Cholestaza - objawy

Głównymi objawami cholestazy (zarówno ostrej, jak i przewlekłej) są świąd skóry i zaburzenia wchłaniania. Przewlekła cholestaza charakteryzuje się uszkodzeniem kości (osteodystrofia wątrobowa), złogami cholesterolu (ksantomy, ksantelazy) i pigmentacją skóry spowodowaną gromadzeniem się melaniny. W przeciwieństwie do pacjentów z chorobą wątrobowokomórkową, osłabienie i zmęczenie są rzadkie. Podczas badania fizykalnego wątroba jest zwykle powiększona, ma gładkie krawędzie, jest zwarta i bezbolesna. Splenomegalia jest rzadka, chyba że występuje marskość żółciowa wątroby i nadciśnienie wrotne. Stolec jest przebarwiony.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Świąd skóry i żółtaczka

Objawia się świądem skóry i żółtaczką, przy bardzo wyraźnym zaburzeniu funkcji wydalniczej hepatocytów.

Świąd skóry w zespole cholestazy jest wywoływany przez prytogeny syntetyzowane w wątrobie, a także endogenne związki opioidowe, które wpływają na centralne mechanizmy neuroprzekaźnikowe. Prawdopodobnie pewną rolę w pojawieniu się świądu skóry odgrywa gromadzenie się kwasów żółciowych we krwi i ich drażnienie zakończeń nerwowych skóry. Nie ma jednak ścisłej bezpośredniej zależności między intensywnością świądu skóry a poziomem kwasów żółciowych we krwi. Świąd skóry w zespole cholestazy może być bardzo wyraźny, nawet bolesny, powoduje drażliwość pacjentów, zakłóca sen i powoduje ciągłe drapanie. Na skórze stwierdza się liczne zadrapania i otarcia, które mogą ulec zakażeniu, skóra pogrubia się, staje się sucha (co jest również ułatwione przez niedobór rozpuszczalnej w tłuszczach witaminy A, której wchłanianie jest upośledzone w cholestazie).

Przyjmuje się, że świąd skóry w cholestazie jest powodowany przez związki, które normalnie są wydalane z żółcią i prawdopodobnie syntetyzowane w wątrobie (potwierdza to zanik świądu w terminalnym stadium niewydolności wątroby). Przyjmowanie cholestyraminy jest skuteczne, ale lek ten ma zdolność wiązania wielu związków, co uniemożliwia wyizolowanie konkretnego czynnika odpowiedzialnego za rozwój świądu.

Związki, które mogą powodować świąd poprzez wpływ na centralne mechanizmy neuroprzekaźników, przyciągnęły większą uwagę. Dane z badań na zwierzętach i badań leków sugerują rolę endogennych peptydów opioidowych w rozwoju świądu. Zwierzęta z cholestazą rozwijają stan analgezji z powodu gromadzenia się endogennych opiatów, które można wyeliminować za pomocą naloksonu. Nasilenie świądu u pacjentów z cholestazą jest zmniejszane przez leczenie naloksonem. Antagonista receptora serotoninowego 5-HT3 ondansetron również zmniejsza świąd u pacjentów z cholestazą. Konieczne są dalsze badania nad patogenezą świądu i poszukiwanie skutecznych i bezpiecznych metod zwalczania tego bolesnego, czasami wyniszczającego objawu cholestazy.

Żółtaczka może pojawić się równocześnie z cholestazą, a czasami dołącza się później. Główną przyczyną żółtaczki jest zaburzenie wydalania bilirubiny i jej przedostawanie się do krwi. Nadmiar bilirubiny we krwi powoduje odpowiednie zabarwienie skóry. Przy długotrwałym zespole cholestazy żółtaczka może nabrać zielonkawego lub ciemnooliwkowego odcienia. Z reguły zauważalne zażółcenie skóry i widocznych błon śluzowych pojawia się, gdy poziom bilirubiny we krwi wynosi 50 μmol/l i więcej.

W rzadkich przypadkach, w tzw. cholestazie rozproszonej, wydalanie bilirubiny może nie być zaburzone i żółtaczka nie występuje.

Ksantomy skórne

Ksantomy skórne są dość powszechnym i charakterystycznym markerem cholestazy. Ksantomy to płaskie lub lekko uniesione żółte miękkie twory ponad skórą. Zazwyczaj występują wokół oczu (w okolicy górnej powieki - ksantomy), w fałdach dłoniowych, pod gruczołami piersiowymi, na szyi, klatce piersiowej i plecach. Ksantomy w postaci guzków mogą znajdować się na powierzchni prostowników dużych stawów, w pośladkach. Możliwe jest nawet uszkodzenie nerwów, pochewek ścięgien i kości. Ksantomy są spowodowane zatrzymaniem lipidów w organizmie, hiperlipidemią i odkładaniem się lipidów w skórze. Ksantomy zwykle pojawiają się przy hipercholesterolemii przekraczającej 11 mmol/l i istniejącej przez 3 miesiące lub dłużej. Gdy przyczyna cholestazy zostanie wyeliminowana, a poziom cholesterolu zostanie znormalizowany, ksantomy mogą zniknąć.

Ksantomy skórne rozwijają się proporcjonalnie do poziomu lipidów w surowicy. Pojawieniu się ksantomów poprzedza długotrwały (ponad 3 miesiące) wzrost poziomu cholesterolu w surowicy powyżej 11,7 μmol/l (450 mg%). Ksantomy znikają wraz z ustąpieniem cholestazy i normalizacją poziomu cholesterolu lub w terminalnym stadium niewydolności wątroby.

Kał Acholia i biegunka tłuszczowa

W zespole cholestazy kał staje się odbarwiony, biały (acholia), co jest spowodowane brakiem sterkobilinogenu, który nie powstaje w jelicie grubym z powodu braku żółci przedostającej się do dwunastnicy. Jednocześnie wchłanianie tłuszczów w jelicie cienkim jest zaburzone (z powodu niedoboru kwasów żółciowych), co prowadzi do steatorrhea ("tłustego" kału).

Steatorrhea jest spowodowana niewystarczającą zawartością soli żółciowych w świetle jelita, które są niezbędne do wchłaniania tłuszczów i rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A, D, K, E i odpowiada za ciężkość żółtaczki. Nie ma odpowiedniego micelarnego rozpuszczania lipidów. Stolec staje się płynny, słabo zabarwiony, obszerny i cuchnący. Kolor stolca może być użyty do oceny dynamiki niedrożności dróg żółciowych (całkowita, okresowa, ustępująca).

Ciężkie i długotrwałe zaburzenia wchłaniania tłuszczów przyczyniają się do rozwoju utraty wagi.

[ 6 ], [ 7 ]

Niedobór witamin rozpuszczalnych w tłuszczach

W zespole cholestazy dochodzi do zaburzenia wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach A, D, E i K, a w efekcie pojawiają się objawy kliniczne odpowiadającej im hipowitaminozy.

Niedobór witaminy D prowadzi do rozwoju tzw. osteodystrofii wątrobowej. Sprzyja temu również równoczesne zaburzenie wchłaniania wapnia w jelicie. Osteodystrofia wątrobowa objawia się uszkodzeniem kości, rozwojem rozlanej osteoporozy, która charakteryzuje się bólem kości, kręgosłupa, łatwo występującymi złamaniami kości, zwłaszcza żeber, złamaniami kompresyjnymi kręgosłupa.

Do rozwoju osteoporozy przyczyniają się nie tylko niedobór witaminy D i upośledzone wchłanianie wapnia w jelitach, ale także takie czynniki jak nadprodukcja parathormonu, niewystarczające wydzielanie kalcytoniny i zmniejszona proliferacja osteoblastów pod wpływem nadmiaru bilirubiny.

Niedobór witaminy K objawia się spadkiem poziomu protrombiny we krwi i zespołem krwotocznym.

Niedobór witaminy E objawia się dysfunkcją móżdżku (ataksją móżdżkową), polineuropatią obwodową (drętwienie, uczucie pieczenia w nogach, osłabienie mięśni nóg, zmniejszona wrażliwość i odruchy ścięgniste) oraz zwyrodnieniem siatkówki.

Objawy kliniczne niedoboru witaminy E najczęściej obserwuje się u dzieci, znacznie rzadziej u dorosłych.

Niedobór witaminy A objawia się suchą i łuszczącą się skórą (szczególnie na dłoniach) oraz zaburzeniami widzenia w ciemności (zmniejszona adaptacja do ciemności - "kurza ślepota").

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Tworzenie się kamieni w przewodach żółciowych

Tworzenie się kamieni w drogach żółciowych można zaobserwować przy przedłużającej się cholestazie. Diagnostyka kliniczna i instrumentalna. Choroba kamicy żółciowej może być powikłana bakteryjnym zapaleniem dróg żółciowych, którego głównymi objawami są ból w prawym podżebrzu, gorączka z dreszczami i powiększenie wątroby).

Osteodystrofia wątrobowa

Uszkodzenie kości jest powikłaniem przewlekłych chorób wątroby, zwłaszcza cholestatycznych, w których zostało zbadane najbardziej szczegółowo. Obserwuje się ból kości i złamania. Prawdopodobnymi przyczynami są osteomalacja i osteoporoza. Badania pierwotnej marskości żółciowej wątroby i pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych wykazały, że w większości przypadków uszkodzenie kości jest spowodowane osteoporozą, chociaż osteomalacja również odgrywa pewną rolę.

Zmiany kostne objawiają się bólem pleców (zwykle w odcinku piersiowym lub lędźwiowym kręgosłupa), zmniejszeniem wzrostu, uciskiem trzonów kręgowych, złamaniami przy minimalnym urazie, zwłaszcza żeber. Zdjęcia rentgenowskie kręgosłupa mogą ujawnić zmniejszoną gęstość i złamania kompresyjne trzonów kręgowych.

Gęstość mineralną kości można określić za pomocą fotometrii absorpcyjnej podwójnej. U 31% z 123 kobiet z pierwotną marskością żółciową wątroby wykryto poważne uszkodzenie kości za pomocą tej metody. Następnie złamania zaobserwowano u 7%. Zmniejszoną gęstość mineralną kości wykryto również u pacjentów z zaawansowanym pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych z podwyższonym poziomem bilirubiny.

Patogeneza zmian kostnych nie została do końca wyjaśniona. Zakłada się, że zaangażowanych jest kilka czynników. Prawidłowa struktura tkanki kostnej jest utrzymywana przez równowagę dwóch przeciwstawnie skierowanych procesów: resorpcji kości przez osteoklasty i tworzenia nowej kości przez osteoblasty. Przebudowa tkanki kostnej rozpoczyna się od zmniejszenia liczby komórek w nieaktywnych strefach kostnych. Osteoklasty, resorbując kość, tworzą luki. Komórki te są następnie zastępowane przez osteoblasty, które wypełniają luki nową kością (osteoidem), kolagenem i innymi białkami macierzy. Następnie zachodzi zależny od wapnia, a w konsekwencji od witaminy D, proces mineralizacji osteoidów. Zaburzenia metaboliczne kości obejmują dwie główne formy: osteomalację i osteoporozę. W osteoporozie obserwuje się utratę tkanki kostnej (macierzy i elementów mineralnych). W osteomalacji zaburzona jest mineralizacja osteoidów. Weryfikację zaburzeń kostnych w przewlekłej cholestazie przeprowadzono za pomocą biopsji i badania tkanki kostnej przy użyciu specjalnych technik.

Badania wykazały, że w większości przypadków osteodystrofia wątrobowa jest reprezentowana przez osteoporozę. W przewlekłych chorobach cholestatycznych zidentyfikowano zarówno spadek tworzenia nowej kości, jak i wzrost resorpcji kości. Zasugerowano, że we wczesnym, przedmarskościowym stadium zmiany dochodzi do naruszenia procesu tworzenia kości, podczas gdy w marskości dochodzi do wzrostu resorpcji. U kobiet bez choroby wątroby procesy tworzenia nowej kości i resorpcji kości są nasilone w okresie menopauzy, przy czym ten drugi jest dominujący. Może to odgrywać rolę w uszkodzeniu kości w pierwotnej marskości żółciowej u kobiet w okresie menopauzy.

Przyczyna osteoporozy w przewlekłych cholestatycznych chorobach wątroby nie została ostatecznie ustalona. Wiele czynników zaangażowanych w metabolizm kości może mieć znaczenie patogenetyczne: witamina D, kalcytonina, parathormon, hormon wzrostu, hormony płciowe. Na stan kości u pacjentów z przewlekłą cholestazą wpływają takie czynniki zewnętrzne, jak ograniczona mobilność, złe odżywianie i zmniejszona masa mięśniowa. Poziom witaminy D obniża się z powodu upośledzonego wchłaniania, niewystarczającej podaży w diecie i niewystarczającej ekspozycji na światło słoneczne. Jednak leczenie witaminą D nie wpływa na stan tkanki kostnej. Procesy aktywacji witaminy D w wątrobie (25-hydroksylacja) i nerkach (1-hydroksylacja) nie są upośledzone.

Ostatnie badania wykazały zmniejszenie proliferacji osteoblastów w odpowiedzi na osocze od pacjentów z żółtaczką; niesprzężona bilirubina, ale nie kwasy żółciowe, wywierały działanie hamujące |451. Dane te mogą pomóc wyjaśnić zaburzenia w tworzeniu kości w przewlekłej cholestazie, ale wymagają dalszego potwierdzenia.

Leczenie kwasem ursodeoksycholowym nie zatrzymuje utraty kości u pacjentów z pierwotną marskością żółciową wątroby. Po przeszczepie wątroby gęstość kości wzrasta dopiero po 1-5 latach. W pierwszym roku samoistne złamania są powszechne u 35% pacjentów z pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych. Jedną z przyczyn wysokiej częstości złamań może być stosowanie kortykosteroidów w celu immunosupresji. Poziom witaminy D nie wraca do normy przez kilka miesięcy po przeszczepie. Dlatego zaleca się terapię zastępczą.

Oznaczenie poziomu witaminy D u pacjentów z przewlekłą cholestazą ma ogromne znaczenie, ponieważ osteomalację, mimo że występuje rzadko, można łatwo leczyć. Podczas badania izoenzymów fosfatazy alkalicznej w surowicy, oprócz frakcji wątrobowej, może być podwyższona frakcja kostna enzymu. Nie można przewidzieć rozwoju zmian kostnych na podstawie poziomu wapnia i fosforu w surowicy. Radiografia ujawnia zmiany charakterystyczne dla osteomalacji: pseudozłamania, strefy Loosera. Rentgen dłoni ujawnia rozrzedzenie tkanki kostnej. Biopsja kości ujawnia szerokie niezwapnione masy osteoidalne otaczające belki kostne. Istnieje wiele przyczyn spadku poziomu witaminy D. Pacjenci z przewlekłą cholestazą nie spędzają wystarczająco dużo czasu na słońcu i stosują nieodpowiednią dietę. Steatorrhea i złe wchłanianie mogą być nasilone przez długotrwałe stosowanie cholestyraminy.

Innym objawem patologii kości jest bolesna osteoartropatia stawów skokowych i nadgarstkowych – nieswoiste powikłanie przewlekłej choroby wątroby.

Zaburzenia metabolizmu miedzi

Około 80% wchłoniętej miedzi jest normalnie wydalane z żółcią i wydalane z kałem. We wszystkich postaciach cholestazy, ale szczególnie w postaciach przewlekłych (np. pierwotna marskość żółciowa wątroby, pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych, atrezja dróg żółciowych), miedź gromadzi się w wątrobie w stężeniach typowych dla choroby Wilsona lub nawet je przekraczających. W rzadkich przypadkach można wykryć pigmentowany pierścień rogówki przypominający pierścień Kaysera-Fleischera.

Osady miedzi w wątrobie są wykrywane histochemicznie (barwienie rodaniną) i mogą być kwantyfikowane za pomocą biopsji. Białko wiążące miedź jest wykrywane za pomocą barwienia orceiną. Metody te pośrednio potwierdzają rozpoznanie cholestazy. Miedź gromadząca się w cholestazie nie wydaje się być hepatotoksyczna. Mikroskopia elektronowa wykrywa miedź w lizosomach o dużej gęstości elektronowej, ale zmiany organelli związane z miedzią cytozolową, które są charakterystyczne dla choroby Wilsona, nie są obserwowane. W cholestazie miedź gromadzi się w hepatocytach w postaci nietoksycznej.

Rozwój niewydolności hepatocytarnej

Niewydolność wątroby rozwija się powoli, funkcja wątroby w cholestazie pozostaje nienaruszona przez długi czas. Niewydolność wątroby występuje, gdy żółtaczka trwa 3-5 lat; objawia się to szybkim wzrostem żółtaczki, pojawieniem się wodobrzusza, obrzękiem i spadkiem poziomu albuminy w surowicy. Swędzenie skóry zmniejsza się, krwawienie nie reaguje na leczenie pozajelitowym podawaniem witaminy K. W stadium terminalnym rozwija się encefalopatia wątrobowa.

Mikrosomalne utlenianie leków. U pacjentów z cholestazą wewnątrzwątrobową obserwuje się spadek poziomu cytochromu P450 proporcjonalnie do ciężkości cholestazy.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Objawy pozawątrobowe cholestazy

Oprócz tak oczywistych objawów jak żółtaczka i świąd, cholestazie towarzyszą inne, mniej zauważalne objawy, badane głównie w przypadkach niedrożności dróg żółciowych. Poważne powikłania mogą wystąpić, jeśli pacjent jest osłabiony (odwodnienie, utrata krwi, operacje, manipulacje medyczne i diagnostyczne). Aktywność układu sercowo-naczyniowego ulega zmianie, upośledzone są reakcje naczyniowe w odpowiedzi na niedociśnienie tętnicze (zwężenie naczyń). Zwiększa się wrażliwość nerek na szkodliwe skutki niedociśnienia tętniczego i niedotlenienia. W przypadku sepsy i gojenia się ran osłabione są mechanizmy obronne organizmu. Wydłużenie czasu protrombinowego koryguje się poprzez wprowadzenie witaminy K, ale dysfunkcja płytek krwi może być przyczyną zaburzeń krzepnięcia. Błona śluzowa żołądka staje się bardziej podatna na owrzodzenia. Przyczyny takich zmian są różne. Kwasy żółciowe i bilirubina zaburzają metabolizm i funkcję komórek. Zmiany w składzie lipidów surowicy wpływają na strukturę i funkcję błon. Endotoksemia może mieć szkodliwy wpływ. Zatem zaburzenia metaboliczne i czynnościowe u chorych z cholestazą i ciężką żółtaczką w pewnych warunkach (zabiegi chirurgiczne, zabiegi terapeutyczne i diagnostyczne) mogą prowadzić do rozwoju ostrej niewydolności nerek, krwawienia, towarzyszą im słabe gojenie się ran i duże ryzyko wystąpienia sepsy.

Do rzadkich dziedzicznych postaci cholestazy należą zespół Summerskilla i choroba Bylera (zespół).

Zespół Summerskilla to łagodna nawracająca rodzinna cholestaza charakteryzująca się nawracającymi epizodami żółtaczki cholestatycznej, rozpoczynającymi się we wczesnym dzieciństwie i przebiegiem korzystnym (bez progresji do marskości wątroby).

Choroba Bylera (zespół) to postępująca rodzinna cholestaza wewnątrzwątrobowa spowodowana patologią genu znajdującego się na chromosomie XVIII, charakteryzująca się śmiertelnym przebiegiem z wczesnym rozwojem marskości żółciowej wątroby i zgonem.

Cholestaza wewnątrzwątrobowa ciężarnych jest łagodną chorobą rozwijającą się w czasie ciąży i objawiającą się zespołem cholestazy.

Patogeneza choroby jest spowodowana zwiększonym wydzielaniem progesteronu, estrogenów, hormonów łożyska i wysoką syntezą cholesterolu w wątrobie. Możliwe, że ciąża predysponuje do pojawienia się wcześniej istniejących defektów genetycznych w wydzielaniu żółci. Wewnątrzwątrobowa cholestaza ciążowa rozwija się w ostatnich miesiącach ciąży i objawia się żółtaczką, świądem skóry i laboratoryjnymi objawami cholestazy.

Badanie histologiczne wątroby ujawnia cholestazę centralnozrazikową bez martwicy hepatocytów.

W ostatnich latach omawiany jest syndrom „zanikających dróg żółciowych”. Obejmuje on choroby charakteryzujące się zmniejszeniem dróg żółciowych:

• pierwotna marskość żółciowa wątroby;
• pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych;
• autoimmunologiczne zapalenie dróg żółciowych (pod względem objawów klinicznych i morfologicznych odpowiada pierwotnej marskości żółciowej wątroby, różni się jednak od niej brakiem przeciwciał przeciwmitochondrialnych);
• zapalenie dróg żółciowych o znanej etiologii (w przebiegu zakażenia cytomegalowirusem, kryptosporydiozy, na tle stanów niedoboru odporności, w tym AIDS);
• nawracające bakteryjne zapalenie dróg żółciowych spowodowane zakażeniem torbieli przewodów wewnątrzwątrobowych (w chorobie Caroliego);
• wrodzona atrezja lub hipoplazja dróg żółciowych;
• cholestaza, mukowiscydoza i sarkoidoza.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]