Neuroblastoma

Neuroblastoma to wrodzony nowotwór, który rozwija się z zarodkowych neuroblastów układu współczulnego.

Termin „neuroblastoma” wprowadził James Wright w 1910 roku. Obecnie neuroblastoma jest rozumiana jako embrionalny guz powstający z komórek prekursorowych układu nerwowego współczulnego. Jedną z ważnych różnicowych cech diagnostycznych guza jest zwiększona produkcja katecholamin i wydalanie ich metabolitów z moczem.

Epidemiologia neuroblastoma

Neuroblastoma stanowi 7-11% wszystkich nowotworów złośliwych u dzieci, zajmuje czwarte miejsce pod względem częstości występowania wśród nowotworów litych wieku dziecięcego. Częstość występowania wynosi 0,85-1,1 na 100 000 dzieci poniżej 15 roku życia. W zależności od wieku wskaźnik ten znacznie się waha: w pierwszym roku życia wynosi 6:100 000 dzieci (najczęstszy nowotwór u dzieci poniżej jednego roku życia), w wieku 1-5 lat - 1,7:100 000, w wieku 5-10 lat - 0,2:100 000, wśród dzieci powyżej 10 roku życia częstość występowania spada do 0,1:100 000.

Częstość występowania neuroblastomy wynosi 6-8 osób na 1 milion dzieci rocznie, czyli 10 przypadków na 1 milion żywych urodzeń. W autopsjach dzieci, które zmarły z innych przyczyn przed ukończeniem 3 miesiąca życia, neuroblastomy wykrywa się w 1 przypadku na 259 autopsji.

Typowy wiek ujawnienia się choroby to około 2 lata, chociaż neuroblastoma może być diagnozowana od okresu noworodkowego. W 2/3 przypadków neuroblastoma jest diagnozowana przed ukończeniem 5 roku życia.

Podobnie jak inne wrodzone nowotwory, neuroblastoma charakteryzuje się połączeniem z defektami rozwojowymi. W przypadku tego nowotworu możliwe są nieprawidłowości chromosomalne - aneuploidia DNA guza i amplifikacja onkogenu N-myc w komórkach guza. Aneuploidia DNA guza wiąże się ze stosunkowo korzystnym rokowaniem, zwłaszcza w młodszej grupie wiekowej, podczas gdy amplifikacja N-myc wskazuje na złe rokowanie we wszystkich grupach wiekowych.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Jak objawia się neuroblastoma?

Neuroblastoma to guz syntetyzujący hormony, zdolny do wydzielania katecholamin - adrenaliny, noradrenaliny i dopaminy, a także ich metabolitów - kwasu wanilinowo-migdałowego (VMA) i homowaniliowego (HVA). W 95% przypadków aktywność hormonalna neuroblastoma jest tym większa, im wyższy stopień jego złośliwości. Działanie wydzielanych hormonów powoduje specyficzne objawy kliniczne neuroblastoma - kryzysy zwiększonego ciśnienia tętniczego

Neuroblastoma rozwija się w miejscach lokalizacji zwojów układu współczulnego, zlokalizowanych po obu stronach kręgosłupa wzdłuż osi ciała oraz w rdzeniu nadnerczy. Natomiast lokalizacja neuroblastoma w nadnerczach odzwierciedla wspólnotę embriogenezy komórek zwojów układu współczulnego i chromochłonnych komórek rdzenia nadnerczy.

Częstotliwość lokalizacji neuroblastoma

• Nadnercza – 30%
• Przestrzeń przykręgosłupowa - 30%
• Śródpiersie tylne – 15%
• Obszar miednicy – 6%
• Obszar szyi – 2%
• Pozostałe lokalizacje – 17%.

Najczęściej guzy neurogenne wywodzą się z nadnerczy, przestrzeni zaotrzewnowej przykręgosłupowej i tylnego śródpiersia. Gdy guz jest zlokalizowany w okolicy szyi, pierwszym objawem guza może być zespół Bernarda-Hornera i zespół opsoklonii-multiklonii. lub zespół „tańczących oczu”. Ten ostatni to hiperkineza gałek ocznych w postaci towarzyszących szybkich, nieregularnych, nierównych w amplitudzie ruchów, zwykle występujących w płaszczyźnie poziomej, najbardziej widocznych na początku fiksacji wzroku. Uważa się, że olsoklonie-mioklonie opierają się na mechanizmie immunologicznym. U pacjentów z zespołem opsoklonii-mioklonii zwykle diagnozuje się guzy o niskim stopniu złośliwości i stosunkowo korzystne rokowanie. Zespół opsoklonii-mioklonii często łączy się z zaburzeniami neurologicznymi, w tym z opóźnieniem psychoruchowym.

Neuroblastoma charakteryzuje się hematogennymi (do płuc, szpiku kostnego, kości, wątroby, innych narządów i tkanek) i limfogennymi drogami przerzutów. Gdy jest zlokalizowany w tylnym śródpiersiu i przestrzeni zaotrzewnowej, w niektórych przypadkach guz rośnie przez otwory międzykręgowe do kanału kręgowego, co prowadzi do ucisku rdzenia kręgowego z rozwojem niedowładu kończyn i dysfunkcji narządów miednicy. Czasami paraliż jest pierwszym objawem choroby. W niektórych przypadkach rozwijają się guzy piersiowo-brzuszne - z przykręgowym wzrostem neuroblastoma z przestrzeni zaotrzewnowej do śródpiersia lub odwrotnie.

Obraz kliniczny neuroblastoma zależy od jego lokalizacji i częstości występowania, stopnia złośliwości i zatrucia guza. Trudność w terminowym rozpoznaniu neuroblastoma wynika z obecności dużej liczby masek w tej chorobie.

Maski kliniczne neuroblastoma

• „Krzywica” – powiększenie brzucha, deformacja klatki piersiowej, zatrucie, utrata apetytu, spadek masy ciała, letarg.
• Zakażenie jelitowe - zapalenie żołądka i jelit, zapalenie trzustki, biegunka i wymioty, zatrucie, hipertermia, utrata masy ciała
• Dystonia wegetatywno-naczyniowa typu współczulnego - Hipertermia, kryzysy podwyższonego ciśnienia krwi, tachykardia, suchość skóry, chwiejność emocjonalna
• Astma oskrzelowa, zapalenie oskrzeli, ostre wirusowe infekcje dróg oddechowych, zapalenie płuc - ataki duszności, świszczący oddech w płucach
• Zapalenie opon mózgowych, mózgowe porażenie dziecięce - porażenie kończyn, dysfunkcja narządów miednicy

[ 6 ]

Stadiacja kliniczna

Obecnie najczęściej stosowanym systemem oceny zaawansowania neuroblastoma jest system INSS.

• Stopień 1 - zlokalizowany, makroskopowo całkowicie usunięty, z wykryciem lub bez wykrycia komórek guza wzdłuż linii resekcji. Zidentyfikowane ipsilateralne węzły chłonne nie są mikroskopowo dotknięte. Węzły chłonne bezpośrednio sąsiadujące z guzem, usunięte razem z guzem pierwotnym, mogą być dotknięte komórkami złośliwymi.
• Stopień 2A - zlokalizowany, makroskopowo niecałkowicie usunięty. Ipsilateralne węzły chłonne nie sąsiadujące bezpośrednio z guzem są mikroskopowo nie dotknięte komórkami złośliwymi.
• Stopień 2B – zlokalizowany z lub bez makroskopowej całkowitej resekcji. Węzły chłonne po tej samej stronie, które nie sąsiadują bezpośrednio z guzem, są mikroskopowo zaangażowane w komórki złośliwe. Powiększone przeciwległe węzły chłonne są mikroskopowo wolne od guza.
• Etap 3:
  • nieusuwalny nerw pierwotny, przecinający linię środkową
  • zlokalizowany guz pierwotny, który nie rozprzestrzenia się poza linię środkową,
  • jeśli guz atakuje przeciwległe węzły chłonne;
  • guz zlokalizowany w linii środkowej i rosnący obustronnie
  • w tkance (nieusuwalne) lub z uszkodzeniem węzłów chłonnych przez guz.
• Stopień 4 – każdy guz pierwotny z rozsiewem do odległych węzłów chłonnych, kości, szpiku kostnego, wątroby, skóry i/lub innych narządów, z wyjątkiem przypadków odpowiadających definicji stopnia 4S.
• Stopień 4S – zlokalizowany pierwotny neuroblastoma (zgodnie z definicją dla stopni 1, 2A, 2B) z rozsiewem ograniczonym do skóry, wątroby i/lub szpiku kostnego. Stopień ten przypisuje się wyłącznie dzieciom poniżej 1 roku życia, a odsetek komórek złośliwych w aspiracie szpiku kostnego nie powinien przekraczać 10% wszystkich elementów komórkowych. Bardziej masywne zmiany ocenia się jako stopień 4. Wyniki scyntygrafii MIBG powinny być ujemne u pacjentów z wykrytymi przerzutami do szpiku kostnego.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Klasyfikacja

Struktura histologiczna i klasyfikacja histologiczna

Marker histologiczny nowotworu – wykrywanie charakterystycznych „rozetek” tworzonych przez komórki złośliwe.

Wyróżnia się pięć stopni złośliwości nowotworów wywodzących się z tkanki nerwowej: cztery złośliwe i jeden łagodny.

Złośliwe formy nowotworów neurogennych (w kolejności malejącego atypizmu komórkowego):

• niezróżnicowany neuroblastoma:
• słabo zróżnicowany neuroblastoma;
• zróżnicowany neuroblastoma;
• ganglioneuroblastoma.

Łagodną odmianą jest ganglioneuroma.

W praktyce krajowej tradycyjna czterostopniowa gradacja guzów neurogennych według ich złośliwości nadal zachowuje swoje znaczenie. W tym przypadku formy złośliwe są reprezentowane (w kolejności malejącej złośliwości) przez następujące typy neuroblastoma:

• sympatykogonioma:
• sympatykoblastoma;
• ganglioneuroblastoma.

Łagodną odmianą jest ganglioneuroma.

Unikalną cechą neuroblastoma jest jego zdolność do „dojrzewania” w rzadkich przypadkach spontanicznie, a częściej pod wpływem chemioterapii, zmieniając się z bardziej złośliwego w mniej złośliwy, a nawet łagodny ganglioneuroma. Czasami podczas badania histologicznego materiału chirurgicznego w tkance ganglioneuroblastoma znajduje się tylko 15-20% komórek złośliwych, reszta jest reprezentowana przez ganglioneuromatę. Jednak nawet taki „dojrzały” ganglioneuroblastoma pozostaje złośliwym nowotworem, zdolnym do przerzutów odległych i wymaga leczenia przeciwnowotworowego.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Jak rozpoznać neuroblastomę?

Diagnostyka neuroblastoma opiera się na morfologicznej weryfikacji rozpoznania. Poprzedzające ją badanie konserwatywne składa się z następujących etapów.

• Diagnostyka pierwotnego ogniska nowotworu (badanie USG, zdjęcie rentgenowskie, tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny zmienionego chorobowo obszaru, urografia wydalnicza).
• Ocena aktywności biologicznej: oznaczenie wydalania katecholamin z moczem, przy czym należy mieć na uwadze, że choć zawartość kwasu homowaniliowego i wanilinomigdałowego ma istotną wartość diagnostyczną, w praktyce domowej bardziej przystępne jest oznaczanie zawartości adrenaliny, noradrenaliny i dopaminy oraz zawartości neuronospecyficznej enolazy (NSE) w surowicy krwi.
• Diagnostyka ewentualnych przerzutów: tomografia komputerowa narządów klatki piersiowej, badanie mielograficzne, badanie radioizotopowe szkieletu, scyntygrafia z metylojodobenzylguanidyną (MIBG), USG jamy brzusznej, przestrzeni zaotrzewnowej i innych miejsc możliwej lokalizacji przerzutów.

Badania obowiązkowe i dodatkowe u pacjentów z podejrzeniem guza neurogennego

Obowiązkowe badania diagnostyczne

• Pełne badanie fizykalne z oceną stanu miejscowego
• Analiza kliniczna moczu
• Badanie krwi biotycznej (elektrolity, białko całkowite, próby wątrobowe, kreatynina, mocznik, dehydrogenaza mleczanowa, fosforan alkaliczny, metabolizm fosforanowo-wapniowy) Koagulogram
• USG okolicy objętej zabiegiem
• USG narządów jamy brzusznej i przestrzeni otrzewnowej
• PICT (MPT) obszaru dotkniętego chorobą
• Zdjęcie rentgenowskie narządów klatki piersiowej w pięciu projekcjach (prostej, dwóch bocznych, dwóch skośnych)
• Analiza moczu w celu wykrycia wydalania kwasów homowaniliowego, wamiliminowego, adrenaliny, noradrenaliny, dopaminy
• Oznaczanie zawartości enolazy specyficznej dla neuronów
• Punkcja szpiku kostnego z dwóch punktów
• Badanie szkieletu za pomocą izotopów radioaktywnych
• Scyntygrafia MIBG
• EKG
• EchoCG
• Audiogram
• Ostatnim etapem jest biopsja (lub całkowite usunięcie) w celu potwierdzenia diagnozy histologicznej. Zaleca się wykonanie odbitek biopsji do badania cytologicznego.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Dodatkowe badania

• W przypadku podejrzenia przerzutów do płuc - TK narządów klatki piersiowej
• W przypadku podejrzenia przerzutów do mózgu - EchoEG i TK mózgu Celowane prześwietlenie kości w przypadku podejrzenia przerzutów do kości
• Kolorowy dupleksowy obraz ultrasonograficzny obszaru dotkniętego chorobą
• Angiografia
• Konsultacja z neurochirurgiem i neuropatologiem w przypadku wzrostu guza do kanału kręgowego i/lub zaburzeń neurologicznych

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Diagnostyka różnicowa

W diagnostyce różnicowej neuroblastoma zaotrzewnowego należy zwrócić uwagę na takie objawy, które odróżniają go od nefroblastoma, ujawniane podczas urografii wydalniczej, jak zachowanie zacieśnionego układu miedniczek nerkowych, przemieszczenie nerki przez twór objętościowy, przemieszczenie moczowodu przez twór guza, brak połączenia między nerką a nią, a w niektórych przypadkach na widoczną granicę między nerką a tworem guza.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Jak leczy się neuroblastomę?

Współczesne kompleksowe leczenie neuroblastoma obejmuje chemioterapię, radioterapię obszaru guza pierwotnego i przerzutów oraz chirurgiczne usunięcie pierwotnego neuroblastoma i przerzutów, jeśli są resekcyjne.

Gdy pojawia się obraz kliniczny neuroblastoma z zaburzeniami neurologicznymi (dolny wiotki niedowład kończyny dolnej, dysfunkcja narządów miednicy), konieczna jest szybka dekompresja rdzenia kręgowego, ponieważ nieodwracalne zmiany w rdzeniu kręgowym występują kilka tygodni po wystąpieniu objawów neurologicznych, a przywrócenie utraconych funkcji nerwowych jest niemożliwe. Istnieją dwie różne strategie dekompresji rdzenia kręgowego. Jedna z nich obejmuje szybką laminectomię z usunięciem składnika guza z kanału kręgowego, podczas gdy rozpoznanie neuroblastoma potwierdza się na podstawie badania histologicznego materiału operacyjnego. Wadą metody chirurgicznej dekompresji jest ryzyko uszkodzenia rdzenia kręgowego, niestabilności kręgosłupa i rozwoju kifoskoliozy. Alternatywna strategia polega na biopsji/usunięciu głównego składnika guza, a jeśli rozpoznanie neuroblastoma zostanie potwierdzone morfologicznie, na cyklu chemioterapii w celu uzyskania regresji składnika wewnątrzkręgowego guza i przywrócenia funkcji kończyn dolnych i narządów miednicy. Jednakże dekompresja za pomocą chemioterapii może być nieskuteczna w przypadku indywidualnej oporności nowotworu na cytostatyki.

Jeśli neuroblastoma jest zlokalizowany w tylnym górnym śródpiersiu, wykonuje się przednią lub tylno-boczną torakotomię; jeśli jest zlokalizowany w przestrzeni zaotrzewnowej, wykonuje się laparoskopię medianową z możliwymi dodatkowymi nacięciami. Jeśli guz jest zlokalizowany w nadnerczu, w niektórych przypadkach wygodniejszym podejściem jest laparotomia poprzeczna. Neuroblastoma okolicy przedkrzyżowej usuwa się przez dostęp kroczowy lub brzuszno-kroczowy.

Podczas usuwania neuroblastoma należy zwrócić uwagę na „nóżki” guza – pasma odchodzące od niego w kierunku otworów międzykręgowych. „Nóżki” należy wyizolować i usunąć jak najdalej od guza. Przerzuty płucne neuroblastoma, jeśli są resekcyjne, usuwa się poprzez dostęp torakotomii lub sternotomii.

W przypadku guzów nieusuwalnych właściwą taktyką gwarantującą pomyślny wynik będzie radykalna chemioradioterapia i leczenie operacyjne obejmujące częściową resekcję lub rozszerzoną biopsję.

W przypadku neuroblastoma polichemioterapię przeprowadza się przy użyciu takich leków chemioterapeutycznych jak winkrystyna, cyklofosfamid, ifosfamid, cisplatyna, karboplatyna, etopozand, doksorubicyna, dakarbazyna. W przypadku nawrotów neuroblastoma, przerzutów guza do kości i szpiku kostnego, obecności amplifikacji genu NMYC, pacjentom przepisuje się chemioterapię wysokodawkową z przeszczepem szpiku kostnego.

Prognoza

Rokowanie w przypadku neuroblastoma zależy od kilku czynników. Rokowanie jest lepsze w przypadku bardziej dojrzałych wariantów morfologicznych, u dzieci poniżej 2 roku życia, przy braku amplifikacji genu NMYC. W zależności od stadium, najlepsze wyniki obserwuje się w zlokalizowanych postaciach neuroblastoma: w stadium I przeżywa 90% pacjentów, w stadium II - 70%. w stadium III - 50%. W stadium IV przeżywa tylko niewielu pacjentów. W stadiach III i IV choroby najlepsze rokowanie dotyczy dzieci poniżej 1 roku życia. W stadium 4S przeżycie przekracza 90%.

[ 36 ], [ 37 ]