. Badania zawartości ACTH w tych próbkach umożliwiają wykrycie guza ektopowego.

Ektopowy zespół ACTH spowodowane guza rdzenia nadnerczy, wykryty przez oznaczenie ACTH w krwi żylnej otrzymanego podczas wstecznego cewnik z żyły głównej dolnej. Wykazano, że guz wydziela ACTH i MCG. W żyłach płynących z prawego nadnercza poziom ACTH był wyższy niż od lewego. Stwierdzono diagnozę: guz prawego nadnercza. Badanie histologiczne ujawniło paragangliomę, pochodzącą z rdzenia nadnerczy i rozrost warstwy kory nadnerczy. Umiejscowienie ektopowe wydzielania ACTH w śródpiersia, tarczycy, trzustki i innych narządów będą dostępne dla określenia ACTH we krwi, uzyskanej przez odsączenie płuc i śledziony żylnego. Jeśli nowotwory ektopowe udziałem hiperkortyzolizm, zazwyczaj nie obserwuje się odpowiedź układu przysadkowo-nadnerczowej na deksametazon oraz metapyron lizinvazopressina. Wynika to z faktu, że guz autonomicznie wydziela ACTH, co z kolei pobudza wydzielanie hormonów kory nadnercza przez i powoduje, że krokowego. Hiperkortyzolemia hamuje wydzielanie ACTH z przysadki. W związku z tym, po wprowadzeniu egzogennych kortykosteroidu (deksametazon) i używek (ACTH metopirona i lizynę wazopresyny) wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego u większości pacjentów z zespołem ektopowej produkcji ACTH nie jest aktywna, czy zablokowane. Jednakże odnotowano przypadki, w których pacjentom z ektopowych guzów ACTH był w stanie zmniejszyć poziom krwi i 17-OCS w moczu po podaniu dożylnym i doustnym wysokie dawki deksametazonu. Niektórzy pacjenci reagują na podawanie metopyronu. Pozytywną reakcję na deksametazon i meto-zron stwierdza się, gdy guz ektopowy wydziela kortykoliberynę. Wynika to z dwóch powodów: utrzymanie relacji podwzgórze-przysadka i możliwość komórkach guzów pierwotnych odpowiedzi na metopiron, czyli zmniejszenie stężenia kortyzolu w osoczu ...

U pacjenta z rakiem okrężnicy wykryto produktów CRH, które z kolei stymulowały kortikotrofy mózgowa, co doprowadziło do zachowania zdolności przysadki do reagowania w celu zmniejszenia poziomu kortyzolu spowodowanych metopirona powołania. Autorzy sugerują również drugie wyjaśnienie pozytywnej odpowiedzi pacjentów na ten lek. Czynnik obniżający poziom kortykotropiny, wytwarzany przez guz ektopowy, stymuluje wydzielanie ACTH, które powoduje przerost nadnerczy. Hiperkortyzolemia całkowicie hamuje funkcję podwzgórzowo-przysadkową. Dlatego wzrost ACTH w odpowiedzi na metopiron nie występuje na poziomie przysadki mózgowej, ale w guzie (w tym przypadku w przypadku raka okrężnicy). Podano hipotetyczny schemat możliwych zależności fizjologicznych w guzach ektopowych między układem podwzgórze-przysadka-nadnercza a guzem, który produkuje KRG-ACTH. W tych warunkach hormony nowotworowe jednocześnie stymulują funkcję przysadki i nadnerczy w ciele pacjenta. Tak więc na ich funkcję wpływa podwójna stymulacja - przysadka i guz ACTH. Zasada "sprzężenia zwrotnego" nie jest wykluczona między guzem a nadnerczami. Złożoność diagnozy zespołu ektopowej produkcji ACTH polega również na tym, że w niektórych guzach występuje okresowe wydzielanie kortykotropiny i kortykosteroidów. Mechanizm tego zjawiska nie został jeszcze w pełni zbadany, ale wiąże się z nierównomiernym rozwojem guza lub z krwotokiem występującym w guzach ektopowych. Było kilka przypadków okresowego wydzielania hormonów przez komórki rakowiaków płuc, grasicy i pheochromocytoma.

Jest możliwe, że cykliczność sekrecji obserwowana w guzach z ektopową produkcją ACTH wpływa na wyniki testów z deksametazonem i metopironem. Dlatego interpretacja otrzymanych danych jest czasami trudna, na przykład z paradoksalnym wzrostem kortykosteroidów w wyznaczaniu deksametazonu.

Diagnostyka miejscowa guzów ektopowych jest złożona. Oprócz selektywnego oznaczania ACTH, w tym celu stosuje się różne metody badań rentgenowskich i tomografii komputerowej. Badanie powinno rozpocząć się od badania klatki piersiowej jako regionu najczęstszej lokalizacji guzów ektopowych. Aby określić główną grupę nowotworów klatki piersiowej (płuc i oskrzeli), stosuje się badanie tomograficzne płuc. Często ogniska raka jajnika na tym narządzie są bardzo małe, źle i późno zdiagnozowane, często po usunięciu nadnerczy, 3-4 lata po wystąpieniu tego zespołu. Guzy śródpiersia (grasiczaki, chemodectomy) są zwykle widoczne na bocznych zdjęciach radiologicznych lub są wykrywane za pomocą tomografii komputerowej. Guzy tarczycy są wykrywane podczas skanowania ¹³¹ 1 lub technetu w miejscach "zimnych". W połowie przypadków nowotworów zlokalizowanych w klatce piersiowej wykrywa się raka płuc owsa, drugie miejsce w częstotliwości nowotworów grasicy, następnie rakowiaka oskrzelowego.

Rozpoznanie i leczenie pacjentów, u których ektopowy zespół ACTH jest spowodowany guzem trzustki, jest złożone. Często guz jest przypadkowym odkryciem. Objawy choroby mają wiele cech. Tak więc, u pacjentów z zespołem rakowiaka trzustki i raka Cushinga z licznymi przerzutami do kilku miesięcy rozwinęły się objawy Cushinga wyrażono, której jeden z objawy były hipokaliemii zasadowicę, przebarwienia skóry, postępujące osłabienie mięśni. Gwałtowne zmniejszenie zawartości potasu w surowicy można przypisać wysokiej prędkości wydzielania kortyzolu (10 razy większym) niż w zdrowej i kortykosteronu (w 4-krotnie wyższą od normalnej).

Diagnostyka różnicowa zespołu ektopowej produkcji ACTH. Objawy kliniczne hiperkortyzacji są podobne dla różnych przyczyn choroby - choroba Izenko-Cushinga, guz nadnerczy - glukosteron i ektopowy zespół AKTG. Po 45 latach można podejrzewać inne źródło hiperkortyzacji, a nie chorobę Itenko-Cushinga. Intensywna pigmentacja i wyraźna hipokaliemia prawie zawsze odpowiadają zespołowi ektopowej produkcji ACTH, chociaż u 10% pacjentów występuje przebarwienie w przypadku choroby Itenko-Cushinga. U pacjentów z guzem kory nadnerczy nigdy nie występuje. Wyrażona hipokaliemia może wystąpić zarówno w przypadku choroby Izenko-Cushinga, jak i z glucosteroma u ciężkich pacjentów.

Różnicowe kryteria diagnostyczne dla hiperkortyzy

Wskaźniki	Choroba Itenko-Cushinga	Kortykotak	Zespół ektopowej produkcji ACTH
Objawy kliniczne hiperkortyzy	Wyrażone	Wyrażone	Można wyrazić nie do końca
Wiek pacjentów	20-40 lat	20-50 lat	40-70 lat
Melasma	Lekko wyrażony, rzadko	Brakujące	Intensywny
Potas w osoczu	Normalny lub zredukowany	Normalny lub zredukowany	Znacznie zmniejszone
ACTH w osoczu	Do 200 pg / ml	Nie określono	100-1000 pg / ml
Kortyzol w osoczu	Zwiększona o 2-3 razy	Zwiększona o 2-3 razy	Zwiększony 3-5 razy
17-OC w moczu	Zwiększona o 2-3 razy	Zwiększona o 2-3 razy	Zwiększony 3-5 razy
Reakcja deksametazonu	Pozytywny lub negatywny	Negatywny	Pozytywny lub negatywny
Reakcja na metopyron	Pozytywny lub negatywny	Negatywny	Pozytywny lub negatywny

Bardziej dokładnym kryterium diagnostycznym jest oznaczanie ACTH w osoczu. W przypadku choroby Isenko-Cushinga poziom hormonów często wzrasta po południu i wieczorem, a z reguły nie wzrasta powyżej 200 pg / ml. U pacjentów z nowotworami kory nadnerczy, ACTH albo nie jest wykrywany, albo pozostaje w normalnych granicach. W przypadku zespołu ektopowego wytwarzanie ACTH-indeksów zawartości hormonów adrenokortykotropowych u większości pacjentów wynosi powyżej 200 pg / ml. W chorobie Cushinga znaczące podwyższenie ACTH jest wykrywany w żyle szyjnej i zatok czasowej, przy ektopowych guzów wykrycie wysokiego stężenia ACTH w żyle jest zależna od lokalizacji nowotworu.

Zawartość kortyzolu w osoczu i moczu oraz 17-ACS w moczu jest równie podwyższona w przypadku choroby Itenko-Cushinga i glucosteromas i jest znacząco zwiększona u pacjentów z zespołem ektopowej produkcji AKTH. Duże znaczenie dla diagnostyki różnicowej mają testy z deksametazonem i metopironem.

Większość pacjentów z powołaniem choroba Cushinga 2 mg deksametazonu do 4 razy na dobę przez 2 dni, zmniejszenie poziomu 17-ACS dziennej moczu więcej niż 50% i 10% pacjentów taka reakcja nie jest obserwowany. W przypadku glukosteromów nie występuje zmniejszenie zawartości 17-ACS po podaniu deksametazonu. U pacjentów z zespołem ektopowym, reakcja ACTH na deksametazon, podobnie jak w nowotworach kory nadnerczy, jest ujemna, ale w niektórych może być dodatnia. Reakcja na metopyron u większości pacjentów z chorobą Isena-Cushinga jest dodatnia, ale u 13% pacjentów możliwe jest wystąpienie reakcji negatywnej. W przypadku glucosteromas - zawsze negatywny, z guzów ektopowych, zwykle negatywne, ale u niektórych pacjentów jest również pozytywny.

Nie we wszystkich przypadkach hiperkortalizacji łatwo jest znaleźć przyczynę, która je powoduje. Na przykład bardzo trudno jest postawić diagnozę różnicową między rakiem przysadki a zespołem ektopowej produkcji ACTH. JD Fachinie i in. Obserwowano pacjenta ze złośliwym nowotworem przysadki mózgowej, ale z danymi klinicznymi i laboratoryjnymi, jak w przypadku ektopowej produkcji ACTH. U mężczyzny w średnim wieku na tle utraty wagi, wzrostu ciśnienia krwi, uogólnionej melasma, zasadowicy hipokalemicznej, hiperglikemii, znacznego wzrostu poziomu wolnego kortyzolu w moczu i ACTH w osoczu. Poziom kortyzolu w osoczu i 17-ACS w moczu paradoksalnie wzrastał wraz z podawaniem deksametazonu i zmieniał się normalnie wraz z mianowaniem metopyronu. Zawartość ACTH w żyle szyjnej i obwodowej była taka sama. W badaniu pneumoencefalograficznym i angiografii tętnic szyjnych wykryto nowotwór tureckiego siodła ze wzrostem supersieciarnym. W badaniu histologicznym usuniętego guza stwierdzono degranulowany zasadniak gruczołowy przysadki z obrazem cytologicznym raka. Tak więc w tym przypadku choroba Itenko-Cushinga była spowodowana złośliwym guzem przysadki mózgowej.

Objawy były takie same jak w zespole ektopowej produkcji AKTH. Dane pneumoencefalografii pozwoliły na prawidłową diagnozę.

Równie trudno jest odróżnić glucosteroma od zespołu ektopowej produkcji AKTH. DE Schteingart i in. Opisał pacjenta w wieku 41 lat w klinice Isenko-Cushinga. Przyczyną hiperkortyzolemii był guz rdzenia nadnerczy, który wydziela ACTH. Wykrywanie nadpobudliwych gruczołów nadnerczy i oznaczanie ACTH w żyłach płynących z nadnerczy umożliwiło określenie guza rdzenia nadnerczy.

Diagnostyka różnicowa między chorobą Ithena-Cushinga, glucosteroma i ektopowym nowotworem jest czasami niezwykle trudna. U niektórych pacjentów może być dostarczone po wielu latach od adrenalektomii. W przypadku wszystkich postaci hiperkortystycznych konieczna jest najwcześniejsza diagnoza, ponieważ hiperkortyzolemia jest dużym zagrożeniem dla organizmu. Ektopowy guz charakteryzuje się złośliwym przebiegiem i przerzutami. Późna diagnoza zespołu ektopowej produkcji AKTH ogranicza stosowanie środków terapeutycznych.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]