Niedobór kinazy pirogronianowej: przyczyny, objawy, diagnoza, leczenie

Niedobór aktywności kinazy pirogronianowej jest drugą najczęstszą przyczyną dziedzicznej niedokrwistości hemolitycznej po niedoborze G6PD. Jest dziedziczony w sposób autosomalny recesywny, objawia się przewlekłą niedokrwistością hemolityczną (niesferocytarną), występuje z częstością 1:20 000 w populacji i jest obserwowany we wszystkich grupach etnicznych.

Patogeneza niedoboru kinazy pirogronianowej

W wyniku niedoboru kinazy pirogronianowej w erytrocycie dochodzi do zablokowania glikolizy, co prowadzi do niedostatecznej generacji adenozynotrójfosforanu (ATP). W wyniku spadku poziomu ATP w dojrzałym erytrocycie dochodzi do zaburzenia transportu kationów - utraty jonów potasu i braku wzrostu stężenia jonów sodu w erytrocycie, w wyniku czego spada stężenie jonów jednowartościowych i następuje odwodnienie komórki.

Kinaza pirogronianowa jest jednym z głównych enzymów szlaku glikolitycznego. Kinaza pirogronianowa katalizuje konwersję fosfoenolopirogronianu do pirogronianu i w ten sposób uczestniczy w glikolitycznej reakcji tworzenia ATP (adenozynotrifosforanu). Enzym jest allosterycznie aktywowany przez fruktozo-1,6-difosforan (F-1,6-DP) i hamowany przez powstający ATP. Przy niedoborze kinazy pirogronianowej 2,3-difosfoglicerynian i inne produkty glikolizy gromadzą się w erytrocytach. Stężenie ATP, pirogronianu i mleczanu w erytrocytach ulega zmniejszeniu. Paradoksalnie, stężenie adenozynomonofosforanu (AMP) i ADP w erytrocytach ulega również zmniejszeniu, głównie ze względu na zależność ATP od syntetazy fosforybozylopirofosforanu i innych enzymów biorących udział w syntezie nukleotydów adeninowych. Niedobór ATP wpływa również na syntezę dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NAD). Ponieważ szybkość glikolizy jest ograniczona przez dostępność (ilość) NAD, niewystarczająca synteza NAD przyczynia się do dalszego spadku wytwarzania ATP i wywołuje hemolizę czerwonych krwinek. Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny.

Diagnostyka niedoboru kinazy pirogronianowej

Na podstawie oznaczenia aktywności kinazy pirogronianowej w erytrocytach, z reguły aktywność ta jest obniżona do 5-20% normy. Aby potwierdzić dziedziczny charakter choroby, konieczne jest zbadanie rodziców i krewnych pacjentów.

Parametry hematologiczne

Ogólne badanie krwi ujawnia objawy niedokrwistości hemolitycznej niesferocytarnej:

• stężenie hemoglobiny - 60-120 g/l;
• hematokryt - 17-37%;
• normochromia;
• normocytoza (u dzieci poniżej 1 roku życia i przy wysokiej retikulocytozie możliwa jest makrocytoza);
• retikulocyty 2,5-15%, po splenektomii - do 70%;
• cechy morfologiczne:
  • polichromia erytrocytów;
  • anizocytoza;
  • poikilocytoza;
  • obecność normoblastów jest możliwa.

Oporność osmotyczna erytrocytów przed inkubacją nie ulega zmianie, po inkubacji ulega obniżeniu i zostaje skorygowana przez dodanie ATP.

Autohemoliza jest znacznie zwiększona i korygowana przez dodanie ATP, ale nie glukozy.

Aktywność kinazy pirogronianowej erytrocytów zmniejsza się do 5-20% normy, zawartość 2,3-difosfoglicerynianu i innych pośrednich metabolitów glikolizy zwiększa się 2-3-krotnie; na skutek zwiększenia zawartości 2,3-difosfoglicerynianu krzywa dysocjacji tlenu przesuwa się w prawo (powinowactwo hemoglobiny do tlenu ulega zmniejszeniu).

Test przesiewowy opiera się na fluorescencji NADH w świetle ultrafioletowym: fosfoenolopirogronian, NADH i dehydrogenaza mleczanowa są dodawane do badanej krwi, nakładane na bibułę filtracyjną i badane w świetle ultrafioletowym. W przypadku niedoboru kinazy pirogronianowej pirogronian nie powstaje, a NADH nie jest używany, w wyniku czego fluorescencja utrzymuje się przez 45-60 minut. Zwykle fluorescencja zanika po 15 minutach.

Objawy niedoboru kinazy pirogronianowej

Chorobę można wykryć w każdym wieku, ale najczęściej ujawnia się w pierwszych latach życia dziecka. Stopień zaawansowania choroby jest różny, może wystąpić ciężka anemia, nie wywołana przyjmowaniem leków. Żółtaczka rozwija się zwykle od urodzenia. Hemoliza jest zlokalizowana wewnątrzkomórkowo, występuje równomiernie w różnych narządach zawierających komórki siateczkowo-śródbłonkowe. Pacjenci mają bladą skórę, żółtaczkę, splenomegalię. Splenomegalia występuje prawie zawsze. Z wiekiem rozwija się kamica żółciowa, wtórne przeciążenie żelazem i zmiany w kościach szkieletowych (z powodu częstych transfuzji czerwonych krwinek). Kryzysy aplastyczne są wywoływane przez zakażenie parwowirusem B19.

Leczenie niedoboru kinazy pirogronianowej

Kwas foliowy 0,001 g/dzień dziennie.

Terapia zastępcza czerwonymi krwinkami w celu utrzymania poziomu hemoglobiny powyżej 70 g/l.

Splenektomię stosuje się wyłącznie w przypadku zapotrzebowania na transfuzję krwinek czerwonych powyżej 200-220 ml/kg rocznie (przy Ht krwinek czerwonych 75%), splenomegalii z towarzyszącym bólem w lewym podżebrzu i/lub groźbą pęknięcia śledziony, a także w przypadkach hipersplenizmu. Przed leczeniem operacyjnym pacjent musi zostać zaszczepiony przeciwko zakażeniom meningokokowym, pneumokokowym i Haemophilus influenzae typu B.

Nie zaleca się stosowania salicylanów, ponieważ w warunkach niedoboru kinazy pirogronianowej salicylany powodują zaburzenie fosforylacji oksydacyjnej w mitochondriach.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]