Neuroblastoma u dzieci: przyczyny, diagnoza, leczenie

W onkologii dziecięcej jednym z najczęstszych nowotworów zewnątrzczaszkowych jest nerwiak niedojrzały u dzieci, który odnosi się do złośliwych guzów zarodkowych z neuroblastów grzebienia nerwowego, czyli germinalnych (niedojrzałych) komórek nerwowych współczulnego układu nerwowego. 

Epidemiologia

Według statystyk Międzynarodowej Grupy Ryzyka Neuroblastoma (INRG), nerwiak niedojrzały stanowi około 8% wszystkich nowotworów u dzieci na całym świecie i zajmuje trzecie miejsce pod względem częstości występowania po białaczce i guzach mózgu.

Według innych neuroblastoma stanowi około 28% wszystkich nowotworów u niemowląt. W ponad jednej trzeciej przypadków nerwiaka niedojrzałego rozpoznaje się u dzieci poniżej pierwszego roku życia; mediana wieku w chwili rozpoznania wynosi 19-22 miesiące. Ponad 90% zdiagnozowanych przypadków występuje u dzieci w wieku od dwóch do pięciu lat (z przewagą chłopców); szczyt zachorowań występuje w wieku od dwóch do trzech lat, a przypadki u dzieci w wieku powyżej pięciu lat wynoszą mniej niż 10%. 

Przyczyny nerwiak zarodkowy: neuroblastoma

Badając przyczyny nerwiaka niedojrzałego, naukowcy doszli do wniosku, że nowotwór ten u dzieci występuje z powodu sporadycznych mutacji genetycznych podczas embriogenezy lub wczesnego rozwoju poporodowego. Nie wiadomo jednak, co powoduje te zmiany w genach, ponieważ nie zidentyfikowano wpływu teratogennych czynników środowiskowych. 

Takie nowotwory mogą wystąpić wszędzie, w tym w śródpiersiu, szyi, brzuchu, nadnerczach, nerkach, kręgosłupie, miednicy.

W rzadkich przypadkach nerwiak niedojrzały u niemowląt może być spowodowany dziedziczną mutacją. W szczególności mutacja w genie białka błonowego CD246 na chromosomie 2, enzym kinazy tyrozynowej ALK, który zapewnia komunikację międzykomórkową i odgrywa ważną rolę w funkcjonowaniu układu nerwowego; w genie białka PHOX2B (na chromosomie 4), który bierze udział w dojrzewaniu komórek nerwowych. 

Neuroblastoma może być również związany z  nerwiakowłókniakowatością typu  1 u dzieci,  zespołem Beckwitha-Wiedemanna  i hipoglikemią hiperinsulinemiczną (nesidioblastoza trzustki). 

Czynniki ryzyka

Do tej pory dziedziczność jest uznawana za czynniki ryzyka rozwoju nerwiaka niedojrzałego u dzieci - obecność tego guza w wywiadzie rodzinnym, a także wady wrodzone związane z mutacjami genów podczas rozwoju płodowego. Dotyczy to zwłaszcza przypadków rozwoju kilku nowotworów w różnych narządach.

Żaden z czynników egzogennych, które zwiększają ryzyko tego nowotworu, nie został zidentyfikowany przez badaczy.

Patogeneza

Mechanizm rozwoju nerwiaków niedojrzałych wynika z upośledzenia różnicowania i dojrzewania komórek grzebienia nerwowego - obustronnych linii komórkowych, które tworzą się wzdłuż krawędzi cewy nerwowej z ektodermalnej listki zarodkowej ludzkiego zarodka. Komórki te migrują (poruszają się) i różnicują w wiele typów komórek: neurony czuciowe i autonomiczne, komórki neuroendokrynne i rdzenia nadnerczy, komórki chrząstki i kości twarzoczaszki oraz komórki barwnikowe. 

W nerwiaku niedojrzałym migrujące neuroblasty nie dojrzewają, ale nadal rosną i dzielą się, tworząc guz. A patogeneza jego powstawania jest związana z następującymi mutacjami genów:

• z duplikacją części sekwencji chromosomowej lub duplikacją segmentów genu LMO1 na chromosomie 11, kodującym białko RBTN1 w komórkach grzebienia nerwowego zarodka;
• ze zmianą liczby kopii w genie NBPF10 na chromosomie 1q21.1, kodującym białko DUF1220, które kontroluje proliferację ludzkich nerwowych komórek macierzystych. Zaburzenia te prowadzą albo do duplikacji tego chromosomu, albo do jego usunięcia - braku części DNA;
• ze zmianami w genie supresorowym nowotworu ATRX (na chromosomie Xq21.1);
• z obecnością dodatkowych kopii (amplifikacji) genu czynnika transkrypcyjnego N-Myc na chromosomie 2, który koduje jeden z czynników transkrypcyjnych (białko wiążące DNA), który reguluje aktywność innych genów i kontroluje proliferację komórek progenitorowych w tworzenie białek do tworzenia tkanek i narządów płodu. Amplifikacja tego genu przekształca go w onkogen, co powoduje naruszenie cyklu komórkowego, zwiększoną proliferację komórek i powstawanie guza.

Objawy nerwiak zarodkowy: neuroblastoma

Pierwsze objawy nerwiaka niedojrzałego są niespecyficzne i mogą objawiać się utratą apetytu (i utratą masy ciała), zmęczeniem podczas karmienia, gorączką i bólem stawów.

Objawy kliniczne zależą od lokalizacji guza pierwotnego i obecności przerzutów (które występują w 60-73% przypadków).

Bardzo często neuroblastoma pierwotny jest zlokalizowany w rdzeniu nadnerczy, który ma podobne pochodzenie z komórkami nerwowymi. W wieku jednego roku nerwiaka niedojrzałego nadnercza u dzieci rozpoznaje się w 35-40% przypadków. Jej objawami są bóle brzucha, gorączka, utrata masy ciała, bóle kości, anemia lub współistniejący zespół Peppera: rozlane uszkodzenie wątroby z ciężką hepatomegalią i zespołem niewydolności oddechowej.

Neuroblastoma zaotrzewnowa lub nerwiak zaotrzewnowy u dzieci w miarę wzrostu zaczyna uciskać pęcherz lub jelita, co może powodować problemy z oddawaniem moczu lub defekacji, obrzęki nóg (u chłopców moszna puchnie).

Nerwiak niedojrzały śródpiersia u dzieci (nerwiak niedojrzały śródpiersia) często uciska żyłę główną górną, co może powodować obrzęk twarzy, szyi, ramion i górnej części klatki piersiowej (skóra staje się niebiesko-czerwona z guzkami podskórnymi). Występuje kaszel i świszczący oddech, problemy z oddychaniem (w postaci duszności) lub przełykanie (dysfagia); następuje wzrost węzłów chłonnych na szyi, powyżej obojczyka, pod pachami.

Rozprzestrzenianie  się komórek nowotworowych  do szpiku kostnego prowadzi do anemii, małopłytkowości i leukopenii z tendencją do krwawień.

A przy przerzutach w okolicy oczodołu wokół oczu pojawiają się cienie lub siniaki. Taki guz może również powodować bóle i zawroty głowy, wytrzeszcz (wysunięcie gałek ocznych), a na skutek ucisku zakończeń nerwowych, opadanie powiek (opadanie powiek) i zmniejszenie wielkości źrenic (źrenica źrenic).

Nerwiak niedojrzały brzucha lub nerwiak niedojrzały brzucha u dzieci prowadzi do powstawania wyczuwalnych pieczęci w jamie brzusznej, wzdęć, braku apetytu, zaparć i podwyższonego ciśnienia krwi. Guz naciskający na rdzeń kręgowy lub korzeń nerwu może prowadzić do drętwienia i osłabienia kończyn, niezdolności do stania, raczkowania lub chodzenia. Jeśli kości są dotknięte, może wystąpić ból kości.

W przypadku guza stopnia 3-4 w jamie brzusznej z uszkodzeniem węzłów chłonnych komórki nowotworowe mogą dostać się do miąższu nerki, a następnie u dzieci rozwija się rozległy nerwiak niedojrzały nerki, co prowadzi do naruszenia jego funkcji. 

Gradacja

• Nerwiak niedojrzały stopnia 1 jest guzem pierwotnym zlokalizowanym i izolowanym w jednym obszarze ciała; węzły chłonne po obu stronach nie są dotknięte.
• Neuroblastoma stadium 2. W stadium 2A guz pierwotny jest ograniczony do jednego obszaru, ale jest duży; obustronne węzły chłonne nie zostały zaatakowane. W stadium 2B węzły chłonne po stronie ciała, w której zlokalizowany jest guz, wykazują przerzuty.
• Neuroblastoma stadium 3: guz pierwotny przekracza obszar rdzenia kręgowego lub linię środkową ciała, stwierdza się jednostronne lub obustronne przerzuty w węzłach chłonnych.
• Nerwiak niedojrzały 4 stopnia: Guz rozprzestrzenił się na odległe węzły chłonne, szpik kostny, kości, wątrobę lub inne narządy. A stopień 4S zostanie określony u dzieci poniżej pierwszego roku życia ze zlokalizowanym guzem pierwotnym, z rozsiewem do skóry, wątroby lub szpiku kostnego.

Międzynarodowy system oceny ryzyka nerwiaka zarodkowego (INRGSS) 

INRGSS wykorzystuje czynniki ryzyka zdefiniowane w obrazowaniu (IDRF), które są czynnikami obserwowanymi w testach obrazowych, które mogą oznaczać, że guz będzie trudniejszy do usunięcia. 

INRGSS dzieli nerwiaki niedojrzałe na 4 etapy:

• L1: Guz nie rozprzestrzenił się z miejsca, w którym się rozpoczął i nie urósł do ważnych struktur. Ogranicza się do jednej części ciała, takiej jak szyja, klatka piersiowa lub brzuch.
• L2: Guz nie rozprzestrzenił się (przerzuty) daleko od miejsca, w którym się zaczął (na przykład mógł rozrosnąć się od lewej strony brzucha do lewej strony klatki piersiowej), ale ma co najmniej jeden IDRF.
• M: Guz dał przerzuty do odległej części ciała (z wyjątkiem guzów w stadium SM).
• MS: choroba przerzutowa u dzieci poniżej 18 miesiąca życia, w której nowotwór rozprzestrzenił się tylko na skórę, wątrobę i/lub szpik kostny. 

Komplikacje i konsekwencje

Neuroblastoma charakteryzuje się takimi powikłaniami i konsekwencjami jak:

• rozprzestrzeniać się (przerzuty) do węzłów chłonnych, szpiku kostnego, wątroby, skóry i kości;
• ucisk rdzenia kręgowego (który może powodować ból i prowadzić do paraliżu);
• rozwój zespołu paranowotworowego  (w wyniku działania niektórych substancji chemicznych wydzielanych przez guz, a także antygenu GD2 disialogangliozyd wyrażanego przez jego komórki), który objawia się szybkimi mimowolnymi ruchami gałek ocznych, zaburzeniami koordynacji, skurczami mięśni, biegunką;
• nawroty po zakończeniu podstawowej terapii (jak pokazuje praktyka kliniczna, nawroty nerwiaków niedojrzałych wysokiego ryzyka występują w 50% przypadków).

Diagnostyka nerwiak zarodkowy: neuroblastoma

Rozpoznanie podejrzenia nerwiaka niedojrzałego u dziecka wymaga badania fizykalnego, badań laboratoryjnych i obrazowania.

Badania krwi i moczu wykonuje się na obecność katecholamin (norepinefryny i dopaminy) oraz kwasów homowanowych lub wanililomigdałowych (powstających podczas metabolizmu tych hormonów); badanie krwi pod kątem neurospecyficznej enolazy, test immunoenzymatyczny (ELISA) surowicy krwi oraz badanie szpiku kostnego (z którego pobiera się próbki przez nakłucie aspiracyjne). Wykonuje się test DNA w celu określenia mutacji, a biopsję wykonuje się w celu cytomorfologicznego badania tkanki nowotworowej.

Po pobraniu próbek biopsyjnych są one wysyłane do laboratorium, gdzie są badane pod mikroskopem przez patologa (lekarza specjalnie przeszkolonego w wykrywaniu komórek rakowych). Na próbkach często wykonuje się również specjalne testy laboratoryjne, aby wykazać, czy guz jest nerwiakiem niedojrzałym.

Jeśli jest to nerwiak niedojrzały, testy laboratoryjne mogą również pomóc w ustaleniu, jak szybko guz może rosnąć lub rozprzestrzeniać się, a także jakie terapie mogą działać najlepiej. 

Diagnostyka instrumentalna wizualizuje nowotwór za pomocą USG, RTG, MRI lub CT, PET z wprowadzeniem 18F-fluorodeoksyglukozy lub skanowania MIBG - scyntygrafia z metajodobenzyloguanidyną.  [1]

Diagnostyka różnicowa

Diagnostyka różnicowa obejmuje łagodny ganglioneuroma, ganglioneuroblastoma. Mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy, nerczak zarodkowy.

Leczenie nerwiak zarodkowy: neuroblastoma

W nerwiaku niedojrzałym leczenie zależy od grupy ryzyka pacjenta (stadium procesu nowotworowego), lokalizacji nowotworu, cech genomowych komórek nowotworowych oraz wieku dziecka. Może obejmować monitorowanie, operację, chemioterapię, radioterapię, immunoterapię,  przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych .

Chemioterapia neoadjuwantowa lub adiuwantowa (przed- lub pooperacyjna) dla nerwiaka niedojrzałego u dzieci, podobnie jak każda  chemioterapia przeciwnowotworowa , przeprowadzana jest cyklicznie: lek podaje się przez kilka dni z rzędu, po czym następuje przerwa w celu przywrócenia organizmu. Cykle zwykle powtarzają się co trzy do czterech tygodni.

Stosowane są następujące leki (i ich połączenie): cyklofosfamid, cisplatyna lub karboplatyna, doksorubicyna (adriamycyna), winkrystyna, etopozyd.

Typowe skutki uboczne  leków stosowanych w chemioterapii  to wypadanie włosów, utrata apetytu, zwiększone zmęczenie, nudności i wymioty, owrzodzenie jamy ustnej, biegunka lub zaparcia. Chemioterapia może negatywnie wpływać na szpik kostny i powodować spadek liczby krwinek. 

W immunoterapii celowanej (ukierunkowanej na antygen nowotworowy GD2) stosuje się leki z grupy przeciwciał monoklonalnych (anty-GD2 MAb) Dinutuximab (Unituxin) oraz Naxitamab. Są one podawane dożylnie w ciągłym wlewie, w połączeniu z czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów-makrofagów (cytokina GM-CSF) i interleukiną-2.

Skutki uboczne tych leków objawiają się w postaci bólu (często bardzo dotkliwego), obniżenia ciśnienia krwi, kołatania serca, duszności (z możliwym obrzękiem dróg oddechowych), gorączki, nudności, wymiotów i biegunki, zmian komórkowych i mineralnych skład krwi.

Aby zmniejszyć ryzyko nawrotu raka po chemioterapii w dużych dawkach i przeszczepie komórek macierzystych, dzieci z nerwiakiem niedojrzałym wysokiego ryzyka są leczone układowymi retinodami, kwasem 13-cis-retinowym (izotretynoiną). [2]

Chirurgiczne leczenie nerwiaka niedojrzałego – usunięcie guza np. Otwarta adrenalektomia lub laparoskopowa resekcja nerwiaka niedojrzałego nadnercza; limfedektomia  (usunięcie zajętych węzłów chłonnych) itp. [3]

W przypadku nerwiaka niedojrzałego wysokiego ryzyka można  zastosować radioterapię . [4]

Zapobieganie

Biorąc pod uwagę przyczyny nerwiaka niedojrzałego u dzieci, jedynym sposobem zapobiegania mu może być poradnictwo genetyczne podczas planowania ciąży. Należy jednak pamiętać, że nowotwór ten jest związany z dziedzicznymi mutacjami tylko w 1-2% przypadków.

Prognoza

Neuroblastoma w okresie niemowlęcym ma zdolność do samoistnej regresji.

Markery prognostyczne 

• Guzy wysokiego ryzyka, a także nerwiaki niedojrzałe u dzieci w każdym wieku i we wszystkich stadiach zaawansowania (z wyjątkiem stadium 4S) - ze zwiększoną ekspresją genu N-MYC i amplifikacją onkogenu N-Myc - mają niekorzystne rokowanie, które wpływa na długość życia.
• Mniej korzystną prognozę daje obecność komórek nowotworowych, w których brakuje pewnych części chromosomów 1 lub 11 (znanych jako delecje 1p lub 11q). Posiadanie dodatkowej części chromosomu 17 (wzrost w 17q) wiąże się również z gorszym rokowaniem.
• Komórki nerwiaka niedojrzałego z większą ilością DNA mają lepsze rokowanie, zwłaszcza u dzieci poniżej 2 roku życia.
• Nerwiaki niedojrzałe, które mają więcej receptorów neurotrofin, zwłaszcza receptora czynnika wzrostu nerwów TrkA, mają korzystniejsze rokowanie. 

Przeżycie według grupy ryzyka raka u dzieci (COG) 

• Grupa niskiego ryzyka: Dzieci w grupie niskiego ryzyka mają 5-letni wskaźnik przeżycia powyżej 95%.
• Grupa średniego ryzyka: Dzieci w grupie średniego ryzyka mają 5-letni wskaźnik przeżycia od 90% do 95%.
• Grupa wysokiego ryzyka: Dzieci wysokiego ryzyka mają 5-letni wskaźnik przeżycia wynoszący około 50%.

Około 15% zgonów z powodu raka u dzieci jest związanych z nerwiakiem niedojrzałym. W przypadku tego nowotworu wysokiego ryzyka szanse na długoterminowe przeżycie nie przekraczają 40%. Całkowity wskaźnik 5-letnich przeżyć wynosi 67-74%, w grupie wiekowej od roku do 4 lat 43%, aw przypadku nerwiaka niedojrzałego zdiagnozowanego w pierwszym roku życia ponad 80%.