Pierwotna nadczynność przytarczyc

Pierwotna nadczynność przytarczyc może wystąpić w każdym wieku, ale dzieci chorują rzadko. Dziedziczne formy choroby pojawiają się zwykle w dzieciństwie, okresie dojrzewania i wczesnej dorosłości.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologia

Pojęcie rozpowszechnienia choroby zmieniło się dramatycznie na początku lat 70., kiedy w Stanach Zjednoczonych, a następnie w Europie Zachodniej, do ogólnej praktyki medycznej wprowadzono automatyczne analizatory biochemiczne krwi, a poziom całkowitego wapnia we krwi został włączony do obowiązkowych składników regularnych badań laboratoryjnych wszystkich pacjentów ambulatoryjnych i hospitalizowanych przez system opieki zdrowotnej tych krajów. To nowatorskie podejście laboratoryjne i diagnostyczne doprowadziło do nieoczekiwanego wykrycia ogromnej liczby pozornie „bezobjawowych” pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc, u których trudno byłoby postawić diagnozę w zwykły sposób kliniczny. Współczynnik zapadalności wzrósł 5-krotnie w ciągu kilku lat, a pojęcie choroby, tradycyjnie towarzyszącej poważnym zmianom destrukcyjnym kości, kamieniom nerkowym, powikłaniom psychicznym i żołądkowo-jelitowym, uległo drastycznej zmianie. Stało się jasne, że choroba ma długi okres utajonego, mało objawowego przebiegu, a struktura patologii jest zdominowana przez wymazane formy subkliniczne.

Co roku w rozwiniętych krajach świata diagnozuje się dziesiątki tysięcy (w USA - 100 tys.) nowych pacjentów z nadczynnością przytarczyc, z których większość poddawana jest leczeniu operacyjnemu.

Tak wysoki wskaźnik zapadalności został wyjaśniony efektem „przechwycenia” wcześniej nagromadzonych przypadków choroby o niskich objawach w populacji. W latach 90. wskaźniki zapadalności zaczęły spadać, ale w krajach, w których później wprowadzono system badań przesiewowych wapnia we krwi, sytuacja z epidemicznie rosnącym wskaźnikiem zapadalności powtórzyła się (na przykład w Pekinie w Chinach). Obecny wskaźnik zapadalności, oszacowany na podstawie szeroko zakrojonego badania epidemiologicznego w Rochester (Minnesota, USA), wykazuje spadek zapadalności z 75 do 21 przypadków na 100 000 mieszkańców, co zostało wyjaśnione „wypłukaniem” wcześniej nagromadzonych przypadków choroby.

Jednakże niedawno przeprowadzone szczegółowe badanie częstości występowania pierwotnej nadczynności przytarczyc u kobiet w wieku 55–75 lat w Europie wykazało nadal wysoki wskaźnik zapadalności wynoszący 21 przypadków na 1000, co w populacji ogólnej oznacza 3 przypadki na 1000.

Nie mniej interesujące są dane z badań autopsyjnych przytarczyc u osób zmarłych z różnych przyczyn. Częstotliwość zmian morfologicznych odpowiadających różnym formom nadczynności przytarczyc wynosi 5-10% wszystkich autopsji.

Omówiono kilka czynników, które mogą wpływać na zmieniającą się częstość występowania pierwotnej nadczynności przytarczyc. Wśród nich jest niespodziewanie wysoka częstość występowania niedoboru witaminy D u osób, zwłaszcza starszych (nawet w krajach Europy Południowej), co łagodzi hiperkalcemię (zwiększa liczbę tzw. normokalcemicznych przypadków pierwotnej nadczynności przytarczyc), ale prowadzi do cięższych objawów klinicznych choroby.

Do innych przyczyn zalicza się możliwy wpływ promieniowania jonizującego, które może spowodować gwałtowny wzrost zachorowań po 30–40-letnim okresie utajenia (na przykład z powodu wypadków spowodowanych przez człowieka, w tym skutków katastrofy w Czarnobylu, testów broni jądrowej i leczniczego promieniowania w dzieciństwie).

Czynniki społeczne obejmują słabo rozwinięty system badań laboratoryjnych w kierunku hiperkalcemii w krajach o nieefektywnej gospodarce i zacofanych systemach opieki zdrowotnej, a także redukcję kosztów opieki zdrowotnej w krajach rozwiniętych. W związku z tym w Europie Zachodniej następuje stopniowe odchodzenie od całkowitego biochemicznego badania przesiewowego wapnia we krwi i jest ono badane w przypadku podejrzenia zaburzeń metabolicznych. Z drugiej strony coraz większą uwagę zwraca się na badania przesiewowe w kierunku osteoporozy u osób starszych, co nieuchronnie prowadzi do identyfikacji dużej liczby nowych pacjentów w tej powszechnej grupie ryzyka.

Ciekawym potwierdzeniem faktu, że rzeczywista częstość występowania zmienia się nieznacznie w czasie, są ostatnie badania południowokoreańskich naukowców, którzy zidentyfikowali gruczolaka przytarczyc jako przypadkowe znalezisko (parathyroid incidentaloma) u 0,4% z 6469 pacjentów badanych za pomocą ultrasonografii i biopsji igłowej z powodu obecności guzków tarczycy.

W ten sposób Ukraina, gdzie wykrywalność pierwotnej nadczynności przytarczyc wciąż nie przekracza 150-200 przypadków rocznie na 46 milionów mieszkańców, stoi przed koniecznością radykalnej zmiany podejścia do problemu, wprowadzenia szeroko zakrojonych badań przesiewowych przypadków hiperkalcemii i podniesienia poziomu wiedzy lekarzy wszystkich dziedzin medycyny na temat pierwotnej nadczynności przytarczyc.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Przyczyny pierwotna nadczynność przytarczyc

Źródłem zwiększonej syntezy i wydzielania parathormonu w pierwotnej nadczynności przytarczyc jest jedna lub więcej patologicznie zmienionych przytarczyc. W 80% przypadków taką patologią jest pojedynczy sporadycznie występujący łagodny guz - gruczolak przytarczyc. Hiperplazja przytarczyc, która zwykle dotyczy wszystkich gruczołów (jednak nie zawsze jednocześnie), występuje w 15-20% przypadków. W 3-10% przypadków (według danych z różnych serii klinicznych) przyczyną pierwotnej nadczynności przytarczyc mogą być mnogie gruczolaki (w 99% - podwójne), które wraz z hiperplazją przytarczyc tworzą grupę tzw. postaci wielogruczołowej choroby. Wielu autorów podważa obecnie tak wysoką częstość występowania, a nawet samo prawdopodobieństwo występowania wielu gruczolaków przytarczyc, twierdząc, że praktycznie niemożliwe jest wiarygodne odróżnienie gruczolaka od hiperplazji.

Nawet zastosowanie markerów genetycznych, zasada monoklonalności gruczolaków, kompleks różnicowych kryteriów makroskopowych i histologicznych nie pozwala na odróżnienie gruczolaka od hiperplazji, jeśli w preparacie nie występuje jednocześnie fragment prawidłowej, niezmienionej przytarczycy. W większości przypadków wielogruczołowe zmiany przytarczyc są dziedziczną patologią rodzinną, która wpisuje się w jeden ze znanych zespołów genetycznych lub nie ma wyraźnej podstawy syndromicznej.

Rzadko (<1% lub 2-5% w przypadkach zdiagnozowanych klinicznie, co zdarza się głównie w krajach, w których nie ma możliwości wykonania badań przesiewowych w kierunku hiperkalcemii) nadczynność przytarczyc jest spowodowana rakiem przytarczyc.

Klasyfikacja patomorfologiczna guzów i form guzopodobnych przytarczyc opiera się na Międzynarodowej Klasyfikacji Histologicznej Guzów Endokrynnych, zalecanej przez Światową Organizację Zdrowia, i identyfikuje następujące warianty patologiczne tych gruczołów:

1. Gruczolak:
   • gruczolak główny (gruczolak główny);
   • onkocytoma;
   • gruczolak z komórkami wakuolizowanymi;
   • gruczolakotłuszczak.
2. Gruczolak nietypowy.
3. Rak przytarczyc.
4. Zmiany przypominające guzy:
   • pierwotna hiperplazja komórek głównych;
   • pierwotna hiperplazja komórek wakuolizowanych;
   • hiperplazja związana z trzeciorzędową nadczynnością przytarczyc.
5. Cysty.
6. Przytarczyce.
7. Guzy wtórne.
8. Guzy nieklasyfikowalne.

Typowe warianty obrazu patomorfologicznego zmian przytarczyc w pierwotnej nadczynności przytarczyc przedstawiono na rycinach 6.1-6.6 wraz z krótkim opisem budowy histologicznej.

Rzadką przyczyną pierwotnej nadczynności przytarczyc jest torbiel przytarczyc. Z reguły klinicznie i laboratoryjnie taka patologia odpowiada bezobjawowej lub łagodnej nadczynności przytarczyc; badanie ultrasonograficzne ujawnia bezechową formację sąsiadującą z tarczycą. Podczas wykonywania diagnostycznej biopsji punkcyjnej różnicowej lekarz powinien być zaniepokojony absolutnie przejrzystym (krystalicznie-wodnym - czystą wodą) płynem aspiracyjnym, co nie zdarza się podczas nakłucia węzłów tarczycy, gdzie płyn torbielowaty ma żółtobrązowy, krwisty lub koloidalny charakter. Analiza aspiratu pod kątem zawartości parathormonu może pomóc w postawieniu diagnozy; w przypadku torbieli przytarczyc będzie on ostro podwyższony nawet w porównaniu z krwią pacjenta.

Nadmierne, nieadekwatne do poziomu pozakomórkowego wapnia, wydzielanie parathormonu przez przytarczyce, które leży u podstaw pierwotnej nadczynności przytarczyc, jest spowodowane albo naruszeniem (zmniejszeniem) wrażliwości komórek przytarczyc na prawidłowy poziom wapnia we krwi, albo bezwzględnym wzrostem masy i liczby komórek wydzielających. Drugi mechanizm jest bardziej charakterystyczny dla hiperplazji przytarczyc, pierwszy jest znacznie bardziej uniwersalny i wyjaśnia nadprodukcję parathormonu zarówno przez gruczolaki, jak i niektóre przypadki hiperplazji gruczołów. Odkrycia tego dokonano nieco ponad dziesięć lat temu, kiedy Kifor i in. w 1996 r. wykazali, że specyficzne białko G błony komórkowej przytarczyc, związane z receptorem wrażliwym na wapń, jest wyrażane 2 razy mniej w komórkach gruczolaka w porównaniu do prawidłowej przytarczycy. To z kolei prowadzi do znacznie wyższego stężenia pozakomórkowego Ca++, niezbędnego do zahamowania produkcji parathormonu. Przyczyny tej anomalii mają głównie podłoże genetyczne.

Jednak pomimo oczywistych sukcesów genetyki medycznej, etiologia większości przypadków pierwotnej nadczynności przytarczyc pozostaje nieznana. Odkryto kilka grup zaburzeń genetycznych prowadzących do pierwotnej nadczynności przytarczyc lub ściśle związanych z jej rozwojem.

Najlepiej poznanymi podłożami genetycznymi są dziedziczne warianty syndromiczne pierwotnej nadczynności przytarczyc: zespoły mnogiej neoplazji wewnątrzwydzielniczej - MEN 1 lub MEN 2a, zespół nadczynności przytarczyc i guza szczęki (HPT-JT).

Rodzinna izolowana nadczynność przytarczyc (FIHPT) i szczególna postać izolowanej rodzinnej nadczynności przytarczyc, autosomalna dominująca łagodna nadczynność przytarczyc lub rodzinna hiperkalcemia z hiperkalciurią (ADMH), mają podłoże genetyczne.

Rodzinna hiperkalcemia hipokalciuryczna (FHH) i ciężka nadczynność przytarczyc noworodków (NSHPT) to również zespoły dziedziczne związane z mutacją genu kodującego receptor wykrywający wapń (CASR) na chromosomie 3. U pacjentów homozygotycznych rozwija się ciężka nadczynność przytarczyc noworodków, prowadząca do śmierci z powodu hiperkalcemii w pierwszych tygodniach życia, chyba że zostanie przeprowadzona pilna całkowita paratyroidektomia. U pacjentów heterozygotycznych rozwija się rodzinna łagodna hiperkalcemia hipokalciuryczna, którą należy odróżnić od pierwotnej nadczynności przytarczyc. Zwykle nie zagraża życiu i ma niewielki wpływ na samopoczucie pacjentów. Operacja nie jest wskazana w przypadku tej odmiany choroby dziedzicznej.

Zespół MEN 1, znany również jako zespół Wermera, jest genetycznie uwarunkowaną dziedziczną zmianą nowotworową kilku narządów endokrynnych (głównie przytarczyc, przysadki mózgowej, komórek endokrynnych trzustki), której przyczyną jest inaktywująca mutacja genu MEN 1. Gen ten zlokalizowany jest w chromosomie llql3, zawiera 10 eksonów i koduje białko menin, które jest supresorem nowotworu pochodzenia neuroektodermalnego. Jednocześnie udowodniono ważną rolę podobnej mutacji w komórkach somatycznych w występowaniu sporadycznych (niedziedzicznych) przypadków nowotworu endokrynnego (21% gruczolaków przytarczyc, 33% gastrinoma, 17% insulinoma, 36% rakowiaków oskrzeli), co może wskazywać na dość dużą uniwersalność tego mechanizmu genetycznego.

Zespół MEN 2a, zwany również zespołem Sipple'a, obejmuje tarczycę (rdzeń rdzeniowy C-komórkowy), rdzeń nadnerczy (guz chromochłonny) i przytarczyce (głównie hiperplazja lub gruczolak 1-2 gruczołów). Zespół jest spowodowany aktywującą mutacją linii zarodkowej protoonkogenu Ret na chromosomie 10.

Mutacja linii zarodkowej genu HRPT2, zlokalizowana na ramieniu chromosomu lq, odpowiada za zespół HPT-JT, natomiast rodzinna izolowana nadczynność przytarczyc (FIHPT) jest chorobą genetycznie heterogeniczną.

W przypadku szeregu gruczolaków przytarczyc przyczyną ich rozwoju jest nadmierna synteza regulatora podziału komórkowego - cykliny D1. Patologia ta opiera się na klonalnej inwersji chromosomowej, w której region 6'-regulatorowy genu parathormonu (normalnie zlokalizowany w pozycji chromosomowej lip 15) zostaje przeniesiony w miejsce regionu kodującego onkogenu gruczolaka przytarczyc 1 (PRADl/cyklina D1), zlokalizowanego w pozycji llql3. Taka rearanżacja powoduje nadmierną ekspresję genu i cykliny D1, odpowiedzialnych za zaburzenie cyklu komórkowego i rozwój gruczolaków przytarczyc, a także niektórych innych nowotworów. Nadmierną ekspresję onkogenu PRAD1 wykrywa się w 18-39% gruczolaków przytarczyc.

W przypadku ponad jednej czwartej wszystkich gruczolaków przytarczyc za charakterystyczną przyczynę uważa się utratę niektórych genów supresorowych nowotworu związaną z utratą heterozygotyczności w ramionach chromosomów lp, 6q, lip, llq i 15q, ale udział dobrze znanego genu supresorowego nowotworu p53 odnotowano jedynie w kilku przypadkach raka przytarczyc.

W przypadku raka przytarczyc charakterystyczną, ale nie w 100% genetyczną cechą jest usunięcie lub inaktywacja genu retinoblastoma (gen RB), obecnie uznawanego za ważne kryterium diagnostyczne różnicowe i prognostyczne. Ponadto wysokie ryzyko rozwoju raka przytarczyc - 15% - odnotowuje się w zespole „nadczynność przytarczyc-guz żuchwy” (HPT-JT).

Hipoteza, że główną przyczyną gruczolaków przytarczyc jest mutacja w genie receptora wapniowego (gen CASR) pozostaje kontrowersyjna, ponieważ potwierdza ją mniej niż 10% guzów. Jednocześnie mutacje dotyczące głównie ogonowej, cytoplazmatycznej części tego białka receptorowego są odpowiedzialne za zespoły ADMH, FHH i NSHPT, z których ostatni jest najcięższy i staje się śmiertelny dla noworodków.

Polimorfizm lub mutacje genu receptora witaminy D (gen VDR) wydają się mieć istotne znaczenie w etiologii pierwotnej nadczynności przytarczyc. Nieprawidłowości w stężeniach receptora witaminy D stwierdzono w gruczolakach w porównaniu z prawidłową tkanką przytarczyc. U 60% kobiet po menopauzie z pierwotną nadczynnością przytarczyc ekspresja genu jest osłabiona w porównaniu z grupą kontrolną.

Żaden z markerów genetycznych nadczynności przytarczyc nie jest w stanie pomóc w odróżnieniu gruczolaka od przerostu przytarczyc, gdyż podobne zmiany genetyczne stwierdza się zarówno w pierwszym, jak i drugim wariancie choroby.

Ponadto nie stwierdzono wyraźnej korelacji pomiędzy masą gruczolaka a stopniem zaawansowania nadczynności przytarczyc.

Promieniowanie jonizujące odgrywa pewną rolę w etiologii pierwotnej nadczynności przytarczyc. Po raz pierwszy zauważono to w badaniu raka tarczycy wywołanego promieniowaniem u osób, które otrzymały terapeutyczne napromieniowanie w dzieciństwie. Okres utajony jest dłuższy niż w przypadku raka tarczycy i wynosi 20-45 lat. Co najmniej 15-20% pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc ma historię wcześniejszego napromieniowania. Analiza dużej liczby takich pacjentów (2555 osób) z długoterminowym okresem obserwacji (36 lat) umożliwiła ustalenie zależności dawki od napromieniowania, ze znacznym wzrostem względnego ryzyka choroby (począwszy od 0,11 cGy) i bez wpływu płci lub wieku w momencie choroby.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Objawy pierwotna nadczynność przytarczyc

W pierwszej dekadzie świadomego badania przypadków klinicznych pierwotnej nadczynności przytarczyc u prawie wszystkich pacjentów obserwowano włóknisto-torbielowate zapalenie kości, które uważano za główny i być może jedyny specyficzny objaw choroby. Jak już wskazano w historycznym eseju na temat pierwotnej nadczynności przytarczyc, na początku XX wieku badacze uważali, że zniszczenie kości jest pierwotne i dopiero potem prowadzi do wtórnej kompensacyjnej hiperplazji przytarczyc. Dopiero w 1934 roku F. Albright zauważył, że 80% pacjentów z włóknisto-torbielowatym zapaleniem kości ma uszkodzenie nerek w postaci kamicy moczowej lub nefrokalcynozy. Dzięki pomocy tego autorytatywnego naukowca w ciągu następnych 20-30 lat kamica moczowa stała się definiującym objawem pierwotnej nadczynności przytarczyc. Później, w 1946 roku, prześledzono związek między pierwotną nadczynnością przytarczyc a wrzodami żołądka i dwunastnicy. Stwierdzono również częste połączenie choroby z dną moczanową (na skutek wzrostu stężenia kwasu moczowego we krwi) i dną rzekomą (na skutek odkładania się kryształów fosforanu wapnia).

W 1957 roku WS Goer, podsumowując znane objawy kliniczne pierwotnej nadczynności przytarczyc, jako pierwszy zaproponował zwięzły mnemotechniczny opis objawów choroby w postaci triady „kamienie, kości i jęki brzuszne”, uzupełniony później o kolejny składnik – zaburzenia psychiczne, który w oryginale otrzymał brzmienie rymowane: „kamienie, kości, jęki brzuszne i jęki psychiczne”.

Objawy pierwotnej nadczynności przytarczyc dziś rzadko wpisują się w taki schemat. Dominują niewyraźne postaci kliniczne, chociaż kamica nerkowa nadal występuje u około 30-50% pacjentów. Choroba kamicy żółciowej występuje dość często jako choroba współistniejąca (około 5-10% przypadków). Tak więc, według amerykańskich autorów, w 1981 roku, spośród 197 przebadanych pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc, kamica nerkowa występowała u 51% przypadków, a radiologiczne objawy uszkodzenia kości u 24%. Pod koniec lat 90. ubiegłego wieku kamicę nerkową miało tylko 20% pacjentów, zajęcie kości stało się bardzo rzadkie.

Nawet w krajach, w których badania przesiewowe w kierunku hiperkalcemii i pierwotnej nadczynności przytarczyc są rzadko wykonywane (w tym na Ukrainie), u pacjentów coraz rzadziej występują nasilone objawy z ciężkim uszkodzeniem układu kostnego, kamicą układu moczowego, objawami żołądkowo-jelitowymi, zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi i psychicznymi.

Gwałtowny wzrost częstości wykrywania choroby wraz z rozpoczęciem powszechnego stosowania w krajach rozwiniętych biochemicznych badań krwi na automatycznych analizatorach doprowadził do „wypłukania” klinicznie wyrażonych przypadków pierwotnej nadczynności przytarczyc, co z kolei zmieniło strukturę kliniki nowych pacjentów w kierunku ogromnej przewagi postaci bezobjawowych lub małoobjawowych (od 10-20% przed wprowadzeniem badań przesiewowych w kierunku hiperkalcemii do 80-95% takich pacjentów w ciągu ostatnich dwóch dekad). W związku z tym zainteresowanie opisem obrazu klinicznego choroby we współczesnej literaturze znacznie osłabło. Obszerne monografie poświęcone pierwotnej nadczynności przytarczyc jedynie krótko poruszają kwestię objawów klinicznych. Nacisk w nich położony jest na konieczność nie selektywnego (jeśli podejrzewa się chorobę), ale ciągłego badania populacji poprzez okresowe oznaczanie poziomu wapnia we krwi.

Jednocześnie można założyć, że w warunkach ograniczonego finansowania projektów medycznych w krajach rozwijających się, klinicznie zorientowane podejścia do diagnostyki pierwotnej nadczynności przytarczyc będą istotne jeszcze przez długi czas. Dlatego też znajomość możliwych przejawów choroby przyniesie niewątpliwą korzyść zarówno z punktu widzenia diagnostyki i diagnostyki różnicowej, jak i z punktu widzenia przewidywania rozwoju niektórych stanów patologicznych związanych z pierwotną nadczynnością przytarczyc.

Tylko zmiany w układzie kostnym mają bezpośredni związek z patologicznym działaniem nadmiaru parathormonu - osteoporoza układowa i podokostnowa resorpcja kości długich, którym towarzyszy spadek wytrzymałości szkieletu, zwiększona skłonność do złamań i ból kości. Działanie parathormonu na kanaliki nerkowe może prowadzić do zmniejszenia czynności nerek nawet przy braku kamicy moczowej. Omówiono również możliwość bezpośredniego działania parathormonu na mięsień sercowy, powodując nadciśnienie, przerost i niewydolność lewej komory. Oba te ostatnie zespoły (nerkowy i sercowy) są obecnie dokładnie badane w kontekście odwracalności tych zmian po wyleczeniu nadczynności przytarczyc, ale kontrolowane badania randomizowane nie zostały jeszcze przeprowadzone.

Pozostałe objawy mają przeważnie pośrednie (przez hiperkalcemię) pochodzenie. Należą do nich procesy tworzenia złogów wapnia (wapnienie narządów miąższowych, naczyń, rogówki, tkanek miękkich) i kamieni w nerkach, przewodach żółciowych i trzustkowych, wpływ zwiększonych stężeń wapnia pozakomórkowego na przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, kurczliwość mięśni, wydzielanie gruczołów trawiennych i wiele innych procesów fizjologicznych (patrz sekcje „Fizjologia metabolizmu wapnia”, „Etiologia i patogeneza pierwotnej nadczynności przytarczyc”).

Objawy i dolegliwości, które mogą wystąpić u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc

Moczowy

• Wielomocz, ból dolnej części pleców, kolka nerkowa, krwiomocz

Układ mięśniowo-szkieletowy

• Bóle kości, zwłaszcza długich kości cylindrycznych, bóle stawów, ich obrzęki, skłonność do złamań, złamania patologiczne kości (kości promieniowej, szyjki kości udowej, obojczyka, kości ramiennej itp.).

Trawienny

• Anoreksja, nudności (w ciężkich przypadkach wymioty), niestrawność, zaparcia, bóle brzucha

Psychoneurologiczny

• Depresja, osłabienie, zmęczenie, apatia, letarg, dezorientacja o różnym stopniu nasilenia, psychoza

Sercowo-naczyniowy

• Nadciśnienie tętnicze, bradykardia, arytmia

Wielu pacjentów może nie zgłaszać konkretnych dolegliwości teraz, nawet gdy są pytani. Niektórzy pacjenci oceniają swój stan dopiero retrospektywnie, po udanym leczeniu operacyjnym pierwotnej nadczynności przytarczyc, zauważając, że nabyli „nową, lepszą jakość życia”, składającą się z wielu komponentów: większej aktywności życiowej, wyższej sprawności fizycznej, pozytywnego nastawienia do życia, lepszej pamięci, zaniku sztywności stawów i osłabienia mięśni itp. Wskazują na to prace oparte na zasadach medycyny opartej na dowodach, w których wykorzystano subtelne narzędzia do oceny stanu psychicznego i emocjonalnego pacjentów (najpopularniejszy kwestionariusz dobrostanu psychospołecznego - SF-36 i szczegółowa skala do oceny objawów psychosomatycznych - SCL-90R).

Przekonująco wykazali, że po leczeniu operacyjnym pierwotnej nadczynności przytarczyc w pewnym okresie czasu (od 6 miesięcy do 2 lat) następują istotne pozytywne zmiany w jakości życia, zmniejszenie bólu, wzrost witalności i inne pozytywne zmiany, których pacjent rzadko może sam opisać. W grupach kontrolnych pacjentów objętych obserwacją takie zmiany nie wystąpiły.

Badania, które badały dynamikę stanu nieleczonych pacjentów, odnotowują stopniowy postęp dolegliwości lub ich pojawianie się w ciągu 10 lat obserwacji. Jedno badanie odnotowało wyraźne wskazania do leczenia operacyjnego u 26% pacjentów i zgon z różnych przyczyn u 24%. Inne długoterminowe prospektywne badanie przebiegu łagodnych postaci nadczynności przytarczyc wykazało postęp choroby u 24%, pojawienie się nowych kamieni w drogach moczowych, kryzysy hiperkalcemiczne i konieczność pilnej paratyroidektomii. Duża liczba badań wykazuje stały postęp redukcji gęstości mineralnej kości wraz z wydłużającym się czasem trwania choroby, niezależnie od stanu początkowego, płci i wieku.

Gromadzenie takich danych doprowadziło do zrozumienia potrzeby wypracowania konsensusu w sprawie wskazań do leczenia operacyjnego bezobjawowych postaci klinicznych pierwotnej nadczynności przytarczyc. Takie konsensusy pod auspicjami amerykańskich Narodowych Instytutów Zdrowia (NIH) były przyjmowane i zmieniane trzykrotnie od 1991 r. (ostatnia rewizja miała miejsce w 2009 r.). Istota tych zaleceń sprowadza się do prób obiektywizacji wskazań do leczenia operacyjnego w utajonych postaciach choroby, w oparciu o takie kryteria, jak nasilenie hiperkalcemii, nasilenie osteoporozy, dysfunkcja nerek, obecność kamicy moczowej, wiek pacjentów (mniej lub więcej niż 50 lat) i ich zobowiązanie do starannego nadzoru medycznego. Zostanie to omówione w części poświęconej leczeniu operacyjnemu pierwotnej nadczynności przytarczyc. Ponadto dokładne badanie stanu psychoneurologicznego pacjentów wykazuje obecność takich „drobnych” objawów u prawie wszystkich pacjentów, co sprawia, że koncepcja bezobjawowego wariantu choroby nie jest do końca słuszna.

Objawy nerkowe choroby pozostają jednymi z najczęściej nawracających objawów klinicznych, chociaż ich nasilenie i częstość maleją. Nadal niejasne pozostaje, dlaczego u niektórych pacjentów z długotrwałą historią nadczynności przytarczyc nie tworzą się kamienie nerkowe, a także brak korelacji między nasileniem nadczynności przytarczyc, nasileniem hiperkalciurii i obecnością kamicy moczowej. Powstawaniu kamieni nerkowych sprzyja kwasica kanalikowa, która występuje z powodu zwiększonego wydalania wodorowęglanów pod wpływem parathormonu. Oprócz zmian anatomicznych w nerkach (tworzenie się kamieni, nefrokalcynoza, wtórne skurczenie nerki z powodu przewlekłego odmiedniczkowego zapalenia nerek na tle długotrwałej kamicy moczowej), pierwotna nadczynność przytarczyc charakteryzuje się również zmianami czynnościowymi, które rozwijają się w miarę postępu nadczynności przytarczyc, skutkując przewlekłą niewydolnością nerek i wiążą się głównie z uszkodzeniem proksymalnych kanalików nerkowych. Typowymi objawami zaburzeń czynnościowych nerek są kwasica kanalikowa proksymalna typu 2, amino- i glukozuria oraz wielomocz.

Działanie parathormonu na kości, wcześniej uważane za jedyny objaw pierwotnej nadczynności przytarczyc, może wykazywać destrukcyjne skutki u pacjentów z bardzo ciężką i długotrwałą pierwotną nadczynnością przytarczyc, choć coraz rzadziej występuje w postaci klasycznej postaci włóknisto-torbielowatego zapalenia kości. Według zagranicznych autorów, jeśli w latach 30. XIX wieku częstość występowania tego zespołu przekraczała 80%, to w latach 50. zmniejszyła się do 50%, w latach 70. do 9%, a w dobie badań przesiewowych wapnia - niemal do zera. Obecnie niezwykle rzadko można zobaczyć szczegółowy obraz radiologiczny zmian kostnych - resorpcję podokostnową, tworzenie torbieli, przerost okostnej, złamania patologiczne, rozsianą demineralizację („przezroczyste” kości), nierównomierną resorpcję i reorganizację substancji kostnej w kościach czaszki, objawiającą się objawem radiograficznym „sól i pieprz”).

Działanie parathormonu jest dwojakie, jak ustalono w latach 90. ubiegłego wieku, i zależy nie tylko od bezwzględnej ilości wydzielanego hormonu, ale także od charakteru wydzielania - stałego lub pulsującego. Maksymalny efekt osteoresorpcyjny obserwuje się w kościach o wyraźnej strukturze korowej (długie kości rurkowate), podczas gdy kości o strukturze beleczkowej (kręgi, grzebień biodrowy) mogą utrzymywać swoją gęstość lub nawet ją zwiększać. Efekt ten ma pewną wartość diagnostyczną różnicową, gdy densytometria absorpcyjna promieni rentgenowskich pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc rejestruje spadek gęstości kości w okolicy kości promieniowej, mniejszy w kości udowej i często nieobecny w kręgach. W typowym przypadku osteoporozy hipoestrogenowej pomenopauzalnej u kobiet po 50. roku życia spadek gęstości obserwuje się przede wszystkim w kręgach.

Jednocześnie fakt wzrostu gęstości mineralnej przede wszystkim kości gąbczastych (trzonów kręgowych i bliższej części kości udowej) oraz, w mniejszym stopniu, kości promieniowej po leczeniu operacyjnym pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc pozostaje nie do końca wyjaśniony. Fakt ten potwierdzają niezależne badania z różnych lat, które oceniały porównawczą dynamikę gęstości kości w grupach pacjentów z umiarkowaną nadczynnością przytarczyc, którzy przeszli operację lub otrzymali leczenie zachowawcze (bisfosfoniany, mimetyki wapnia) lub byli pod obserwacją. Uważa się, że przywrócenie prawidłowego (pulsującego) typu wydzielania parathormonu jest silniejszym bodźcem do przywrócenia gęstości kości gąbczastych niż bezwzględne zmniejszenie stężenia hormonu. Uszkodzenie substancji zwartej kości cewkowych pozostaje prawie nieodwracalne nawet po wyeliminowaniu nadczynności przytarczyc.

Podczas obserwacji, a nawet leczenia mimetykami wapnia (cinacalcet), nie udało się osiągnąć znaczącego wzrostu gęstości mineralnej kości. Chociaż cinacalcet doprowadził do spadku poziomu wapnia we krwi, nie miał praktycznie żadnego wpływu na poziom parathormonu.

Tak więc długotrwała pierwotna nadczynność przytarczyc jest obarczona katastrofalnymi konsekwencjami dla szkieletu, niezależnie od rodzaju budowy kostnej. Oprócz ryzyka patologicznych złamań kości długich obserwuje się spłaszczenie trzonów kręgowych, kifoskoliozę i gwałtowne obniżenie wzrostu człowieka.

Rzadkim, ale bardzo specyficznym objawem radiologicznym jest powstawanie guzów „brunatnych” lub „brązowych” (w literaturze zagranicznej – guzy brunatne), częściej w kościach gąbczastych – szczękach, obojczykach. Te pseudoguzowate formacje o strukturze ziarniniakowej symulują proces nowotworowy kości, stają się przyczyną tragicznych błędów diagnostycznych i terapeutycznych. Tak więc z powodu błędnego rozpoznania mięsaków kości wykonuje się amputacje, przeprowadza się okaleczające operacje szczęk, podczas gdy podobne zmiany w nadczynności przytarczyc są odwracalne i wymagają jedynie wyeliminowania przyczyny pierwotnej nadczynności przytarczyc.

Należy pamiętać o możliwym połączeniu takiego guza szczęki i pierwotnej nadczynności przytarczyc w ramach zespołu dziedzicznego o tej samej nazwie (zespół JT-PHPT), w którym istnieje duże prawdopodobieństwo złośliwego guza przytarczyc (do 20%), co wymaga korekty taktyki leczenia.

Stawy są również słabym ogniwem w organizmie pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc. Obciążenie ich wzrasta z powodu zmian erozyjnych w nasadach kości i zaburzeń geometrii kości. Innym czynnikiem patogenetycznym artropatii jest odkładanie się soli wapnia w błonach maziowych, chrząstce i okołostawowo, co prowadzi do przewlekłego urazu i silnego zespołu bólowego.

Zmiany nerwowo-mięśniowe w pierwotnej nadczynności przytarczyc objawiają się osłabieniem i zmęczeniem, głównie dotykając mięśni proksymalnych kończyn dolnych. Jest to odwracalny zespół, który szybko ustępuje po zabiegu operacyjnym, charakteryzujący się w ciężkich przypadkach typową dolegliwością - trudnością w podniesieniu się z krzesła bez pomocy.

Zaburzenia psychoneurologiczne są czasami bardzo trudne do oceny ze względu na cechy osobowe lub wiekowe pacjentów. Generalnie odpowiadają one objawom stanów depresyjnych, zmianom osobowości, upośledzeniu pamięci. Czasami, szczególnie przy znacznej hiperkalcemii, można zaobserwować wyraźne stany psychotyczne lub dezorientację, zahamowanie, letarg aż do śpiączki. Komunikacja z krewnymi lub osobami bliskimi pacjentowi pomaga rozpoznać zmiany osobowości. Niektórzy pacjenci, ze względu na brak terminowej diagnozy nadczynności przytarczyc, uzależniają się od leków przeciwdepresyjnych, przeciwbólowych, neuroleptyków i innych substancji psychotropowych.

Objawy żołądkowo-jelitowe mogą obejmować cechy kliniczne wrzodu żołądka lub dwunastnicy, nadkwaśne zapalenie błony śluzowej żołądka, kamicę żółciową, przewlekłe i czasami ostre zapalenie trzustki. Zaburzenia układu pokarmowego mogą być zarówno prawdziwymi objawami nadczynności przytarczyc i hiperkalcemii, jak i konsekwencjami współistniejącej hipergastrynemii w ramach zespołu MEN-1 lub zespołu Zollingera-Ellisona.

Związek przyczynowo-skutkowy między nadczynnością przytarczyc a zapaleniem trzustki, które występuje u 10-25% pacjentów, nie jest do końca jasny. Prawdopodobnymi przyczynami są nadkwasota soku żołądkowego i tworzenie się kampu w przewodach. Nie tylko hiperkalcemia, ale także normokalcemia w ostrym zapaleniu trzustki powinna być niepokojąca dla lekarzy, ponieważ wolne kwasy tłuszczowe w wyniku nadmiernej lipolizy wiążą wapń, co prowadzi do zmniejszenia jego stężenia we krwi.

Nadciśnienie tętnicze jest znacznie częstsze u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc niż w populacji ogólnej, chociaż dokładne mechanizmy tego wpływu choroby pozostają słabo poznane. Możliwe przyczyny obejmują bezpośrednie działanie parathormonu na mięsień sercowy, przerost lewej komory, zwapnienie zastawek serca, mięśnia sercowego i aorty (u ponad połowy pacjentów). Sama paratyroidektomia nie zawsze znacząco wpływa na dalszy przebieg nadciśnienia, chociaż przerost lewej komory jest odwracalny u większości pacjentów.

Bradykardia, dyskomfort w okolicy serca i zaburzenia jego pracy często występują w przebiegu pierwotnej nadczynności przytarczyc i są związane z ciężkością hiperkalcemii.

Pierwotna nadczynność przytarczyc, oprócz stopniowo rozwijających się zmian patologicznych w wielu narządach i tkankach, może również powodować nagłe stany zagrażające życiu, z których głównym jest kryzys hiperkalcemiczny. Nasilenie objawów klinicznych na ogół dobrze koreluje z nasileniem hiperkalcemii, ale zdarzają się przypadki o stosunkowo łagodnym przebiegu choroby z kalcemią powyżej 4 mmol/l i przypadki z wyraźnym obrazem klinicznym ciężkiej hiperkalcemii z poziomem wapnia 3,2-3,5 mmol/l. Zależy to od szybkości wzrostu stężenia wapnia we krwi i obecności chorób współistniejących.

Ciężka hiperkalcemia (zwykle powyżej 3,5 mmol/l) prowadzi do anoreksji, nudności, wymiotów, co dodatkowo nasila wzrost stężenia wapnia. Osłabienie i letarg związane z ośrodkowymi i nerwowo-mięśniowymi efektami nieprawidłowo wysokiego poziomu wapnia prowadzą do unieruchomienia pacjenta, co nasila procesy osteoresorpcji. Stopniowo nasilają się patologiczne zaburzenia mózgu, występuje splątanie świadomości, a następnie śpiączka (poziom wapnia zwykle przekracza 4,3-4,4 mmol/l). Jeśli pacjentowi w tym stanie nie zostanie udzielona pomoc, rozwija się oliguryczna niewydolność nerek, arytmia serca i śmierć.

Ogólnie rzecz biorąc, nawet umiarkowana pierwotna nadczynność przytarczyc znacznie zwiększa ryzyko przedwczesnej śmierci, głównie z powodu powikłań sercowo-naczyniowych i krążeniowych, następstw złamań kości, wrzodów trawiennych i, według niektórych danych, częstszych chorób onkologicznych. Ostatnie badania populacyjne przeprowadzone przez szkockich naukowców na ogromnym zbiorze danych (ponad 3000 przypadków choroby) wykazały dwukrotny wzrost ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych i trzykrotny wzrost ryzyka zgonu u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc w porównaniu z odpowiadającymi im kohortami osób bez nadczynności przytarczyc.

Typowe jest, że u pacjentów operowanych w erze przedklinicznej (czyli głównie z długą historią i wyrazistym obrazem klinicznym) ryzyko przedwczesnej śmierci pozostaje podwyższone przez 15 lub więcej lat po operacji. Jednocześnie pacjenci zdiagnozowani we wczesnych stadiach choroby, z krótką historią, stopniowo wyrównują ryzyko przedwczesnej śmierci z populacyjnymi grupami kontrolnymi. Podobne dane potwierdzili duńscy naukowcy, ustalając zwiększone ryzyko chorób i zgonów z powodu chorób układu krążenia, chorób kości i wrzodów żołądka, a ryzyko to zmniejszyło się po leczeniu operacyjnym, chociaż nie osiągnęło poziomu grup kontrolnych. Udało się nawet obliczyć matematyczną zależność oczekiwanego ryzyka zgonu od płci, wieku i masy guza przytarczyc.

Tak więc pierwotna nadczynność przytarczyc jest przewlekłą chorobą o wieloaspektowym obrazie klinicznym (obecnie dalekim od klasycznych opisów choroby), angażującą wiele narządów i układów w proces patologiczny, prowadząc do znacznego deficytu w jakości życia, zwiększonego ryzyka przedwczesnej śmierci i ryzyka nowotworów złośliwych. Wczesna diagnoza i terminowe leczenie chirurgiczne mogą znacznie zmniejszyć lub wyeliminować powyższe ryzyka, znacznie poprawiając jakość życia pacjentów.

Diagnostyka pierwotna nadczynność przytarczyc

Diagnostyka laboratoryjna pierwotnej nadczynności przytarczyc jest podstawą wczesnego rozpoznania pierwotnej nadczynności przytarczyc i jak najszerszego wykrywania choroby w populacji.

Kluczowymi kryteriami laboratoryjnej diagnozy pierwotnej nadczynności przytarczyc są dwa wskaźniki: podwyższone poziomy parathormonu i podwyższone poziomy wapnia w osoczu krwi. Jednoczesne wykrycie tych dwóch objawów laboratoryjnych u pacjenta nie pozostawia praktycznie żadnych wątpliwości co do diagnozy pierwotnej nadczynności przytarczyc. Tak więc w klasycznych jasnych odmianach choroby jej laboratoryjna diagnoza nie może nie zadziwiać swoją prostotą. Dlaczego więc błędy w diagnozie są tak powszechne? Dlaczego niewykryta choroba rozwija się przez dziesięciolecia, pozostawiając destrukcyjne ślady w organizmie?..

Następnie postaramy się przeanalizować możliwe pułapki w diagnostyce laboratoryjnej pierwotnej nadczynności przytarczyc, przyczyny błędów, sposoby weryfikacji rozpoznania, a także stany patologiczne maskujące lub symulujące obraz biochemiczny choroby.

Zacznijmy od głównych wskaźników: wapnia i parathormonu we krwi.

Oznaczenia wapnia we krwi nauczyli się w klinice nieco ponad sto lat temu - w 1907 roku. We krwi wapń występuje w trzech głównych formach: frakcja zjonizowana pierwiastka - 50%, frakcja związana z białkami - 40-45%, frakcja składająca się ze złożonych związków fosforanowych i cytrynianowych - 5%. Głównymi klinicznymi parametrami laboratoryjnymi do badania tego pierwiastka w organizmie są stężenie całkowitego wapnia i stężenie zjonizowanego (lub wolnego) wapnia we krwi.

Prawidłowy zakres wartości wapnia całkowitego wynosi 2,1-2,55 mmol/l, wapnia zjonizowanego - 1,05-1,30 mmol/l.

Należy zauważyć, że górna granica wartości prawidłowych dla całkowitego wapnia była kilkakrotnie rewidowana w ciągu ostatnich 30 lat, za każdym razem z korektą w dół i spadła z 2,75 do 2,65 i 2,55 mmol/l w najnowszych wytycznych. Całkowity wapń jest najczęściej stosowanym wskaźnikiem, który jest używany jako jeden z głównych składników złożonych biochemicznych badań krwi przy użyciu nowoczesnych automatycznych analizatorów. Wprowadzenie automatycznego badania całkowitego wapnia pomogło odkryć prawdziwą częstość występowania pierwotnej nadczynności przytarczyc w populacji.

Przy tej metodzie badawczej parametr ten jest dość wiarygodny, ponieważ w niewielkim stopniu zależy od czynnika ludzkiego, gdy spełnione są standardowe wymagania dotyczące pobierania i oznaczania. Jednak w rzeczywistej praktyce medycyny domowej często można spotkać się z ręcznym biochemicznym badaniem krwi na zawartość wapnia całkowitego, w którym możliwe są dość duże odchylenia zarówno w kierunku spadku (długotrwała obecność krwi w probówce w temperaturze pokojowej, błędy kalibracji itp.), jak i w kierunku wzrostu (szklane, a nie plastikowe pojemniki próżniowe do pobierania i wirowania krwi, zanieczyszczenia innych odczynników itp.).

Ponadto nawet poprawnie wykonana analiza w celu określenia całkowitego wapnia we krwi wymaga korekty o poziom białek we krwi, przede wszystkim albuminy. Im niższe stężenie albuminy w porównaniu do normy (40 g/l), tym wyższe powinno być rzeczywiste stężenie wapnia w porównaniu do zarejestrowanego i odwrotnie, wraz ze wzrostem stężenia albuminy należy dokonać korekty w kierunku spadku poziomu wapnia we krwi. Metoda jest dość przybliżona i wymaga korekty o 0,2 mmol/l na każde 10 g/l odchylenia od średniej wartości albuminy.

Przykładowo, jeżeli laboratoryjny wskaźnik całkowitego stężenia wapnia we krwi wynosi 2,5 mmol/l, a poziom albumin wynosi 20 g/l, to skorygowane stężenie wapnia będzie wynosić 2,9 mmol/l, czyli 2,5 + (40-20): 10 JAK

Inną metodą korygowania wartości całkowitego wapnia na podstawie poziomu białka we krwi jest dostosowanie wartości całkowitego wapnia na podstawie całkowitego stężenia białka we krwi.

Tak więc całkiem możliwe jest nie przegapić prawdziwej hiperkalcemii przy obniżonym poziomie albuminy lub całkowitego białka we krwi. Odwrotny obraz można zaobserwować przy wzroście stężenia białek osocza, co ma miejsce na przykład w szpiczaku. Gwałtowny wzrost frakcji wapnia związanego z białkami doprowadzi do wzrostu wskaźnika całkowitego wapnia we krwi. Takich błędów można uniknąć, bezpośrednio oznaczając zjonizowany wapń we krwi. Wskaźnik ten jest mniej zmienny, ale do jego oznaczenia potrzebny jest specjalistyczny sprzęt - analizator wykorzystujący elektrody jonoselektywne.

Prawidłowość określenia i interpretacji poziomu wapnia zjonizowanego zależy od stanu technicznego i starannej kalibracji sprzętu, a także od uwzględnienia wpływu pH krwi na stężenie wapnia. Stan kwasowo-zasadowy wpływa na zawartość wapnia zjonizowanego we krwi, wpływając na proces wiązania wapnia z białkami. Kwasica zmniejsza wiązanie wapnia z białkami krwi i prowadzi do wzrostu poziomu wapnia zjonizowanego, podczas gdy alkaliza zwiększa proces wiązania wapnia z białkami i obniża poziom wapnia zjonizowanego. Ta korekta jest wbudowana w automatyczny program nowoczesnych analizatorów wapnia zjonizowanego, ale nie była stosowana we wcześniejszych modelach, co może prowadzić do nieprawidłowej oceny wskaźnika i być jedną z przyczyn opóźnienia w ustaleniu prawidłowej diagnozy pierwotnej nadczynności przytarczyc.

Głównymi czynnikami zewnętrznymi wpływającymi na poziom wapnia we krwi są przyjmowanie witaminy D i diuretyków tiazydowych (oba czynniki przyczyniają się do jego wzrostu). Więcej szczegółów na temat regulacji metabolizmu wapnia i przyczyn hiperkalcemii podano w odpowiednich rozdziałach monografii.

Drugi z głównych elementów diagnostyki laboratoryjnej pierwotnej nadczynności przytarczyc – poziom parathormonu we krwi – również wymaga kompetentnej oceny i uwzględnienia czynników obiektywnych i subiektywnych, mogących zafałszować jego rzeczywistą wartość.

Nie będziemy rozważać cech dotychczas stosowanych testów laboratoryjnych na fragmenty cząsteczki parathormonu (części C- i N-końcowe cząsteczki). Miały one szereg ograniczeń i błędów, dlatego obecnie praktycznie nie są stosowane, ustępując miejsca immunoradiometrycznemu lub immunoenzymatycznemu oznaczaniu całej (nienaruszonej) cząsteczki parathormonu, składającej się z 84 reszt aminokwasowych.

Normalny zakres stężeń parathormonu u zdrowych osób wynosi 10–65 μg/l (pg/ml) lub 12–60 pmol/dl.

Mając niewątpliwą przewagę nad końcowymi fragmentami cząsteczki parathormonu pod względem adekwatności parametru do celów badawczych, oznaczenie nienaruszonego parathormonu wiąże się z szeregiem trudności. Przede wszystkim jest to bardzo krótki okres półtrwania cząsteczki w organizmie (kilka minut) oraz wrażliwość analizy na czas przebywania krwi i surowicy w temperaturze pokojowej. Dlatego czasami analizy wykonywane tego samego dnia w różnych laboratoriach tak bardzo się różnią. W końcu wystarczy pobrać krew nie w próżniomierzu, a w otwartej probówce, pozostawić probówkę w temperaturze pokojowej przez 10-15 minut lub użyć niechłodzonej wirówki - a wynik analizy może się znacznie zmienić w kierunku niedoszacowania stężenia. Z reguły w praktyce dochodzi właśnie do fałszywego niedoszacowania wyników badań, dlatego z kilku badań seryjnych w krótkim czasie należy zaufać najwyższemu wynikowi. Dlatego nie tylko standaryzacja samego badania hormonalnego jest krytycznie ważna, ale również etap pobierania krwi i przygotowywania surowicy do analizy. Powinno to odbywać się przy możliwie najkrótszym czasie nieschłodzonej krwi. Krótko mówiąc, im bardziej standaryzowany i zautomatyzowany jest proces pobierania i analizy krwi, tym bardziej wiarygodne są wyniki.

W ostatniej dekadzie pojawiły się odczynniki 2. i 3. generacji, a także automatyczne urządzenia do natychmiastowego badania krwi pod kątem parathormonu, stosowane głównie śródoperacyjnie w celu oceny radykalności operacji. Najnowsze osiągnięcie holenderskiej firmy Phillips, ogłoszone na kongresie Europejskiego Towarzystwa Chirurgów Endokrynologicznych (ESES-2010, Wiedeń) obiecuje uprościć procedurę do minimum, zautomatyzować wszystkie procesy (do urządzenia wprowadza się nie osocze, a pełną krew!) i skrócić czas badania do 3-5 minut.

Oceniając wyniki badania stężenia parathormonu we krwi, należy wziąć pod uwagę dobowy rytm wydzielania hormonu (maksymalne stężenie występuje o godz. 2 w nocy, a minimalne o godz. 14) oraz możliwość wystąpienia zakłóceń w czasie nocnej eksploatacji.

Niektóre leki mogą zmieniać naturalne stężenie parathormonu. Na przykład fosforany, leki przeciwdrgawkowe, sterydy, izoniazyd, lit, ryfampicyna zwiększają stężenie, a cymetydyna i propranolol zmniejszają poziom parathormonu we krwi.

Okazuje się, że największy wpływ na prawidłową ocenę głównej pary kryteriów laboratoryjnych - wapń/parathormon - mają pogorszenie funkcji nerek i niedobór witaminy D, których częstość występowania jest znacząco niedoszacowana przez lekarzy.

Zaburzenia czynności nerek mają wieloaspektowy wpływ zarówno na wstępne rozpoznanie, jak i ocenę kliniczną przebiegu pierwotnej nadczynności przytarczyc. Tak więc 30% spadek klirensu kreatyniny, a w najnowszej edycji wytycznych dotyczących bezobjawowej pierwotnej nadczynności przytarczyc, spadek filtracji kłębuszkowej poniżej 60 ml/min są uznawane za wskazania do leczenia operacyjnego słabo objawowych wariantów choroby. Jednak długotrwała dysfunkcja nerek, która może być spowodowana bezpośrednim działaniem parathormonu lub wtórnym odmiedniczkowym zapaleniem nerek z powodu kamicy moczowej, sama w sobie wiąże się ze zwiększoną utratą wapnia z moczem (głównie w odpowiedzi na zmniejszone wydalanie fosforanów z powodu utraty ich wydalania przez dotknięte chorobą nerki). Wczesne pojawienie się niedoboru aktywnej 1,25(OH)2-witaminy D3 w niewydolności nerek (z powodu zmniejszonej aktywności nerkowej la-hydroksylazy) również przyczynia się do pewnego spadku stężenia wapnia w surowicy z powodu zmniejszonego wchłaniania jelitowego. Czynniki te mogą w dużym stopniu wyjaśniać częste przypadki pierwotnej nadczynności przytarczyc normokalcemicznej lub brak przewlekłej hiperkalcemii, co utrudnia diagnozę.

Normokalcemiczna pierwotna nadczynność przytarczyc, według uznanych współczesnych naukowców, jest prawdziwym problemem diagnostycznym i wyzwaniem dla współczesnej diagnostyki laboratoryjnej; należy ją odróżnić od przypadków idiopatycznej hiperkalciurii związanej ze zwiększonym wchłanianiem wapnia w jelitach, zmniejszonym wchłanianiem zwrotnym wapnia w kanalikach lub pierwotnej hiperfosfaturii, aby uniknąć niepotrzebnych operacji. Z drugiej strony, przedwczesne rozpoznanie pierwotnej normokalcemicznej nadczynności przytarczyc doprowadzi do wzrostu niewydolności nerek, powstawania nowych kamieni moczowych.

Badanie z diuretykami tiazydowymi może pomóc odróżnić te dwa stany, które są podobne pod względem objawów laboratoryjnych. Ten drugi skoryguje hiperkalciurię związaną z „zrzucaniem” nadmiaru wapnia i znormalizuje poziom parathormonu. W normokalcemicznej pierwotnej nadczynności przytarczyc diuretyki tiazydowe będą promować hiperkalcemię i nie obniżą poziomu parathormonu.

W związku z powyższymi okolicznościami należy wspomnieć o innym bardzo ważnym kryterium diagnostyki laboratoryjnej - poziomie dobowej kalciurii. Wskaźnik ten ma wartość bardziej różnicową niż diagnostyczną. Pozwala on odróżnić chorobę podobną w swoich głównych kryteriach (jednoczesny wzrost poziomu wapnia i parathormonu we krwi) - rodzinną łagodną hiperkalcemię hipokalciuryczną. Ta patologia stała się obecnie bardziej zrozumiała i raczej nie jest jedną, ale całą grupą stanów związanych z naruszeniem regulacji gospodarki wapniowej, które opierają się na mutacjach genu receptora wapniowego (znanych jest ich już ponad 30). Podstawową różnicą tego stanu, w którym obserwuje się stabilną hiperkalcemię i nieznaczne zwiększenie poziomu parathormonu, jest obniżenie poziomu kalciurii (zwykle poniżej 2 mmol/dobę), podczas gdy w pierwotnej nadczynności przytarczyc poziom kalciurii pozostaje w granicach normy lub wzrasta (powyżej 6-8 mmol/l), w zależności od zaawansowania procesu i stanu czynności nerek.

Najdokładniejszą metodą oceny kalciurii jest obliczenie stosunku klirensu wapnia do klirensu kreatyniny, ponieważ wydalanie wapnia jest bezpośrednio zależne od szybkości filtracji kłębuszkowej. Wzór obliczeniowy jest następujący:

Prześwit Ca / Prześwit Cr = Cau X Crs / Cru x Cas

Cau to wapń w moczu, Cr to kreatynina w surowicy, Cru to kreatynina w moczu, Cas to wapń w surowicy.

Ważne jest, aby wszystkie wskaźniki były przeliczane na te same jednostki miary (np. mmol/l). Stosunek 1:100 (lub 0,01) jest różnicujący (na korzyść rodzinnej hiperkalcemii hipokalciurycznej), podczas gdy w pierwotnej nadczynności przytarczyc zwykle wynosi 3:100 - 4:100. Badanie krewnych (rodzeństwa pierwszej linii) również pomoże w diagnozie, ponieważ choroba jest autosomalna dominująca i prawdopodobnie dotyka połowę potomków (z rozwojem objawów laboratoryjnych już we wczesnym dzieciństwie). Ze względu na mało objawowy przebieg choroby leczenie zwykle nie jest wymagane, a operacja nie ma znaczącego efektu klinicznego.

Wpływ niedoboru witaminy D na objawy kliniczne i diagnostykę laboratoryjną pierwotnej nadczynności przytarczyc wydaje się nie mniej złożony.

Witamina D działa na ogół synergistycznie z parathormonem, wywierając efekt hiperkalcemiczny. Istnieje jednak również bezpośrednia negatywna interakcja witaminy D z parathormonami, hamująca syntezę parathormonu (przy nadmiarze witaminy) i stymulująca jego produkcję (przy niedoborze) poprzez molekularne mechanizmy transkrypcji genów i, być może, poprzez bezpośrednie działanie na niektóre receptory.

Niedobór witaminy D, wcześniej kojarzony wyłącznie z problemami pediatrycznymi, okazał się niezwykle powszechny we wszystkich grupach wiekowych, nawet w zamożnych krajach rozwiniętych. Tak więc wśród pacjentów hospitalizowanych w Stanach Zjednoczonych niedobór witaminy D wykryto z częstością 57%. Problem jest obecnie tak pilny, że omawia się kwestię rewizji normalnych limitów stężeń parathormonu we krwi (z ustaleniem optymalnego minimum i bezpiecznej górnej granicy), biorąc pod uwagę stopień niedoboru witaminy D. Konsensusowe wytyczne dotyczące diagnostyki i leczenia bezobjawowej pierwotnej nadczynności przytarczyc wzywają do określenia poziomu 25(OH) witaminy D u wszystkich pacjentów podejrzewanych o pierwotną nadczynność przytarczyc.

W przypadku wykrycia obniżonego (mniej niż 20 ng/ml) lub niższego od normy poziomu 25(OH) witaminy D należy przeprowadzić ostrożną korektę z późniejszym powtórzeniem badania w celu ustalenia taktyki leczenia. Jednocześnie wielu autorów koncentruje się na zmianie przebiegu klinicznego pierwotnej nadczynności przytarczyc w warunkach niedoboru witaminy D (głównie w kierunku zaostrzenia), pomimo mniej wyraźnych zmian biochemicznych. Niestety, oznaczenie stężenia witaminy D na Ukrainie pozostaje niedostępne ze względu na wysoki koszt badania i jego realizację wyłącznie w laboratoriach komercyjnych.

Podstawowe dodatkowe kryteria diagnostyczne i różnicujące pierwotną nadczynność przytarczyc od innych stanów o podobnych parametrach klinicznych i laboratoryjnych obejmują poziom fosforu we krwi. Prawidłowa wartość fosfatemii u osób dorosłych mieści się w granicach 0,85-1,45 mmol/l. Pierwotna nadczynność przytarczyc charakteryzuje się spadkiem tego wskaźnika do dolnej granicy normy lub poniżej niej w ciężkiej hiperkalcemii, która występuje u około 30% pacjentów. Parametr ten jest szczególnie istotny przy wykrywaniu jednoczesnego wzrostu wydalania nerkowego fosforu związanego z hamowaniem wchłaniania zwrotnego fosforanów przez parathormon. Hipofosfatemia może wystąpić u niektórych pacjentów z cholestatyczną chorobą wątroby.

Przypomnijmy, że poziomy wapnia i fosforu we krwi są niezwykle ściśle powiązane w odwrotnej proporcji; iloczyn stężeń całkowitego wapnia i fosforu w surowicy (Ca x P) jest bardzo ważnym i stabilnym parametrem homeostazy człowieka, kontrolowanym przez wiele układów. Przekroczenie tego iloczynu do wartości większych niż 4,5 (mmol/l)2 lub 70 (mg/l)2 prowadzi do masywnego tworzenia się nierozpuszczalnych związków fosforanu wapnia we krwi, co może powodować wszelkiego rodzaju zmiany niedokrwienne i martwicze. Oprócz wartości diagnostycznej (potwierdzającej rozpoznanie pierwotnej nadczynności przytarczyc), poziom fosforu we krwi służy jako kryterium różnicujące przy rozróżnianiu pierwotnej i wtórnej nadczynności przytarczyc spowodowanej przewlekłą niewydolnością nerek.

W tym przypadku poziom fosforu ma tendencję do wzrostu w zależności od ciężkości dysfunkcji nerek, co wiąże się z utratą zdolności do aktywnego wydalania fosforanów. Ciężka hiperfosfatemia w terminalnych stadiach przewlekłej niewydolności nerek może być korygowana tylko przez hemodializę, dlatego wskaźnik należy ocenić przed dializą. Oprócz hiperfosfatemii, charakterystyczną cechą wtórnej nadczynności przytarczyc będzie zawsze prawidłowy lub obniżony poziom wapnia we krwi, dopóki choroba nie przejdzie do następnej fazy - trzeciorzędowej nadczynności przytarczyc (rozwój gruczolaków na tle długotrwałej hiperplazji przytarczyc z autonomizacją ich funkcji).

Umiarkowana hiperchloremia jest również dodatkowym kryterium diagnostycznym w laboratorium. Jest związana z niestałymi objawami. Bardziej dokładnym wskaźnikiem jest stosunek stężenia chloru do fosforu we krwi - w pierwotnej nadczynności przytarczyc przekracza 100, gdy jest mierzony w mmol/l, a normalnie jest mniejszy niż 100.

Wskaźniki zwiększonej przebudowy kości i osteoresorpcji pod wpływem przedłużonego nadmiernego wydzielania parathormonu do krwi są przydatne do diagnozy i określenia ciężkości choroby. Markery osteoresorpcji obejmują podwyższone poziomy fosfatazy alkalicznej (jej frakcji kostnej), osteokalcyny we krwi oraz wydalanie z moczem hydroksyproliny i cyklicznego adenozynomonofosforanu. Jednak wskaźniki te są niespecyficzne i można je znaleźć w każdej postaci nadczynności przytarczyc i innych stanach związanych z aktywną przebudową kości (na przykład w chorobie Pageta). Ich wartości są bardziej pouczające jako wskaźniki ciężkości uszkodzenia kości.

Podsumowując zasady diagnostyki laboratoryjnej pierwotnej nadczynności przytarczyc, można sformułować następujące, kluczowe założenia.

Badanie przesiewowe w kierunku hiperkalcemii jest najbardziej racjonalną metodą wykrywania pierwotnej nadczynności przytarczyc w populacji.

Najważniejszym wskaźnikiem diagnostycznym jest równoczesny wzrost stężenia wapnia i parathormonu we krwi. W tym przypadku należy wziąć pod uwagę pewne proporcje tego wzrostu: wapń w pierwotnej nadczynności przytarczyc rzadko przekracza 3 mmol/l; ciężkiej hiperkalcemii towarzyszy zwykle bardzo wysoki poziom parathormonu (co najmniej 5-10-krotnie).

Znaczna hiperkalcemia i niewielki wzrost parathormonu (lub jego górnych wartości prawidłowych) są bardziej charakterystyczne dla rodzinnej hiperkalcemii hipokalciurycznej. Można to potwierdzić, badając codzienną kalciurię (powinna być zmniejszona), najlepiej w odniesieniu do klirensu kreatyniny, a także badając krewnych.

Umiarkowany wzrost (lub górne wartości prawidłowe) stężenia wapnia we krwi i niewielki wzrost stężenia parathormonu bardziej wskazują na pierwotną nadczynność przytarczyc (jej utajone formy) ze względu na niehamowany poziom parathormonu, który zazwyczaj szybko spada z powodu wtórnego, reaktywnego zmniejszenia jego wydzielania przez przytarczyce w odpowiedzi na niewielki wzrost stężenia wapnia we krwi.

We wszystkich przypadkach hiperkalcemii pochodzenia endogennego (nowotwory złośliwe, szpiczak, ziarniniak, tyreotoksykoza itp.) lub egzogennego (hiperwitaminoza D, diuretyki tiazydowe, zespół mleczno-alkaliczny itp.) obserwuje się obniżone lub wręcz zerowe stężenie parathormonu we krwi.

Wtórna nadczynność przytarczyc jest problemem diagnostycznym częściej w pierwotnym niedoborze witaminy D, gdy występuje umiarkowany wzrost poziomu parathormonu i prawidłowy poziom wapnia we krwi. Wtórna nadczynność przytarczyc pochodzenia nerkowego jest łatwiejsza do zdiagnozowania ze względu na obecność hiperfosfatemii i obniżonego lub poniżej prawidłowego poziomu wapnia we krwi, a także oznak upośledzenia funkcji nerek.

W każdym z wariantów klinicznych choroby niezwykle ważna jest wyważona decyzja o ostatecznym rozpoznaniu, seryjne badanie parametrów i badanie dodatkowych czynników diagnostycznych ze względu na zasadnicze różnice w taktyce leczenia pierwotnej nadczynności przytarczyc i innych schorzeń.

Niezbędne badania laboratoryjne w kierunku pierwotnej nadczynności przytarczyc powinny obejmować również badania genetyczne pod kątem możliwych mutacji, które determinują rozwój dziedzicznych form nadczynności przytarczyc (MEN-1, MEN-2a, zespół PHT-JT) i wariantów patologii genu kodującego receptor wapniowy. Na razie jednak musimy przyznać się do praktycznej niedostępności metod genetycznych do szerokiego zastosowania klinicznego na Ukrainie.

Jak diagnozuje się pierwotną nadczynność przytarczyc?

Metody badań instrumentalnych pierwotnej nadczynności przytarczyc mają na celu:

1. potwierdzenie diagnozy;
2. określenie stopnia zaawansowania choroby i uszkodzeń innych narządów i układów (kości, nerki);
3. diagnostyka miejscowa i wizualizacja patologicznych zmian i nadczynności przytarczyc.

Prawdziwa rola diagnostyczna instrumentalnych metod badania pacjentów z podejrzeniem pierwotnej nadczynności przytarczyc jest niewielka. Wykrycie niektórych objawów pośrednich będzie miało nadal charakter pomocniczy i nie będzie miało znaczenia przy stawianiu diagnozy bez głównych kryteriów laboratoryjnych choroby. Jednocześnie nie należy zapominać, że dla znacznej części pacjentów impulsem do ukierunkowanej diagnostyki jest nadal przypadkowe wykrycie niektórych klinicznych, radiologicznych, sonograficznych lub densytometrycznych objawów choroby. Dlatego w całokształcie danych, które pozwalają myśleć o diagnozie, z pewnością warto wziąć pod uwagę dane z badania ultrasonograficznego jamy brzusznej i przestrzeni zaotrzewnowej: echo-pozytywne kamienie w nerkach i drogach moczowych, kamienie w przewodach żółciowych i pęcherzyku żółciowym, nefrokalcynoza. Szczególnie alarmujące powinny być nawracające kamienie nerkowe i kamienie koralowe. Częstość występowania pierwotnej nadczynności przytarczyc wśród ich posiadaczy sięga 17%.

Mimo że badanie ultrasonograficzne nerek nie jest uważane za badanie obowiązkowe w przypadku pierwotnej nadczynności przytarczyc, obecność kamicy układu moczowego, nawet przy niewielkich zmianach biochemicznych, będzie świadczyć o klinicznie wyrażonej chorobie wymagającej leczenia operacyjnego.

Metody badań radiologicznych w przypadku pierwotnej nadczynności przytarczyc obejmują przeglądowe zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej, jamy brzusznej (umożliwia przypadkowe wykrycie skonsolidowanych złamań żeber, zwapnień zastawek serca, osierdzia i aorty, radioaktywnych kamieni nerkowych, tzw. „brunatnych” guzów lub ziarniniakowych narośli w kościach gąbczastych - grzebienia biodrowego, żeber, kręgów, w celu ustalenia krzywizny kifoskoliotycznej kręgosłupa, w celu wykrycia ognisk przerzutowego zwapnienia tkanek miękkich, zwapnienia ścięgien, torebek maziowych, stawów), a także celowane badanie rentgenowskie kości szkieletu.

Największe doświadczenie semiotyki rentgenowskiej pierwotnej nadczynności przytarczyc zgromadzono w czasach ogromnego rozpowszechnienia postaci kostnych pierwotnej nadczynności przytarczyc, w epoce przedprzesiewowej pierwszej połowy XX wieku. Obecnie, gdy chorobę rozpoznaje się głównie metodami laboratoryjnymi na wczesnych etapach rozwoju patologii, częstość występowania objawów rentgenowskich nadczynności przytarczyc znacznie spadła. Jeszcze bardziej niedopuszczalne są błędy radiologów, którzy nie zauważają lub błędnie interpretują wyraźne zmiany osteodystroficzne w szkielecie, charakterystyczne dla pierwotnej nadczynności przytarczyc.

W kolejności malejącej częstości występowania zmian radiograficznych w kościach w pierwotnej nadczynności przytarczyc wyróżnia się:

1. rozlane ścieńczenie warstwy korowej kości;
2. osteoskleroza (głównie kości miednicy i czaszki);
3. osteoliza paliczków paznokciowych rąk i stóp;
4. resorpcja podokostnowa (głównie powierzchni promieniowych środkowych paliczków palców, dalszej części kości łokciowej);
5. powstawanie torbieli kostnych w długich kościach rurkowatych oraz w szczęce i żuchwie, żebrach i obojczyku;
6. złamania patologiczne i ślady ich opóźnionego zrostu.

Radiograficzne objawy uszkodzenia szkieletu w pierwotnej nadczynności przytarczyc (nierównomierna ogniskowa resorpcja i przebudowa substancji kostnej czaszki – „pieprz z solą”).

Jedną z charakterystycznych cech ciężkiej wtórnej nadczynności przytarczyc są masywne rozproszone i ogniskowe złogi nierozpuszczalnych związków wapniowo-fosforanowych w tkankach miękkich o różnej lokalizacji, które można wyraźnie zobaczyć zarówno na konwencjonalnej radiografii planarnej, jak i na tomografii komputerowej. W pierwotnej nadczynności przytarczyc i zachowanej funkcji nerek przerzutowe złogi zwapnień są rzadkie ze względu na równoczesne obniżenie poziomu fosforu we krwi z hiperkalcemią.

Zmiany elektrokardiograficzne charakterystyczne dla pierwotnej nadczynności przytarczyc i odzwierciedlające głównie stan hiperkalcemiczny pacjentów, a także przerost mięśnia sercowego, mają również pewną wartość diagnostyczną. Do takich zmian w krzywej EKG zalicza się skrócenie odstępu QT, wydłużenie odstępu PR, poszerzenie zespołu QRS, skrócenie odstępu ST, spłaszczenie lub odwrócenie załamka T i jego poszerzenie.

Wyniki badań densytometrycznych kości mają duże znaczenie diagnostyczne i prognostyczne. Guzopodobne gromadzenie się fosforanów wapnia (przerzutowe zwapnienie pozanaczyniowe) w stawie biodrowym pacjenta z ciężką wtórną nadczynnością przytarczyc nabrało szczególnego znaczenia w ciągu ostatnich dwóch dekad, kiedy klasyczne radiograficzne objawy uszkodzenia kości straciły na znaczeniu dla większości pacjentów. Dokładne nieinwazyjne metody oceny osteoresorpcyjnego wpływu przewlekłego nadmiaru parathormonu w takich stanach pomagają zapobiegać poważnym powikłaniom kostnym, przewidywać niekorzystny rozwój choroby i zapobiegać jej wydłużeniu w przypadku leczenia operacyjnego.

Metoda badania gęstości mineralnej kości z wykorzystaniem podwójnej absorpcjometrii rentgenowskiej (DXA) stała się szeroko rozpowszechniona na świecie. Urządzenie to jest skomputeryzowanym kompleksem zawierającym dwa źródła promieniowania rentgenowskiego o różnych poziomach energii skierowane na obszary szkieletu pacjenta. Po odjęciu promieniowania pochłoniętego przez tkanki miękkie oblicza się absorpcję energii z każdego emitera przez tkankę kostną i oblicza się końcowy wskaźnik gęstości mineralnej kości. Ta metoda jest nie tylko najdokładniejsza, standaryzowana, ale również nie niesie ze sobą ryzyka promieniowania ze względu na minimalne obciążenia dawką (około 1 μSv). Zazwyczaj badanie ma na celu zbadanie gęstości mineralnej obszarów szkieletu najbardziej podatnych na złamania z powodu osteoporozy (biodro, kręgi, kość promieniowa), ale może również mierzyć gęstość materii kostnej w całym ciele. Ważne jest nie tylko odnotowanie spadku gęstości mineralnej kości, ale także dokładna ocena tego spadku, a także reakcji układu kostnego na leczenie i dynamiki zmian podczas monitorowania pacjentów.

Inne metody określania masy i gęstości kości są również znane i stosowane w praktyce. Należą do nich obwodowa DXA (pDXA), która wykonuje densytometrię obwodowych fragmentów kości (palce, nadgarstek, pięta); obwodowa ilościowa tomografia komputerowa (pQCT), która wymaga specjalnego sprzętu i jest wykorzystywana głównie w celach badawczych do badania korowej i gąbczastej substancji kostnej; ilościowa tomografia komputerowa na konwencjonalnym sprzęcie, ale ze specjalnymi programami objętościowymi (chociaż wiąże się z większą ilością promieniowania, może służyć jako alternatywa dla DXA); ultradźwiękowa ilościowa densytometria mająca na celu badanie dystalnych fragmentów kości (kość piętowa, łokieć, nadgarstek), wykorzystująca przybliżoną ocenę gęstości mineralnej kości na podstawie zmian prędkości fal ultradźwiękowych (stosowana jako metoda przesiewowa i ewaluacyjna, dostarcza obliczonego wskaźnika równoważnego kryterium T); radiograficzna absorpcjometria (lub fotodensytometria), która wykorzystuje konwencjonalne promienie rentgenowskie do robienia zdjęć kości palców, a następnie analizuje zdjęcia za pomocą oprogramowania; Pojedyncza absorpcjometria rentgenowska (z jednym emiterem promieni rentgenowskich), służąca do badania gęstości obwodowych segmentów kości (kość piętowa, nadgarstek) zanurzonych w wodzie.

W diagnostyce i leczeniu osteoporozy eksperci WHO zalecają klinicznie wyłącznie podwójną absorpcjometrię rentgenowską.

Ważne jest zrozumienie podstawowych wskaźników densytometrii kości. Są to T-score i Z-score. T-score pokazuje gęstość mineralną substancji kostnej danej osoby, gdy jest porównywana ze średnimi wskaźnikami grupy zdrowych młodych dorosłych ochotników, którzy są uważani za osoby, które osiągnęły szczytową masę kostną (zwykle kobiety w wieku 30-40 lat).

Odchylenie od średniej, mierzone liczbą odchyleń standardowych na prostym wykresie rozkładu, określi charakterystykę liczbową kryterium T.

W 1994 r. grupa robocza WHO opracowała klasyfikację osteoporozy opartą na wskaźniku gęstości mineralnej kości uzyskanym metodą podwójnej absorpcjometrii rentgenowskiej. Cztery proponowane kategorie klasyfikacji odzwierciedlają ogólne ryzyko złamania w ciągu całego życia:

• norma: gęstość mineralna kości w bliższym końcu kości udowej mieści się w granicach 1 odchylenia standardowego poniżej średniej wartości odniesienia dla młodych dorosłych kobiet - wynik T większy niż -1;
• niska masa kostna (osteopenia) - kryterium T w zakresie -1...-2,5;
• osteoporoza - wskaźnik T-score kości udowej niższy niż -2,5 w porównaniu do młodych dorosłych kobiet;
• ciężka osteoporoza (lub klinicznie objawiona osteoporoza) - wynik T poniżej -2,5 i obecne jedno lub więcej złamań osteoporotycznych.

Innym kluczowym wskaźnikiem używanym w badaniu gęstości mineralnej kości jest wynik Z, który porównuje stan materii kostnej danej osoby z względną normą wybraną dla wieku, płci i grupy etnicznej. W ten sposób wynik Z pozwala ocenić, jak indywidualna gęstość mineralna kości wypada w porównaniu z oczekiwaną wartością dla danego wieku i masy ciała.

Zarówno T-score, jak i Z-score są używane w wytycznych dotyczących leczenia pierwotnej nadczynności przytarczyc. Jednakże, podczas gdy pierwszy konsensus NIH (1991) sugerował ocenę wskazań do operacji wyłącznie na podstawie T-score (mniej niż -2), późniejsze wytyczne wskazują na znaczenie badania również Z-score dla kobiet przed menopauzą i mężczyzn poniżej 50. roku życia.

Ponieważ działanie osteoresorpcyjne parathormonu jest najsilniejsze w tkance kostnej zbitej, a mianowicie w dalszej części kości promieniowej, słabsze w kości udowej, która zawiera taką samą ilość tkanki zbitej i gąbczastej, a jeszcze mniejsze w kręgach, zaleca się, aby u pacjentów z nadczynnością przytarczyc do badania densytometrycznego wykorzystywać wszystkie trzy te punkty.

Najnowsze wytyczne National Institutes of Health stosują wynik T wynoszący -2,5 lub mniej dla kobiet po menopauzie i mężczyzn powyżej 50. roku życia podczas badania kręgosłupa lędźwiowego, szyjki kości udowej, całej kości udowej lub dalszej kości promieniowej jako kryterium określania wskazań do operacji w bezobjawowej pierwotnej nadczynności przytarczyc. W przypadku kobiet przed menopauzą i mężczyzn poniżej 50. roku życia wynik Z wynoszący -2,5 lub mniej jest uważany za bardziej odpowiedni.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Techniki obrazowania w przypadku nadczynności przytarczyc

Ostatnie dwie dekady charakteryzowały się rewolucyjnymi zmianami w zastosowaniu klinicznym nowoczesnych metod obrazowania przytarczyc. Klasyczna paratyroidologia sceptycznie podchodzi do wartości metod obrazowania w diagnostyce i poprawie leczenia pierwotnej nadczynności przytarczyc. Konsensusowe wytyczne dotyczące leczenia bezobjawowej nadczynności przytarczyc z 2002 r. potwierdziły dobrze znany postulat, że najlepszą technologią wykrywania przytarczyc jest obecność doświadczonego chirurga podejmującego tradycyjną operację z rewizją wszystkich czterech przytarczyc.

Przykładem skuteczności takiego podejścia mogą być doświadczenia jednego z autorytetów współczesnej chirurgii endokrynologicznej, JA Van Heerdena, który przytacza bezkonkurencyjne wyniki (99,5%) leczenia operacyjnego pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc w serii 384 kolejnych operacji metodą tradycyjną w okresie dwóch lat, uzyskane bez użycia jakichkolwiek technicznych środków przedoperacyjnej wizualizacji gruczolaków przytarczyc.

Jednak rozwój nowych metod obrazowania, a w szczególności scyntygrafii przytarczyc z zastosowaniem radiofarmaceutyku 99mTc-MIBI, stwarza wyjątkową możliwość weryfikacji ektopowej lokalizacji gruczolaka przytarczyc przed operacją, co samo w sobie z pewnością przyciąga uwagę chirurgów.

Do obrazowania przytarczyc stosuje się następujące metody:

• Ultrasonografia w czasie rzeczywistym z badaniem Dopplera;
• scyntygrafia przytarczyc z zastosowaniem różnych radiofarmaceutyków i izotopów;
• tomografia komputerowa spiralna;
• obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego;
• angiografia naczyń przytarczyc;
• tomografia emisyjna pozytonów.

Najbardziej dostępną i atrakcyjną metodą ze względu na możliwość badania objętościowego i strukturalnego patologicznej przytarczycy jest badanie ultrasonograficzne, które jest w stanie wykryć hiperplastyczne przytarczyce większe niż 5-7 mm w ich lokalizacji szyjnej. Do wad metody zalicza się jej bezużyteczność w przypadku lokalizacji gruczolaków zamostkowych (śródpiersiowych lub śródpiersiowych), a także wprost proporcjonalną zależność powodzenia lokalizacji od wielkości gruczołu i doświadczenia lekarza. Czułość metody sonograficznej w wizualizacji nadczynnych przytarczyc wynosi średnio 75-80% (od 40% do 86% według różnych danych). Swoistość metody jest znacznie niższa (35-50%), co wynika z wielu czynników obiektywnych i subiektywnych (obecność powiększonego gruczołu tarczycy i tworzenia się w nim guzków, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, zapalenie węzłów chłonnych szyjnych, zmiany bliznowaciejące związane z poprzednimi operacjami, indywidualne cechy budowy anatomicznej szyi, doświadczenie i intuicja osoby wykonującej badanie ultrasonograficzne).

Ten ostatni czynnik odgrywa obecnie decydującą rolę na Ukrainie. Przy powszechnym stosowaniu aparatów USG w dużych i małych miastach, w wyspecjalizowanych i niewyspecjalizowanych placówkach, utrzymuje się powszechna „pasja” sonografistów do problemów z tarczycą przy niemal całkowitym braku doświadczenia w diagnozowaniu pierwotnej nadczynności przytarczyc i powiększonych przytarczyc. Przecież nawet przy przypadkowym wykryciu podejrzanego gruczolaka przytarczyc na szyi, w kraju co roku diagnozowano by tysiące nowych pacjentów, biorąc pod uwagę ogromną liczbę badań tarczycy (często bezpodstawnych i bezużytecznych), które są wykonywane w klinikach, ośrodkach diagnostycznych i szpitalach. W rzeczywistości mamy do czynienia z długoterminowym (czasem 5-10 lat) monitorowaniem ultrasonograficznym guzków tarczycy, często nawet z biopsją punkcyjną tych ostatnich (!), które są w istocie gruczolakami przytarczyc.

Obecność stałego sprzężenia zwrotnego między ultrasonografistami, endokrynologami i chirurgami w ramach jednej wyspecjalizowanej instytucji, w warunkach, gdy możliwe jest śledzenie procesu weryfikacji rozpoznania pierwotnej nadczynności przytarczyc od podejrzenia (według danych sonograficznych) do potwierdzenia laboratoryjnego i śródoperacyjnego, pozwala znacznie zwiększyć kompetencje lekarzy i skuteczność diagnostyki ultrasonograficznej powiększonych przytarczyc. Należy maksymalnie zachęcać do praktykowania wewnątrz- i międzyinstytucjonalnego doskonalenia zawodowego lekarzy, kierować lekarzy diagnostów ultrasonograficznych badających narządy szyi na kursy doskonalenia zawodowego w wyspecjalizowanych ośrodkach endokrynologicznych.

Badanie ultrasonograficzne przytarczyc wykonuje się u pacjenta leżącego na plecach z głową lekko odchyloną do tyłu i małą poduszką pod ramionami (to ostatnie jest szczególnie ważne przy krótkiej szyi). Używa się przetwornika liniowego (podobnego do czujnika tarczycy) o częstotliwości 5-7,5 MHz, co zapewnia optymalną głębokość badania 3-5 cm. Skanowanie wykonuje się systematycznie, obustronnie i porównawczo dla obu stron. Najpierw wykonuje się skanowanie poprzeczne, a następnie podłużne. Początkowo bada się obszar typowego umiejscowienia przytarczyc - od mięśni długich szyi z tyłu do tarczycy z przodu i od tchawicy przyśrodkowo do tętnic szyjnych bocznie.

Następnie badanie jest kontynuowane w szerszych granicach, obejmując obszary podżuchwowe, wiązki naczyniowe szyi i śródpiersie przednio-górne (w tym celu czujnik jest maksymalnie zanurzony w wcięciu szyjnym). Po lewej stronie konieczne jest zbadanie przestrzeni przyprzełykowej, dla której głowa pacjenta jest odwrócona w przeciwnym kierunku. Badane są zarówno wymiary liniowe przytarczyc, jak i ich kształt, echogeniczność, jednorodność i położenie. Na koniec badanie jest uzupełniane mapowaniem kolorowego Dopplera w celu oceny waskularyzacji, interpozycji z dużymi naczyniami. Ponadto badana jest budowa tarczycy, obecność w niej formacji ogniskowych i możliwe wewnątrztarczycowe położenie przytarczyc.

W typowych przypadkach obraz ultrasonograficzny pojedynczego gruczolaka przytarczyc jest dość charakterystyczny i ma szereg specyficznych cech. Doświadczony badacz może nie tylko wykryć gruczolaka przytarczyc (lub znaczną hiperplazję) i odróżnić go od węzłów chłonnych tarczycy i szyi, ale także określić jego prawdopodobną przynależność do górnych lub dolnych przytarczyc. Co więcej, tę ostatnią kwestię rozstrzyga nie tyle wysokość podłoża patologicznego wzdłuż osi podłużnej tarczycy, co relacje przestrzenne z tylną powierzchnią tarczycy, tchawicą i przełykiem.

Gruczolaki pochodzące z górnych przytarczyc są zwykle zlokalizowane na poziomie górnych dwóch trzecich płata tarczycy, przylegając do jego tylnej powierzchni, często zajmując przestrzeń między boczną powierzchnią tchawicy a tylno-przyśrodkową powierzchnią tarczycy. W tym przypadku gruczolak przytarczyc powstaje pod wpływem nacisku tych sąsiednich narządów i będąc znacznie bardziej miękkim i delikatnym od nich w konsystencji, nabywa wielokątno-nieregularnych zarysów (zwykle trójkątnych, czasami zaokrąglonych z przewężeniami od pobliskich naczyń lub nerwu krtaniowego wstecznego, zwykle zlokalizowanych wzdłuż brzusznej powierzchni takiego gruczolaka).

Typowy obraz sonograficzny gruczolaka przytarczyc to niewielki (1-2 cm), wyraźnie odgraniczony hipoechogeniczny twór o nieregularnym jajowatym kształcie ze zwiększonym wewnątrzgruczołowym przepływem krwi, zlokalizowany za tarczycą, oddzielony od niej warstwą powięziową. Gruczolak (hiperplazja) przytarczyc charakteryzuje się bardzo niską echogenicznością, która jest zawsze niższa od echogeniczności tarczycy, czasami niemal nieodróżnialna od echogeniczności torbielowatego płynu. Struktura echa tkanki przytarczyc jest bardzo delikatna, drobnoziarnista, często absolutnie jednorodna.

Wyjątkiem są długotrwałe gruczolaki z wtórnymi zmianami (stwardnienie, krwotoki, zwapnienia) lub nowotwory złośliwe, które są zwykle duże (ponad 3-4 cm) i którym towarzyszą objawy kliniczne ciężkiej hiperkalcemii. Mogą wystąpić trudności w różnicowaniu gruczolaka wewnątrztarczycowego przytarczyc i węzłów tarczycy.

Należy również pamiętać, że naturalna migracja gruczolaków przytarczyc górnych następuje w kierunku górnego tylnego śródpiersia, po stronie lewej - wzdłuż bruzdy tchawiczo-przełykowej, po stronie prawej - retrotrachealnie przed kręgosłupem. Dolne gruczolaki migrują do przedniego górnego śródpiersia, położonego w płaszczyźnie bardziej powierzchownej w stosunku do przedniej ściany klatki piersiowej.

Patologicznie powiększone dolne przytarczyce zlokalizowane są zwykle w pobliżu dolnych biegunów tarczycy, czasami wzdłuż tylnej, czasami wzdłuż przednio-bocznej powierzchni.

W 40-50% przypadków są one zlokalizowane w obrębie drogi tyreotymicznej lub górnych biegunów grasicy. Generalnie, im bardziej powierzchowny jest gruczolak, tym bardziej prawdopodobne jest, że pochodzi z dolnych przytarczyc.

Biopsja punkcyjna gruczolaków przytarczyc jest niepożądanym elementem badania pacjenta ze względu na możliwość paratyreozy (zapłodnienia komórek nowotworowych) okolicznych tkanek. Jeśli jednak takie badanie zostało przeprowadzone (różnicowanie z guzkami tarczycy), to należy wziąć pod uwagę prawdopodobne podobieństwo obrazu cytologicznego do koloidowych lub atypowych (podejrzanych o nowotwór) guzków tarczycy. Kryterium różnicującym w takich przypadkach byłoby barwienie na tyreoglobulinę lub parathormon, ale realne możliwości takich badań są bardzo ograniczone i wymagają przynajmniej wstępnego podejrzenia nadczynności przytarczyc.

Drugą najczęściej stosowaną i pierwszą pod względem diagnostyki obrazowej metodą jest scyntygrafia radioizotopowa przytarczyc z zastosowaniem radiofarmaceutyku 99mTc-MIBI.

Wcześniej, w latach 80-90 XX wieku, badanie przytarczyc izotopem talu (201T1) stosowano samodzielnie lub w metodzie subtrakcji obrazu łącznie ze scyntygrafią z 99mTc o czułości ok. 40-70%. Wraz z odkryciem na początku lat 90-tych selektywności absorpcji przez tkankę przytarczyc radiofarmaceutyku 91raTc-M1B1 - izotopu technetu połączonego z metoksyizobutylo-izonitrylem (kationową lipofilową pochodną izonitrylu), inne preparaty izotopowe straciły na znaczeniu. Scyntygrafia z 99rаTc-MGB1 ma pewien charakter funkcjonalny, choć nie jest absolutnie specyficzna dla tkanki przytarczyc, gdyż organicznie związany izotop ma tropizm do innych tkanek o dużej aktywności mitochondrialnej (w rejonie szyi - są to gruczoły tarczycy i przytarczyc, gruczoły ślinowe). Obrazy uzyskane podczas skanowania mogą być statycznym obrazem planarnym lub być łączone z tomografią komputerową (tzw. tomografia komputerowa emisji pojedynczego fotonu - SPECT), która daje obraz trójwymiarowy.

Aby uzyskać obraz przytarczyc, stosuje się protokół dwufazowy lub protokół dwuizotopowy (subtrakcyjny, oparty na subtrakcyjnym obrazie). Protokół dwufazowy opiera się na różnych szybkościach wypłukiwania izotopów z tarczycy i przytarczyc. Obrazy statyczne wykonuje się w 10–15, 60 i 120 minucie badania po dożylnym podaniu 740 MBq 99gaTc-M1B1. Za wynik pozytywny uważa się zatrzymanie izotopu w strefie możliwej lokalizacji gruczolaka przytarczyc na obrazach opóźnionych. Ważne jest, aby wykonać obrazy zarówno w 60., jak i 120. minucie (na Ukrainie stosuje się głównie tylko odstęp 120-minutowy), ponieważ szybkość wypłukiwania izotopów może się znacznie różnić (ryc. 10.14).

Protokół subtrakcyjny scyntygrafii opiera się na „subtrakcji” z obrazu uzyskanego za pomocą 99mTc-MIBI (akumuluje się zarówno przez tarczycę, jak i przytarczyce) obrazu tarczycy uzyskanego za pomocą potrójnego izotopu tylko do niego - preferowane jest użycie jodu-123 (na Ukrainie, ze względu na wysoki koszt tego ostatniego, stosuje się technet-99m-nadtechnecjan sodu). W tym celu wstępnie przepisuje się 12 MBq jodu-123 na 2 godziny przed badaniem. Dwie godziny później wykonuje się pierwsze skanowanie, następnie podaje się 740 MBq 99mTc-MIBI i skanowanie powtarza się. Obraz ocenia się po „subtrakcji” obrazów znormalizowanych do pozycji pacjenta. Ognisko akumulacji uzyskane po „subtrakcji” uważa się za dodatnie.

Badanie SPECT (lub OREST) można wykonać przy użyciu obu protokołów scyntygraficznych 45 minut po wstrzyknięciu 99mTc-MIBI. Skanowanie obejmuje nie tylko obszar szyi, ale także śródpiersie i klatkę piersiową. Ogromną zaletą tej metody jest możliwość oceny względnego położenia tarczycy i przytarczyc, a także ognisk ektopowego gromadzenia się izotopu z ich precyzyjnym odniesieniem do struktur anatomicznych.

„Tylne” położenie ogniska akumulacji izotopów względem płaszczyzny czołowej tarczycy na scyntygramie, odpowiadające górnej przytarczycy

Ogniska lokalnej akumulacji izotopu klasyfikuje się jako tylne i przednie (w odniesieniu do tylnej powierzchni tarczycy), co jest bardziej pouczające. Płaszczyzna czołowa przechodząca przez wierzchołek dolnego bieguna tarczycy oddziela tylne (prawie zawsze odpowiadające górnym przytarczycom) ogniska wychwytu izotopu od przednich (częściej odpowiadających dolnym przytarczycom).

Obrazy seryjne uzyskane w badaniu EFECT są znacznie dokładniejsze niż scyntygrafia planarna.

Zastosowanie scyntygrafii przytarczyc staje się szczególnie ważne w przypadkach powtórnych operacji szyi, po jednej lub kilku nieudanych próbach leczenia operacyjnego pierwotnej nadczynności przytarczyc, w przypadkach nawrotu nadczynności przytarczyc lub w przypadkach podejrzenia przerzutów raka przytarczyc.

Skuteczność metody sięga 80-95%, ale znacznie spada przy niskiej aktywności hormonalnej i rozmiarze gruczolaka, przy przeroście przytarczyc lub uszkodzeniu kilku gruczołów. Tak więc czułość wykrywania pojedynczych gruczolaków przytarczyc sięga 95-100%, przy przeroście gruczołu spada do 50-62%, a przy wielu gruczolakach - do 37%. Należy pamiętać o możliwości fałszywie ujemnych danych przy podwójnym gruczolaku, gdy duży i bardziej aktywny guz dominuje w obrazie i imituje pojedynczą zmianę, chociaż prawidłowe wykrywanie podwójnych gruczolaków nie jest rzadkością.

Obecnie prowadzone są badania nad innymi radiofarmaceutykami, które obiecują większą skuteczność diagnostyczną w porównaniu do 99mTc-MIBI – są to związki technetu-99m z tetrofosminą i furifosminą, jednak nie zostały one jeszcze wprowadzone do praktyki klinicznej.

Pozostałe metody obrazowania charakteryzują się znacznie niższą czułością, znacznie niższą swoistością i są stosowane głównie wtedy, gdy powyższe metody są nieskuteczne.

W tym celu wykonano wielorzędową tomografię komputerową spiralną z zastosowaniem warstw 3 mm i dożylnego wzmocnienia kontrastowego (należy pamiętać o trudnościach związanych z późniejszym badaniem radioizotopowym tarczycy).

Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego nie ma znaczących zalet w porównaniu z tomografią komputerową i jest stosowane rzadziej. Jego wady, podobnie jak w przypadku tomografii komputerowej, obejmują pojawianie się artefaktów związanych z połykaniem, oddychaniem i innymi ruchami pacjenta, a także niską swoistość wyników. Zazwyczaj gruczolaki przytarczyc wykazują zwiększoną intensywność sygnału przy ważeniu T2 i izointensywność przy sygnale ważonym T1. Wzmocnienie sygnału jest możliwe przy użyciu kontrastu gadolinowego.

Angiografię naczyń zaopatrujących przytarczyce stosuje się rzadko i głównie w przypadkach nieudanej lokalizacji nawrotowego lub przetrwałego guza (czasami w połączeniu z pobraniem krwi w celu określenia porównawczego stężenia parathormonu w prawej i lewej żyle szyjnej, aby zlokalizować stronę zmiany).

Metoda pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) wykazała w ostatnich latach niezwykłą popularność i obiecujące wyniki. Już w pierwszych badaniach porównawczych z 11T-fluorodeoksyglukozą (FDG) wykazała ona wyższą czułość w porównaniu ze scyntygrafią, a także z wykorzystaniem nO-metioniny. Wysoki koszt badania pozostaje przeszkodą dla powszechnego wprowadzenia metody PET.

W ostatnich latach pojawiły się doniesienia o możliwości łączenia (komputerowej fuzji) obrazów uzyskanych za pomocą kilku metod wizualizacyjnych – scyntygrafii, tomografii komputerowej, PET, angiografii, sonografii. Taki „wirtualny” obraz, zdaniem wielu autorów, pozwolił znacząco zwiększyć skuteczność leczenia nawrotów pierwotnej nadczynności przytarczyc.

Oprócz wcześniej wymienionych zalet prawidłowej przedoperacyjnej lokalizacji zmienionych chorobowo przytarczyc, należy wspomnieć, że pozytywne i zgodne (USG + scyntygrafia) wyniki badań obrazowych są niezbędnym warunkiem wykonywania małoinwazyjnych zabiegów chirurgicznych pierwotnej nadczynności przytarczyc, które stały się tak popularne w ostatniej dekadzie (w wyspecjalizowanych klinikach operacje te stanowią 45-80% wszystkich zabiegów).

Leczenie pierwotna nadczynność przytarczyc

Brak skutecznej alternatywy dla leczenia operacyjnego pierwotnej nadczynności przytarczyc, a także destrukcyjny wpływ choroby na wiele układów organizmu w trakcie jej długiego przebiegu sprawiają, że operacja jest jedyną słuszną opcją taktyczną w leczeniu pacjentów po diagnozie. Ułatwiają to również postępy w doskonaleniu techniki leczenia operacyjnego pierwotnej nadczynności przytarczyc, wysoki poziom wyleczeń (do 99%) i niskie ryzyko powikłań.

Doświadczenie chirurga w operacjach przytarczyc, jak 80 lat temu (w okresie powstawania chirurgii przytarczyc), pozostaje głównym czynnikiem decydującym o powodzeniu interwencji chirurgicznej. Wyraźnie ilustrują to poniższe wypowiedzi czołowych postaci w badaniu pierwotnej nadczynności przytarczyc.

„Sukces operacji przytarczyc musi zależeć od umiejętności chirurga rozpoznania przytarczyc, gdy je zobaczy, znajomości prawdopodobnych lokalizacji ukrytych gruczołów i delikatnej techniki operacyjnej, która pozwoli mu zastosować tę wiedzę”.

„Wykrycie gruczolaka przytarczyc przez doświadczonego chirurga przytarczyc jest skuteczniejsze niż stosowanie przedoperacyjnych badań obrazowych; paratyroidektomię powinni wykonywać wyłącznie najbardziej doświadczeni chirurdzy, którzy są ekspertami w tej dziedzinie i mają obowiązek kształcenia kolejnego pokolenia ekspertów w chirurgii przytarczyc”.

„Chirurgia przytarczyc wymaga udziału wyłącznie wysoce doświadczonego specjalisty w tej dziedzinie, w przeciwnym razie częstość nieudanych operacji i poziom powikłań będą niedopuszczalnie wysokie”.

Celem interwencji chirurgicznej jest usunięcie jednego lub więcej patologicznie powiększonych przytarczyc, zapewniając przywrócenie stałej normokalcemii. Operacji powinno towarzyszyć możliwie najmniejsze uszkodzenie otaczających tkanek i normalnych przytarczyc.

Pomimo oczywistych zalet szybkiego i skutecznego leczenia operacyjnego pierwotnej nadczynności przytarczyc, kwestia zrównoważonego ustalenia wskazań do operacji pozostaje aktualna dla wielu pacjentów. Powodem tego jest szereg okoliczności: rosnąca liczba przypadków choroby o niewielkim nasileniu lub bezobjawowych, jej bardzo powolny postęp u 2/3 pacjentów z bezobjawową odmianą choroby, potencjalne (choć niskie) ryzyko interwencji chirurgicznej i znieczulenia, które może wzrosnąć w przypadku współistniejących stanów patologicznych. Znaczenie tego aspektu problemu potwierdzają trzy międzynarodowe wytyczne konsensusu dotyczące leczenia pacjentów z bezobjawową pierwotną nadczynnością przytarczyc, opracowane pod auspicjami amerykańskiego Narodowego Instytutu Zdrowia (NIH) i opublikowane w 1991, 2002 i 2009 roku. Oczywiście, dla Ukrainy problem ten nie jest dziś tak dotkliwy, ponieważ wykrywa się głównie nadal dość wyraźne przypadki choroby, często w stanie zaawansowanym, gdy nie ma alternatywy dla leczenia operacyjnego. Jednak wraz z powszechnym wprowadzeniem badań przesiewowych w kierunku pierwotnej nadczynności przytarczyc nieuchronnie staniemy w obliczu faktu, że istnieje duża liczba pacjentów z „łagodnymi” postaciami choroby, w przypadku których ryzyko operacji, ze względu na problemy związane z wiekiem lub inne problemy zdrowotne, może być wyższe niż potencjalne korzyści z leczenia operacyjnego.

Wskazania do zabiegu

Zabieg jest wskazany we wszystkich objawowych postaciach klinicznych pierwotnej nadczynności przytarczyc, tj. w przypadku choroby potwierdzonej laboratoryjnie z typowymi objawami klinicznymi lub następstwami długotrwałej hiperkalcemii lub podwyższonego poziomu parathormonu.

O objawach klinicznych mówiliśmy już w odpowiedniej sekcji. Należy jedynie przypomnieć, że przy dokładnym wywiadzie i badaniu pacjenta, rejestracji subtelnych zaburzeń stanu psychoneurologicznego, będzie bardzo mało przypadków prawdziwych bezobjawowych wariantów choroby.

Ciąża nie jest przeciwwskazaniem do leczenia operacyjnego. Operację najlepiej przeprowadzić w drugim trymestrze, ale w przypadku ciężkiej hiperkalcemii wiek ciążowy nie ma znaczenia ze względu na negatywny wpływ przezłożyskowy wysokiego poziomu wapnia i ryzyko powikłań dla płodu (80%), zagrożenie poronieniem, osłabieniem porodowym i innymi powikłaniami dla matki (67%). Operacja w ostatnich tygodniach ciąży jest wskazana w przypadku krytycznej hiperkalcemii z jednoczesnym rozważeniem kwestii porodu przez cesarskie cięcie.

Im wyższy poziom wapnia we krwi, tym pilniejsza powinna być operacja, ponieważ przewidzenie rozwoju kryzysu hiperkalcemicznego, potencjalnie śmiertelnego powikłania, jest bardzo trudne.

Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek powinni być operowani w warunkach umożliwiających hemodializę ze względu na ryzyko przejściowego pogorszenia filtracji nerkowej.

Wybierając strategie leczenia pacjentów z prawdziwie bezobjawową pierwotną nadczynnością przytarczyc, należy polegać na zaleceniach międzynarodowej grupy roboczej, która po raz pierwszy zebrała się pod auspicjami amerykańskich Narodowych Instytutów Zdrowia w 1990 r. Trzecia rewizja tych wytycznych, zwołana na spotkaniu w 2008 r., została opublikowana w 2009 r. Będzie ciekawie prześledzić trendy w leczeniu bezobjawowej nadczynności przytarczyc na przestrzeni ostatnich 20 lat, porównując poprzednie i obecne wytyczne.

Autorzy w niniejszych zaleceniach wielokrotnie podkreślają, że jedynie leczenie chirurgiczne jest wyczerpujące i ostateczne, dlatego przy wyborze taktyki leczenia obserwacyjnego ważne jest nie tylko ścisłe przestrzeganie zaproponowanych kryteriów, ale także uwzględnienie konieczności regularnego monitorowania głównych wskaźników (stężenia wapnia, parathormonu, wskaźnika filtracji kłębuszkowej lub klirensu kreatyniny, a także dynamiki gęstości mineralnej kości), co najmniej raz w roku.

Ponadto należy podkreślić, że w przypadku pacjentów poniżej 50. roku życia zawsze preferowane jest leczenie chirurgiczne, ponieważ stały spadek gęstości mineralnej kości ze wzrastającym ryzykiem złamań i dożywotnim ryzykiem rozwoju innych nieodwracalnych zmian układowych jest bardziej istotny dla pacjentów w tym wieku. Innym poważnym kryterium jest stopień hiperkalcemii. Poziom wapnia przekraczający górną granicę normy o więcej niż 0,25 mmol/l (tj. > 2,8 mmol/l) jest niezgodny z koncepcją bezobjawowej pierwotnej nadczynności przytarczyc i wyborem strategii leczenia innej niż leczenie chirurgiczne.

Szczególną uwagę poświęcono charakterystyce funkcji nerek. Zgodnie z zaleceniami K/DOQI postanowiono traktować wartość szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej poniżej 60 ml/min (czyli stadium 3 przewlekłej choroby nerek) jako poważny argument na rzecz leczenia operacyjnego, mimo że przyczyny wpływające na funkcję nerek mogą być związane nie tylko z nadczynnością przytarczyc.

Najbardziej uzasadnione wydają się być te dotyczące konieczności leczenia operacyjnego w przypadku progresji osteoporozy w pierwotnej nadczynności przytarczyc. Opierają się one na kilku randomizowanych badaniach kontrolowanych potwierdzających opinię, że postępujący spadek gęstości mineralnej kości obserwuje się również w łagodnej bezobjawowej pierwotnej nadczynności przytarczyc, a z drugiej strony, że tylko leczenie operacyjne może zatrzymać rozwój i doprowadzić do regresji osteoporozy w takiej chorobie jak pierwotna nadczynność przytarczyc.