Alkaptonuria - wrodzona patologia enzymatyczna

Jedno z bardzo rzadkich zaburzeń metabolicznych - alkaptonuria - dotyczy wrodzonych nieprawidłowości w metabolizmie aminokwasu tyrozyny.

Zespół ten można również nazwać niedoborem oksydazy homogentyzatu, homogentyzynurią, dziedziczną ochronozą lub chorobą czarnego moczu. [1]

Epidemiologia

Według statystyk na 1 milion ludności przypada nie więcej niż dziewięć przypadków alkaptonurii. A w większości krajów europejskich - jeden przypadek na 100-250 tys. żywych urodzeń.

Wśród krajów europejskich wyjątkiem jest Słowacja (zwłaszcza stosunkowo niewielki region północno-zachodni), gdzie alkaptonuria występuje w jednym przypadku na 19 tys. Noworodków. Najprawdopodobniej wynika to z faktu, że wśród mieszkających tam rodzin słowackich Romów poziom inbredu (małżeństwa między kuzynami) jest najwyższy w Europie: 10-14%. [2]

Przyczyny alkaptonuria

Dokładne przyczyny alkaptonurii, jako wrodzonego zaburzenia katabolizmu (rozpadu metabolicznego) aromatycznej (homocyklicznej) α-aminokwasu tyrozyny, zostały ustalone: ten rodzaj zaburzenia metabolicznego jest konsekwencją homozygotycznych lub złożonych heterozygotycznych mutacji jednej z tysięcy genów na chromosomie 3, a dokładniej genu HqG21 w locus 3-q23 na długim ramieniu chromosomu. Gen ten koduje sekwencje nukleotydowe enzymu wątrobowego 1,2-dioksygenazy  [3]homogentyzatu (zwanej również oksydazą kwasu homogentyzynowego lub oksydazą homogentyzatu), metaloproteiny zawierającej żelazo wymaganej do jednego z etapów rozkładu tyrozyny w organizmie. [4], [5]

Tak więc alkaptonuria jest defektem enzymu 1,2-dioksygenazy homogentyzatu, a dokładniej wynikiem jej genetycznie uwarunkowanego niedoboru lub całkowitego braku. [6]

Będąc wrodzoną fermentopatią, alkaptonuria jest dziedziczona jako cecha autosomalna recesywna, to znaczy, aby alkaptonuria wystąpiła u dzieci, oboje rodzice muszą mieć zmodyfikowany gen tego enzymu, ponieważ każdy z nich przekazuje dziecku tylko jedną kopię gen z dwóch dostępnych.

Według najnowszych danych istnieje ponad dwieście wariantów modyfikacji genu HGD, a najczęściej obserwuje się mutacje zmiany sensu, translokację i splicing.

Czynniki ryzyka

Jedynym czynnikiem ryzyka rozwoju tej wrodzonej fermentopatii jest jej wywiad rodzinny oraz odziedziczenie dwóch zmodyfikowanych kopii genu HGD, jeśli rodzice nie wykazują alkaptonurii (ryzyko przeniesienia anomalii wynosi 25%) lub jednej z rodzice mają to zaburzenie. [7]

Patogeneza

Najważniejszą rolę odgrywa tyrozyna w syntezie białek, produkcji chromoprotein – barwnika skóry melaniny, a także hormonów tarczycy i neuroprzekaźników katecholaminowych.

Mechanizm regulacji ilości tyrozyny w komórkach jest bardzo złożony, a organizm normalizuje jej nadmiar poprzez rozszczepienie. Proces katabolizmu tyrozyny, podobnie jak wszystkich aminokwasów aromatycznych, jest wieloetapowy i przebiega wieloetapowo. Ponadto każdy etap metabolicznego rozkładu tyrozyny odbywa się przy udziale określonego enzymu i powstawaniu związku pośredniego.

Tak więc najpierw aminokwas jest rozszczepiany do para-hydroksyfenylopirogronianu, który zamienia się w alkapon - kwas 2,5-dihydroksyfenylooctowy lub homogentyzynowy. Ponadto alkapon powinien zostać przekształcony w kwas maleoctowy, ale tak się nie dzieje. [8]

A patogeneza alkaptonurii polega na zatrzymaniu biochemicznych reakcji katabolizmu tyrozyny na etapie powstawania kwasu homogentyzynowego: po prostu nie ma enzymu niezbędnego do jego rozbicia - oksydazy homogentyzynowej.

Kwas homogenizowy nie jest zużywany przez organizm i może gromadzić się wraz z wydalaniem przez nerki. Ponadto ulega utlenieniu do benzokwinooctanu (kwasu benzochinonooctowego), który wiążąc się z cząsteczkami tkanek i płynów ustrojowych tworzy związki biopolimerowe o barwie podobnej do melaniny.

Nagromadzenie tych produktów pośrednich w tkance prowadzi do zaburzenia struktury kolagenowej tkanki chrzęstnej, przez co zmniejsza się jej elastyczność - z pojawieniem się wielu klinicznych objawów alkaptonurii i rozwojem powikłań. 

Objawy alkaptonuria

Alkaptonuria u noworodków i niemowląt objawia się ciemnieniem moczu. W kontakcie z powietrzem kolor moczu na pieluchach, pieluchach i bieliźnie zmienia się na ciemnobrązowy; wynika to z akumulacji i uwalniania kwasu homogentyzynowego, który jest utleniany do benzokwinooctanu. [9]

W przypadku braku innych objawów alkaptonuria u dzieci w młodym wieku często nie jest rozpoznawana w odpowiednim czasie, ponieważ po oddaniu moczu mocz może ciemnieć po kilku godzinach. Według niektórych doniesień w warunkach klinik wykrywa się tylko jedną piątą dzieci poniżej 12 miesiąca życia, które urodziły się z tą fermentopatią. Dlatego bardzo ważne jest, aby rodzice zwracali uwagę na opiekę nad dzieckiem.

Ponadto wczesne objawy obejmują pigmentację (niebieskawo-szary) twardówki oka oraz chrząstki małżowiny usznej i nosa, często określaną mianem ochronozy. [10]

Z biegiem czasu pojawiają się inne objawy:

• silna pigmentacja skóry na kościach policzkowych, pachach i genitaliach;
• farbowanie ubrań w kontakcie ze spoconymi częściami ciała;
• ataki ogólnego osłabienia;
• ochrypły głos.

Należy pamiętać, że alkaptonuria i  ochronoza , jak wspomniano powyżej, są synonimami tego samego naruszenia katabolizmu tyrozyny.

Choroba syropu klonowego i alkaptonuria. Wrodzona choroba syropu klonowego lub leucynoza dotyczy również zaburzeń metabolicznych, ma ten sam typ dziedziczenia, a nawet mutacje występują na tym samym chromosomie, ale dotyczą genu kodującego kompleks enzymatyczny dehydrogenazy rozgałęzionych α-ketokwasów. Z tego powodu organizm nie może rozkładać niektórych składników białkowych, w szczególności aminokwasów leucyny, izoleucyny i waliny. W tym stanie mocz (i woskowina) ma słodki zapach; ponadto w obrazie klinicznym tego typu kwasicy organicznej obserwuje się hipopigmentację, wahania ciśnienia krwi, drgawki, wymioty i biegunkę, spadek poziomu glukozy we krwi, kwasicę ketonową, halucynacje itp. Śmiertelność u dzieci jest dość wysoka; u dorosłych bez leczenia może wystąpić śpiączka i śmierć z powodu obrzęku mózgu.

Albinizm i alkaptonuria „łączą” tylko tyrozynę. Bielactwo tym oculocutaneous bielactwo, jest spowodowana przez mutacje genetyczne, które wpływają na wytwarzanie melaniny pigmentu. Wrodzone zmiany obserwuje się w genie TYR na chromosomie 11 (11q14.3), który koduje tyrozynazę, enzym zawierający miedź w melanosomach, niezbędny do tworzenia pigmentu skóry opartego na produktach metabolizmu tyrozyny. Ta choroba występuje znacznie częściej niż alkaptonuria.

Komplikacje i konsekwencje

Konsekwencje i powikłania alkaptonurii wywołane działaniem pośrednich metabolitów tyrozyny - kwasu homogentyzynowego i benzochinonooctowego - pojawiają się w wyniku odkładania reaktywnych polimerów barwnikowych, niszczenia włókienek kolagenowych i pogorszenia stanu chrząstki (ze spadkiem ich odporności na naprężenia mechaniczne).

Wiele lat później, w wieku dorosłym, rozwija się zwyrodnieniowe zapalenie stawów i choroba zwyrodnieniowa dużych stawów (biodrowych, krzyżowo-biodrowych i kolanowych); zwężenie przestrzeni międzykręgowych (zwłaszcza odcinka lędźwiowego i piersiowego kręgosłupa) - z wapnieniem i powstawaniem osteofitów; gęstość tkanki podchrzęstnych płytek kostnych zmniejsza się, a leżące pod nią kości mogą ulegać patologicznej przebudowie z powstawaniem narośli i deformacją. [11]

Mogą wystąpić uszkodzenia zastawek serca (aorty i mitralnej) oraz tętnic wieńcowych z objawami choroby wieńcowej, a także tworzenie się kamieni nerkowych i prostaty w wyniku tego samego zwapnienia. [12], [13]

Diagnostyka alkaptonuria

Zwykle diagnoza wrodzonych zaburzeń metabolicznych opiera się na badaniu płynów ustrojowych.

Na podstawie jakich badań i jakie reakcje można zdiagnozować alkaptonurię? Wymagane są badania moczu - w celu wykrycia kwasu homogentyzynowego i określenia jego poziomu (normalny - 20-30 mg dziennie, podwyższony - 3-8 g). Próbka moczu jest badana za pomocą chromatografii gazowej lub spektrometrii masowej przy użyciu chromatografii cieczowej; możliwe jest wykonanie badania przesiewowego na obecność chlorku żelazowego w moczu. [14]

Istnieje również szybka metoda diagnostyczna - oznaczanie alkaptonu w wysuszonych plamach moczu na papierze (według intensywności koloru).

Przy wyjaśnianiu diagnozy diagnostyka instrumentalna (prześwietlenie) obejmuje identyfikację rentgenowskich objawów choroby zwyrodnieniowej stawów i innych patologii stawowych u pacjentów.

Diagnozę potwierdzają takie& molekularne metody genetyczne, jak diagnostyka chorób dziedzicznych , takie jak badania genetyczne i sekwencjonowanie DNA. [15]

Diagnostyka różnicowa

Diagnostyka różnicowa obejmuje hemochromatozę i ostrą niewydolność wątroby noworodków, melaninurię, ostrą porfirię przerywaną, limfohistiocytozę hemofagocytarną, pierwotną patologię mitochondrialną, reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa.

Leczenie alkaptonuria

Głównym sposobem leczenia alkaptonurii jest przyjmowanie dużych dawek (co najmniej 1000 mg dziennie) kwasu askorbinowego. U dzieci zwiększa to wydalanie kwasu homogentyzynowego z moczem, a u dorosłych obniża poziom jego pochodnej, kwasu benzochinonooctowego w moczu oraz spowalnia jego wiązanie ze strukturami tkanki łącznej stawów i kolagenu. [16]

W klinikach zachodnioeuropejskich testowany jest lek Nitizinone (Orfalin), lek z grupy metabolitów, który hamuje drugi etap katabolizmu tyrozyny: przemianę para-hydroksyfenylopirogronianu w kwas homogentyzynowy. Jednak stosowanie tego środka farmakologicznego prowadzi do akumulacji tyrozyny i może powodować poważne skutki uboczne, w tym zmętnienie rogówki i światłowstręt, krwawienie z nosa i żołądka, niewydolność wątroby, zmiany we krwi itp. Jednak w Stanach Zjednoczonych Nithizinone jest zatwierdzony przez FDA do leczenia  tyrozynemii  typu I. [17], [18]

W związku z tym fizjoterapia - terapia ruchowa w celu zwiększenia siły mięśni i zwiększenia ruchomości stawów, balneo i peloidoterapia w celu ograniczenia bólu - jest wykonywana w przypadku problemów ze stawami spowodowanych alkaptonurią.

Chociaż tyrozyna jest nie tylko dostarczana z pożywieniem, ale także wytwarzana w organizmie, pacjentom z alkaptonurii zaleca się dietę ubogą w białko i ograniczającą spożycie pokarmów bogatych w tyrozynę, przede wszystkim wołowiny i wieprzowiny, nabiału (zwłaszcza serów), roślin strączkowych, orzechy itp. Nasiona.

Zapobieganie

Zapobieganie mutacjom genów jest niemożliwe, a aby zapobiec narodzinom dzieci z wysokim ryzykiem wad wrodzonych, istnieje poradnictwo medyczne i genetyczne, które jest konieczne przed planowaną ciążą tych par małżeńskich, w których rodzinie występują choroby dziedziczne Natura. [19]

Prognoza

W przebiegu alkaptonurii dochodzi do bardzo niewielu zgonów, a śmierć może być spowodowana poważnymi powikłaniami dotyczącymi serca i nerek. Tak więc dla całkowitej oczekiwanej długości życia osób z alkaptonurią rokowanie jest korzystne.

Jednak jakość życia jest obniżona z powodu silnego bólu stawów lub kręgosłupa ze znacznym ograniczeniem ruchomości, często postępującym.