Cholestaza: objawy

Główne objawy cholestazy (zarówno ostrej jak i przewlekłej) to swędzenie skóry i złe wchłanianie. W przewlekłej cholestazie obserwuje się uszkodzenie kości (osteodystrofia wątrobowa), odkładanie cholesterolu (żółtaczka, xanthelasma) i pigmentację skóry w wyniku nagromadzenia się melaniny. W przeciwieństwie do pacjentów z chorobą hepatocytową, osłabienie i zmęczenie są nietypowe. Przy obiektywnych badaniach wątroba z reguły jest zwiększona, o gładkiej krawędzi, skondensowana, bezbolesna. Splenomegalia jest nietypowa, jeśli nie ma żółciowej marskości wątroby i nadciśnienia wrotnego. Kał jest przebarwiony.

[1], [2], [3], [4], [5]

Swędzenie skóry i żółtaczka

Świąd skóry i żółtaczka pojawiają się z bardzo wyraźnym upośledzeniem funkcji wydzielniczej hepatocytów.

Świąd skóry z zespołem cholestatycznym jest spowodowany syntezą prurytogenów w wątrobie, a także endogennymi związkami opiatowymi, które wpływają na mechanizmy centralnego przekaźnika nerwowego. Prawdopodobnie pewną rolę w pojawieniu się swędzenia skóry ma akumulacja kwasów żółciowych we krwi i podrażnienie zakończeń nerwowych skóry. Nie ma jednak ścisłej bezpośredniej korelacji między intensywnością świądu skóry a poziomem kwasów żółciowych we krwi. Swędzenie skóry w zespole cholestazy może być bardzo wyraźne, nawet bolesne, sprawia, że pacjenci stają się drażliwi, zakłócają sen, powodują ciągłe drapanie. Skóra jest określana przez wielokrotne drapanie, otarcia, które mogą ulec zakażeniu, skóra pogrubia, staje się sucha (co jest ułatwione przez niedobór rozpuszczalnej w tłuszczach witaminy A, której wchłanianie jest zakłócane w przypadku cholestazy).

Zakłada się, że świąd z cholestazą powoduje, że związki normalnie wydalane są z żółcią i prawdopodobnie syntetyzowane w wątrobie (na rzecz tego, zanik swędzenia w końcowym stadium niewydolności wątroby). Zastosowanie cholestyraminy jest skuteczne, ale lek ma zdolność wiązania wielu związków, co nie pozwala na izolację konkretnego środka odpowiedzialnego za rozwój świądu.

Zwrócono większą uwagę na związki, które mogą powodować swędzenie skóry, wpływając na mechanizmy centralnego neuroprzekaźnika. Dane z eksperymentalnych badań na zwierzętach i wyników testów narkotykowych sugerują rolę endogennych peptydów opioidowych w rozwoju świądu. U zwierząt z cholestazą rozwija się stan analgezji ze względu na nagromadzenie endogennych opiatów, które można wyeliminować przez nalokson. Nasilenie swędzenia u pacjentów z cholestazą zmniejsza się po leczeniu naloksonem. Antagonista receptorów serotoninowych 5-HT3 ondansetron zmniejsza również swędzenie u pacjentów z zastojem żółci. Konieczne są dalsze badania nad patogenezą swędzenia skóry oraz poszukiwaniem skutecznych i bezpiecznych metod zwalczania tego bolesnego, czasami wyniszczającego objawu cholestazy.

Żółtaczka może pojawić się jednocześnie z cholestazą, a czasami dołącza później. Główną przyczyną żółtaczki jest naruszenie wydalania bilirubiny i jej przenikania do krwi. Nadmiar bilirubiny we krwi powoduje odpowiednie zabarwienie skóry. W przypadku długotrwałego zespołu cholestazy żółtaczka może nabrać odcienia zielonkawego lub ciemnego oliwek. Z reguły zauważalna żółtaczka skóry i widoczne błony śluzowe występują na poziomie bilirubiny we krwi 50 μmol / l i więcej.

W rzadkich przypadkach z tzw. Cholestazą zdysocjowaną, wydalanie bilirubiny nie może być zakłócone i nie występuje żółtaczka.

Skóra Xanthoma

Xanthoma skóry - dość częsty i charakterystyczny marker cholestazy. Ksantomy są płaskie lub nieznacznie uniesione nad skórą, tworząc żółtą miękką konsystencję. Zwykle znajdują się wokół oczu (w górnej powiece - ksanthelm), w fałdach dłoniowych, pod gruczołami sutkowymi, na szyi, klatce piersiowej, plecach. Xanthoma w postaci guzków może znajdować się na powierzchni prostowników dużych stawów, w pośladkach. Być może nawet porażka nerwów, muszli ścięgien, kości. Xanthomas są spowodowane opóźnieniem lipidów w organizmie, hiperlipidemią i odkładaniem się lipidów w skórze. Zwykle pojawiają się ksantomy z hipercholesterolemią przekraczającą 11 mmol / l i występujące przez 3 miesiące lub dłużej. Eliminując przyczynę cholestazy i normalizując poziom cholesterolu, żółtaczka może zniknąć.

Xanthoma skóry rozwija się proporcjonalnie do poziomu lipidów w surowicy. Pojawienie się Xanthom poprzedza przedłużony (ponad 3 miesiące) wzrost poziomu cholesterolu w surowicy o ponad 11,7 μmol / l (450 mg%). Xanthomas znikają w momencie ustąpienia cholestazy i normalizacji poziomu cholesterolu lub w końcowym stadium niewydolności wątroby.

Ahoia calla i steatorea

Zespół cholestaza cal zmienia kolor biały (acholia), ze względu na brak w nich sterkobilinogena która powstaje w jelicie grubym, w wyniku nieobecności w żółci przychodzącej 12-dwunastnicy. W tym samym czasie upośledzona jest również absorpcja tłuszczów w jelicie cienkim (z powodu niedoboru kwasów żółciowych), co prowadzi do stolowacenia ("gruby" stolec).

Liszaj jest spowodowany niewystarczającą zawartością soli żółciowych w świetle jelita, niezbędną do wchłaniania tłuszczów i rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A, D, K, E i odpowiada nasileniu żółtaczki. Nie ma odpowiedniego micelarnego rozpuszczania lipidów. Krzesło staje się płynne, lekko zabarwione, obszerne, obraźliwe. Poprzez kolor kału można ocenić dynamikę niedrożności dróg żółciowych (całkowite, przerywane, rozdzielcze).

Wyraźne i długotrwałe naruszenie wchłaniania tłuszczu przyczynia się do rozwoju utraty wagi.

[6], [7]

Niedobór witamin rozpuszczalnych w tłuszczach

W zespole cholestazy wchłanianie rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A, D, E, K jest upośledzone i pojawiają się objawy kliniczne odpowiadającej hipowitaminozie.

Niedobór witaminy D prowadzi do rozwoju tzw. Osteodystrofii wątrobowej. Jest to również ułatwione przez równoczesne upośledzenie wchłaniania wapnia w jelicie. Osteodystrofię wątroby przejawia zmiany kostne, rozlane rozwoju osteoporozy, który charakteryzuje się bólem kości kręgosłupa, pojawiają się łatwo złamania kości, zwłaszcza żebra, złamań kompresyjnych kręgów.

Rozwoju osteoporozy związane jest nie tylko z niedoborem witaminy D oraz naruszenie jelitowej absorpcji wapnia, ale też takich czynników, jak nadprodukcja hormonu przytarczyc, niedostatecznego wydzielania kalcytoniny, zmniejszenie proliferacji osteoblastów pod wpływem nadmiaru bilirubiny.

Niedobór witaminy K objawia się zmniejszeniem poziomu protrombiny we krwi i zespole krwotocznym.

Niedobór witaminy E objawia dysfunkcji móżdżku móżdżku (ataksja), neuropatię obwodową (drętwienie, pieczenie w kończynach dolnych, osłabienie mięśni nóg, zmniejszonej wrażliwości i odruchów ścięgnistych), zwyrodnienie siatkówki.

Objawy kliniczne niedoboru witaminy E są najczęściej obserwowane u dzieci i znacznie rzadziej u dorosłych.

Niedobór witaminy A objawia się suchością i łuszczeniem się skóry (szczególnie w obrębie dłoni) oraz pogorszeniem wzroku w ciemności (redukcja ciemnej adaptacji - "ślepota w nocy").

[8], [9], [10], [11], [12], [13]

Tworzenie kamieni w drogach żółciowych

Tworzenie się kamieni w drogach żółciowych można zaobserwować przy przedłużonym istnieniu cholestazy. Diagnostyka kliniczna i instrumentalna. Możliwe powikłania kamicy żółciowej z bakteryjnym zapaleniem dróg żółciowych, których głównymi objawami są bóle w prawym górnym kwadrancie, gorączka z dreszczami, powiększenie wątroby).

Osteodystrofia wątrobowa

Klęska kości jest powikłaniem przewlekłych chorób wątroby, szczególnie cholestatycznych, w których jest ona najdokładniej zbadana. W kościach i złamaniach występują bóle. Prawdopodobnymi tego przyczynami są osteomalacja i osteoporoza. Badania w pierwotnej marskości żółciowej i pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych wykazały, że w większości przypadków utraty kości z powodu osteoporozy, choć pewne znaczenie i osteomalacji.

Choroby kości objawia się bólem pleców (zwykle w klatce piersiowej i lędźwiowej kręgosłupa), zmniejszenie wzrostu złamań kompresyjnych z minimalnym uraz, zwłaszcza żebra. Radiografia kręgosłupa pozwala na wykrycie spadku gęstości i kompresji złamań trzonów kręgowych.

Gęstość mineralną tkanki kostnej można określić metodą fotometrii podwójnej absorpcji. U 31% z 123 kobiet z pierwotną marskością żółciową tę metodę zastosowano do wykrywania ciężkiego uszkodzenia kości. W przyszłości 7% miało złamania. Zmniejszenie gęstości mineralnej kości wykryto również u pacjentów z dalekosiężnym pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych ze zwiększonym poziomem bilirubiny.

Patogeneza uszkodzenia kości nie jest całkowicie określona. Zaangażowanych jest kilka czynników. Prawidłową strukturę tkanki kostnej utrzymuje równowaga dwóch różnych procesów: resorpcji kości za pomocą osteoklastów i tworzenia nowej kości przez osteoblasty. Rekonstrukcja tkanki kostnej rozpoczyna się wraz ze spadkiem liczby komórek nieaktywnych stref kostnych. Osteoklasty, resorbujące kość, tworzą lacunas. Później komórki te są mieszane z osteoblastami, które wypełniają lukę nową kością (osteoidem), kolagenem i innymi białkami macierzy. Następnie następuje zależność od wapnia, a zatem zależna od witaminy, mineralizacja osteoidu. Zaburzenia metaboliczne kości obejmują dwie główne formy: osteomalację i osteoporozę. W osteoporozie obserwuje się utratę tkanki kostnej (osnowa i elementy mineralne). Osteomalacja wpływa na mineralizację osteoidu. Weryfikacja zaburzeń kości w przewlekłej cholestazie została przeprowadzona za pomocą biopsji i badania tkanki kostnej przy użyciu specjalnych technik.

Badania wykazały, że w większości przypadków osteodystrofia wątrobowa jest reprezentowana przez osteoporozę. W przewlekłych chorobach cholestatycznych ujawniono zarówno zmniejszenie tworzenia nowej kości, jak i wzrost resorpcji tkanki kostnej. Sugeruje się, że we wczesnym etapie przed marskością dochodzi do przerwania procesu tworzenia kości, podczas gdy w marskości występuje wzrost resorpcji. U kobiet, które nie mają choroby wątroby, procesy powstawania nowych kości i resorpcji tkanki kostnej z przewagą tych ostatnich są wzmacniane w okresie menopauzy. Może odgrywać rolę w uszkodzeniach kości w pierwotnej marskości żółciowej u kobiet w okresie menopauzy.

Przyczyna osteoporozy w przewlekłych cholestatycznych chorobach wątroby nie została w pełni ustalona. Znaczenie patogenetyczne może mieć wiele czynników związanych z metabolizmem tkanki kostnej: witamina D, kalcytonina, parathormon, hormon wzrostu, hormony płciowe. Na stan kości u pacjentów z przewlekłą cholestazą wpływają takie czynniki zewnętrzne jak ograniczona mobilność, niedożywienie, zmniejszenie masy mięśniowej. Poziom witaminy D zmniejsza się z powodu naruszenia wchłaniania, nieodpowiedniego spożycia pokarmu, niedostatecznej ekspozycji na słońce. Jednak leczenie witaminą D nie wpływa na stan tkanki kostnej. Procesy aktywacji witaminy D w wątrobie (25-hydroksylacja) i w nerkach (1-hydroksylacja) nie są naruszone.

W ostatnich badaniach wykazano zmniejszenie proliferacji osteoblastów przez osocze pochodzące od pacjentów z żółtaczką; z hamującym wpływem nieskoniugowanej bilirubiny, ale nie kwasów żółciowych | 451. Dane te pozwalają nam wyjaśnić zaburzenia w tworzeniu tkanki kostnej w przewlekłej cholestazie, ale wymagają dalszego potwierdzenia.

Leczenie kwasem ursodeoksycholowym nie zatrzymuje utraty masy kostnej u pacjentów z pierwotną marskością wątroby. Po przeszczepieniu wątroby gęstość kości wzrasta dopiero po 1-5 latach. W pierwszym roku spontaniczne złamania często występują u 35% pacjentów z pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych. Być może jedną z przyczyn wysokiej częstości złamań jest stosowanie kortykosteroidów w celu immunosupresji. Poziom witaminy D nie wraca do normy przez kilka miesięcy po transplantacji. W związku z tym zaleca się leczenie substytucyjne.

Istotne znaczenie ma ustalenie poziomu witaminy D u pacjentów z przewlekłą cholestazą, ponieważ osteomalacja, pomimo rzadkości, jest łatwa w leczeniu. W badaniu izoenzymów alkalicznej fosfatazy w surowicy, oprócz wątroby, można zwiększyć udział enzymu w kości. Na podstawie poziomu wapnia i fosforu w surowicy nie można przewidzieć rozwoju zmian w kościach. Radiografia ujawnia zmiany charakterystyczne dla osteomalacji: pseudo-złamania, strefy Loozera. Radiografia rąk ujawnia rozrzedzenie tkanki kostnej. Podczas biopsji kości zidentyfikowano szerokie, niezwiązane masy kostne otaczające beleczki. Przyczyny spadku poziomu witaminy D są liczne. Pacjenci z przewlekłą cholestazą nie spędzają wystarczająco dużo czasu w powietrzu pod promieniami słońca, przestrzegają nieodpowiedniej diety. Steatorrhea, upośledzenie wchłaniania może się pogorszyć przez długotrwałe stosowanie cholestyraminy.

Innym przejawem patologii kości jest bolesna osteoarthropatia kostek i nadgarstków - niespecyficzne powikłanie przewlekłych chorób wątroby.

Zaburzenia metaboliczne miedzi

Około 80% wchłoniętej miedzi jest zwykle wydalane z żółcią i jest usuwane z kałem. We wszystkich postaciach cholestazy, a zwłaszcza przewlekłe (na przykład, pierwotna żółciowa marskość wątroby, stwardniające zapalenie dróg żółciowych pierwotne, atrezja dróg żółciowych), jest akumulacja w wątrobie miedzi stężeniach typowych dla choroby Wilsona, a nawet je powyżej. W rzadkich przypadkach można znaleźć pigmentowany pierścień rogówkowy przypominający pierścień Kaiser-Fleischer.

Osady miedzi w wątrobie ujawniają się podczas badania histochemicznego (zabarwienie rodaniną) i można je oznaczyć ilościowo za pomocą biopsji. Białko wiążące miedź znajduje się podczas barwienia z orseiną. Te metody pośrednio potwierdzają rozpoznanie cholestazy. Miedź, gromadząca się w cholestazie, najwyraźniej nie ma działania hepatotoksycznego. Mikroskopia elektronowa wykrywa miedź w gęstych elektronowo lizosomach, ale zmiany w organellach związanych z działaniem miedzi cytosolowej nie są charakterystyczne dla choroby Wilsona. W przypadku cholestazy miedź gromadzi się wewnątrz hepatocytów w nietoksycznej postaci.

Rozwój niewydolności wątroby

Niewydolność wątroby i wątroby rozwija się powoli, funkcja wątroby z zastojem żółci pozostaje przez długi czas. Niewydolność wątroby jest związana z czasem trwania żółtaczki 3-5 lat; Dowodem na to jest szybki wzrost żółtaczki, pojawienie się wodobrzusza, obrzęk, obniżenie poziomu albuminy w surowicy. Skrócenie swędzenia skóry, krwawienia nie można leczyć pozajelitowym podawaniem witaminy K. W fazie końcowej rozwija się encefalopatia wątrobowa.

Mikrosomalne utlenianie leków. U pacjentów z cholestazą wewnątrzwątrobową spadek zawartości cytochromu P450 jest proporcjonalny do nasilenia cholestazy.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Pozawątrobowe objawy cholestazy

Oprócz takich jaskrawych objawów jak żółtaczka i świąd skóry, z zastojem żółciowym występują inne, mniej zauważalne objawy, badane głównie w niedrożności dróg żółciowych. Poważne powikłania mogą wystąpić, gdy pacjent jest osłabiony (odwodnienie, utrata krwi, operacje, medyczne manipulacje diagnostyczne). Aktywność zmian w układzie sercowo-naczyniowym, reakcje naczyniowe są naruszane w odpowiedzi na niedociśnienie tętnicze (zwężenie naczyń). Wrażliwość nerek na niszczący wpływ niedociśnienia tętniczego i niedotlenienia wzrasta. Naruszono reakcje obronne organizmu na sepsę, gojenie się ran. Wydłużenie czasu protrombinowego jest korygowane przez wprowadzenie witaminy K, ale przyczyną zaburzeń krzepnięcia może być dysfunkcja płytek krwi. Błona śluzowa żołądka staje się bardziej podatna na owrzodzenie. Przyczyny takich zmian są zróżnicowane. Kwasy dławicowe i bilirubina zakłócają metabolizm i funkcję komórek. Zmiana składu lipidów w surowicy wpływa na strukturę i funkcję błon. Endotoksem może mieć szkodliwy wpływ. Tak więc, metaboliczne i zaburzenia czynnościowe u pacjentów z ciężką żółtaczki i cholestaza, w pewnych warunkach (chirurgiczne, medyczne manipulacji diagnostycznych) może doprowadzić do ostrej niewydolności nerek, krwawienie, wraz złe gojenie się ran i wysokie ryzyko rozwoju sepsy.

Do rzadkich dziedzicznych postaci cholestazy należy zespół Sumerskilla i choroba (zespół) Bylera.

Zespół Summerscill to łagodna nawracająca cholestaza rodzinna, charakteryzująca się powtarzającymi się epizodami żółtaczki hosstatycznej, poczynając od wczesnego dzieciństwa, oraz korzystnego przebiegu (bez wyniku w marskości wątroby).

Choroby (zespół) Baylera - postępujące wewnątrzwątrobowych rodzinnej cholestazy, z powodu patologii genu na chromosomie XVIII, znamienny śmiertelny przebieg z początku powstawania żółciową marskość wątroby i śmierci.

Chłonność wewnątrzwątrobowa u kobiet w ciąży jest łagodną chorobą rozwijającą się w czasie ciąży, objawiającą się zespołem cholestazy.

Patogeneza choroby jest spowodowana zwiększonym wydzielaniem progesteronu, estrogenów, hormonów łożyskowych i wysokiej syntezy cholesterolu w wątrobie. Jest możliwe, że ciąża predysponuje do pojawienia się wcześniej istniejących genetycznych wad wydzielania żółci. Żółtaczka wewnątrzwątrobowa u kobiet w ciąży rozwija się w ostatnich miesiącach ciąży i objawia się żółtaczką, świądem skóry i laboratoryjnymi objawami cholestazy. 

Badanie histologiczne wątroby ujawnia cholestazę wewnątrzolbkową bez nekrozy hepatocytów.

W ostatnich latach dyskutowany jest zespół "zagrożonych dróg żółciowych ". Obejmuje choroby charakteryzujące się zmniejszeniem dróg żółciowych:

• pierwotna żółciowa marskość wątroby;
• pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych;
• autoimmunologiczne zapalenie dróg żółciowych (odpowiada klinicznej i morfologicznej pierwotnej marskości żółciowej, ale różni się od niej pod nieobecność przeciwciał przeciwmitochondrialnych);
• Cholangitis o znanej etiologii (z zakażeniem wirusem cytomegalii, kryptosporydiozą, ze stanami niedoboru odporności, w tym z AIDS);
• nawracające bakteryjne zapalenie dróg żółciowych z infekcją torbieli przewodów wewnątrzwątrobowych (z chorobą Caroliego);
• wrodzona atrezja lub niedorozwój przewodu żółciowego;
• Cholestaza pierwotnego rzutu i izarkoidozy.

[20], [21], [22]