Dziedziczne i metaboliczne nefropatie u dzieci: przyczyny, objawy, diagnoza, leczenie

Wrodzone wady rozwojowe nerek i dróg moczowych stanowią do 30% całkowitej liczby wrodzonych anomalii w populacji. Dziedziczna nefropatia i dysplazja nerek są powikłane przewlekłą niewydolnością nerek już w dzieciństwie i stanowią około 10% wszystkich przypadków terminalnej przewlekłej niewydolności u dzieci i młodych dorosłych. Praktycznie ważne jest zidentyfikowanie „składnika wrodzonego” w każdym konkretnym przypadku. Istnieją zasadniczo różne podejścia do leczenia wrodzonej i nabytej nefropatii u dzieci; nabyte choroby nerek, które rozwinęły się na tle wrodzonych, mają szczególne cechy w przebiegu, podejściu do leczenia, rokowaniu; kwestie profilaktyki wrodzonej nefropatii często wymagają poradnictwa genetycznego.

Z punktu widzenia objawów klinicznych wszystkie nefropatie dziedziczne i wrodzone można podzielić na 7 grup:

1. Anomalie anatomiczne budowy układu moczowo-płciowego: anomalie liczby, położenia, kształtu nerek, anomalie budowy miedniczki nerkowej i kielichów; anomalie rozwoju moczowodów, pęcherza moczowego i cewki moczowej. Do tej grupy zalicza się anomalie naczyń krwionośnych i limfatycznych nerek.
2. Anomalie w rozwoju tkanki nerkowej z niedoborem miąższu nerkowego lub hipoplazją nerek - normonfronową i oligonefronową.
3. Anomalie różnicowania nerek, czyli dysplazja:
   • postacie torbielowate – dysplazja całkowita prosta, dysplazja ogniskowa prosta, dysplazja segmentarna nerek;
   • dysplazja torbielowata - ogniskowa torbielowata lub wielolakunarna torbiel, całkowita dysplazja torbielowata, wielotorbielowatość nerek, torbielowatość rdzenia nerki lub nefronoftyza Fanconiego, korowa dysplazja nerek;
   • całkowita wielotorbielowatość nerek w dwóch typach - autosomalna dominująca wielotorbielowatość, czyli typ dorosłych, i autosomalna recesywna wielotorbielowatość, czyli typ dziecięcy;
   • wielotorbielowatość korowa nerek, zwana także kłębuszkową torbielowatością nerek;
   • mikrotorbielowata kora mózgowa, w tym wrodzona rodzinna nerczyca i nerczyca typu fińskiego.
4. Tubulopatie pierwotne i wtórne.

Pierwotne tubulopatie objawiające się dominującym uszkodzeniem kanalików proksymalnych to kwasica kanalikowa nerkowa typu 2, glicynuria, melituria nerkowa, zespół De Toni-Debre-Fanconiego, cukrzyca fosforanowa, cystynuria. Pierwotne tubulopatie z dominującym uszkodzeniem kanalików dystalnych i przewodów zbiorczych to kwasica kanalikowa nerkowa typu 1, moczówka prosta nerkowa, pseudohiperaldosteronizm (zespół Lidla) i pseudohipoaldosteronizm. Nefronoftyza Fanconiego jest odmianą tubulopatii, która występuje z uszkodzeniem całego aparatu kanalikowego.

Wtórne tubulopatie rozwijają się wraz z dziedziczną patologią metaboliczną. Ta duża grupa obejmuje galaktozemię, dystrofię wątrobowo-mózgową (chorobę Wilsona-Konovalova), rodzinną hiperkalciurię, zaburzenia metabolizmu puryn, pierwotną nadczynność przytarczyc, hipofosfaturię, glikogenozy, cukrzycę, ksantynurię, zespół Lowe'a, oksalurię, tyrozynozę, chorobę Fabry'ego, fruktozemię, celiakię, cystynozę.

5. Dziedziczne zapalenie nerek: zespół Alporta, rodzinne przewlekłe zapalenie nerek bez głuchoty, zapalenie nerek z polineuropatią, rodzinna łagodna hematuria.
6. Nefro- i uropatie w strukturze zespołów chromosomowych i monogenowych.
7. Guz nerki zarodkowej (guz Wilmsa).

Typowe cechy wrodzonych nefropatii:

1. Patologiczna historia położnicza i patologiczna ciąża z dzieckiem probantem. Faktem jest, że manifestacje fenotypowe genu (lub genów) patologicznego ujawniają się pod wpływem czynników zewnętrznych; penetracja genów patologicznych wzrasta pod wpływem niekorzystnych wpływów zewnętrznych.
2. Zwykle wykrywa się je w młodym wieku (do 6–7 lat).
3. W przypadku większości rodzajów patologii wrodzonych występuje długi okres kompensacji, dlatego typowe są „przypadkowe” wykrycia.
4. Podczas bardziej szczegółowego badania w stadium skompensowanym często wykrywa się wczesne zmniejszenie częściowej czynności kanalikowej nefronu.
5. Typowe objawy niestabilności błon komórkowych: zwiększone stężenie etanoloaminy, fosfatydyloetanoloaminy i 2-aminoetylofosfonianu we krwi, zwiększone stężenie fosfolipaz w moczu, krystaluria. Znaczna częstość występowania tych zaburzeń może być oczywiście uznana za przejaw dysembriogenezy na poziomie subkomórkowym.

Wskazania do badania dzieci w kierunku nefropatii dziedzicznych i metabolicznych są następujące.

1. Wykrywanie patologii nerek u małych dzieci (do 3-4 roku życia).
2. „Losowe” wykrywanie patologii w moczu podczas badań rutynowych.
3. Wykrywanie patologii nerek w rodzinie, w której są pacjenci z patologią nerek, z wczesnymi postaciami nadciśnienia, z przewlekłymi chorobami narządów trawiennych, z otyłością, z wadami słuchu i wzroku.
4. Obecność wrodzonych anomalii innych narządów i układów (szkielet, serce, naczynia krwionośne). Najistotniejszymi objawami diagnozy wrodzonego charakteru nefropatii są obecność więcej niż 5 tzw. „drobnych” znamion dysembriogenezy, tendencja do niedociśnienia tętniczego i krystalizacji szczawianowo-wapniowej. W przypadku obecności dwóch z trzech wymienionych prawdopodobieństwo, że nefropatia jest wrodzona lub że nabyta choroba układu moczowego rozwija się na tle wrodzonej lub dziedzicznej wady, wynosi 75%.

Zdecydowana większość wymienionych wariantów wrodzonej nefropatii jest rzadka, a istnieją pojedyncze lub dziesiątki opisów wiarygodnie udokumentowanych przypadków. Szczegółowy opis poszczególnych typów dziedzicznej nefropatii można znaleźć w literaturze specjalistycznej.

Jednym z klinicznie istotnych typów tubulopatii jest grupa zaburzeń transportu obejmujących wchłanianie zwrotne wodorowęglanów, wydalanie jonów wodorowych lub oba te procesy, określana mianem kwasicy cewkowej nerkowej (RTA).Częstość występowania takich defektów jest nieznana, ale jest oczywiście znacznie wyższa niż ich wykrywalność. Warianty kliniczne zaburzeń czynności nerek regulujących wydzielanie kwasu u dzieci są w większości przypadków wadą wrodzoną (dziedziczną lub sporadyczną). Kwasica kanalikowa nerkowa u dzieci w pierwszych miesiącach życia może być objawem niedojrzałości czynnościowej nerek. Deformacje kości, które występują z powodu kompensacyjnego wypłukiwania wapnia z tkanki kostnej w odpowiedzi na przewlekłą kwasicę metaboliczną, są zwykle uważane za objawy krzywicy z niedoboru witaminy D i nie są rozpoznawane. Zwykle w wieku 12-14 miesięcy następuje dojrzewanie układów enzymatycznych odpowiedzialnych za funkcję regulującą wydzielanie kwasu przez nerki, a dziecięca postać kwasicy kanalikowej nerkowej samoistnie się goi. W przypadku szeregu chorób i zatruć mogą rozwinąć się wtórne postacie kwasicy kanalikowej nerkowej. Kwasica kanalikowa nerkowa jest hiperchloremiczną kwasicą metaboliczną z prawidłowymi wartościami kwasicy kanalikowej nerkowej (niedobór anionów osoczowych). Wzór na kwasicę kanalikową nerkową opiera się na idei elektroobojętności osocza. Jest on wyprowadzony z uproszczonego diagramu Gamble'a i daje pojęcie o stężeniu resztkowych, tj. niewykrywalnych anionów w osoczu. Należą do nich siarczany, fosforany, mleczany i aniony kwasów organicznych. Wartości prawidłowe kwasicy kanalikowej nerkowej wahają się w granicach 12,0±4,0 mmol/l. Kwasicę kanalikową nerkową u dzieci przyjmuje się, gdy kwasicy metabolicznej towarzyszy hiperchloremia, a wartości prawidłowe kwasicy kanalikowej nerkowej. Kwasica metaboliczna z podwyższonymi poziomami Kwasica kanalikowa nerkowa jest związana z nadmiernym powstawaniem lub niewystarczającym wydalaniem anionów, a nie z wadą kanalikową zakwaszenia. Wariant ten występuje w kwasicy ketonowej na tle cukrzycy, podczas głodowania, w mocznicy, zatruciu metanolem, toluenem, glikolem etylenowym, w rozwoju stanu kwasicy mleczanowej z powodu niedotlenienia i wstrząsu.

Na podstawie objawów klinicznych i patofizjologicznych wyróżnia się 3 typy kwasicy kanalikowej nerkowej:

• Typ I - dystalny;
• Typ II - proksymalny;
• Typ III jest połączeniem typów I i II lub wariantem typu I i obecnie nie wyróżnia się go jako osobnej formy;
• Typ IV - hiperkaliemiczny - jest rzadki i występuje niemal wyłącznie u osób dorosłych.

Najprostszy przybliżony podział kwasicy kanalikowej nerkowej na wariant proksymalny i dystalny można przeprowadzić, oceniając wydalanie jonów amonowych. Wariant proksymalny charakteryzuje się prawidłowym lub zwiększonym poziomem dobowego wydalania NH ₄, wariant dystalny – jego spadkiem. Kwasica kanalikowa proksymalna(Typ II) - upośledzona resorpcja zwrotna wodorowęglanów w kanalikach proksymalnych i obniżony próg nerkowy dla wydalania wodorowęglanów. Wyizolowane postacie pierwotnej kwasicy kanalików proksymalnych są dość rzadkie. Opisy kliniczne kwasicy kanalików proksymalnych w literaturze są bardzo zróżnicowane. Najwyraźniej kwasica kanalików nerkowych typu II w zdecydowanej większości przypadków łączy się z innymi wadami kanalików proksymalnych. Najbardziej zauważalnym objawem jest zahamowanie wzrostu. U pacjentów nie występuje nefrokalcioza i kamica moczowa; rzadko obserwuje się deformacje przypominające krzywicę. Możliwe jest osłabienie mięśni i patologia oczu i mięśni zewnątrzgałkowych.

Kwasica kanalikowa dystalna nerek(Typ I) jest najczęstszą postacią kwasicy kanalikowej nerkowej. Wada polega na naruszeniu zakwaszenia dystalnego, w niezdolności nerki do obniżenia pH moczu poniżej 5,5 pod obciążeniem chlorkiem amonu. Cytochemicznie wyróżnia się 4 warianty zaburzeń.

1. Klasyczny lub wydzielniczy brak enzymu H-ATPazy w komórkach wstawkowych kanalików zbiorczych A. Enzym ten odpowiada za wydzielanie protonów.
2. Niedobór gradientu objawia się niezdolnością do wytworzenia gradientu stężenia H pomiędzy błoną światła a środowiskiem wewnątrzkomórkowym z powodu zwiększonego przeciwprądu już wydzielonego protonu. Nerka zachowuje zdolność do zwiększania ciśnienia parcjalnego CO2 _w moczu przy jego maksymalnej alkalizacji i do normalnego zakwaszania moczu w odpowiedzi na obciążenie furasemidem. Ten wariant jest czasami uważany za defekt wtórny z powodu kwasicy wewnątrzkomórkowej nabłonka kanalików proksymalnych, powodując początkowo zwiększone wydalanie amonu, co prowadzi do uszkodzenia dystalnych strukturatów i rozwoju wariantu niedoboru gradientu kwasicy kanalikowej nerkowej. Tak więc proksymalną i dystalną kwasicę kanalikową nerkową można uznać za wczesne i późne stadia jednego procesu.
3. Wariant zależny od proporcji objawia się niezdolnością do utrzymania różnicy potencjałów transepitalnych. Wariant ten objawia się trwałą, ale niewielką kwasicą metaboliczną; po obciążeniu wodorowęglanem gradient ciśnienia parcjalnego CO2 we krwi i moczu _jest bardzo mały.
4. Wariant zależny od napięcia, w którym hiperkaliemia występuje z powodu upośledzonego wydzielania potasu. Aby zdiagnozować ten wariant u dorosłych, stosuje się ładowanie amilorydem w celu zahamowania i bumetamylem w celu stymulacji zależnego od napięcia wydzielania jonów potasu i wodoru.

Najbardziej typowymi objawami klinicznymi kwasicy kanalikowej nerkowej typu I są:znaczne zahamowanie wzrostu; deformacja szkieletu postępuje gwałtownie w okresie przedpokwitaniowym; charakterystyczna jest wielomocz; hipokaliemia z okresowo narastającym osłabieniem mięśni; stała hiperkalciuria, nefrokalcynoza i kamica nerkowa prowadzą do rozwoju przewlekłej niewydolności nerek. Morfologicznie u młodych dorosłych stwierdza się przewlekłe cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek z wynikiem w postaci stwardnienia. Możliwa jest odbiorcza utrata słuchu. We wszystkich przypadkach kwasicy cewkowej nerkowej program badań koniecznie obejmuje audiogram. Uważa się, że u dzieci z kwasicą cewkową nerkową typu dystalnego - prawie zawsze wada pierwotna, uwarunkowana genetycznie. Możliwe są zarówno przypadki rodzinne, jak i sporadyczne. Zakłada się, że transmisja wady następuje zgodnie z typem autosomalnym dominującym, ale rozwinięty obraz kliniczny występuje tylko u homozygot. Leczenie kwasicy kanalikowej nerkowej ogranicza się do łagodzenia przewlekłej kwasicy poprzez przepisywanie mieszanek cytrynianowych i napojów alkalicznych oraz ostrożne przepisywanie witaminy D w indywidualnej dawce w celu zahamowania wtórnej nadczynności przytarczyc.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]