Przewlekła białaczka szpikowa u dzieci

Przewlekła białaczka szpikowa u dzieci (CML) jest postacią przewlekłej białaczki charakteryzującą się zwiększoną i nieuregulowaną klonalną proliferacją komórek mieloidalnych w szpiku kostnym, co objawia się tworzeniem guza złożonego z dojrzałych granulocytów i ich prekursorów w fazie przewlekłej.

Choroba związana jest z powstaniem tzw. chromosomu Philadelphia - translokacja t(9;22), z wytworzeniem genu chimerycznego BCR/ABL.

Przewlekła białaczka szpikowa u dziecka została opisana na początku XIX wieku jako pierwsza spośród innych chorób onkohematologicznych. W połowie XX wieku CML stała się pierwszą chorobą onkologiczną, dla której rozszyfrowano molekularne podstawy patogenezy, a pod koniec XX wieku była jedną z pierwszych, dla której opracowano tzw. terapię punktową (celową), gdy lek działa selektywnie na cel molekularny w komórce nowotworowej, co uruchamia procesy niekontrolowanej reprodukcji.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologia przewlekłej białaczki szpikowej u dzieci

Przewlekła białaczka szpikowa jest powszechna we wszystkich grupach wiekowych, ale najczęściej występuje u starszych dzieci i dorosłych. Najczęściej występuje u osób w wieku 50-60 lat. Częstość występowania wynosi 1-2 na 100 000 populacji rocznie, a mężczyźni chorują częściej niż kobiety. U dzieci częstość występowania CML wynosi 0,1-0,5 na 100 000 dzieci, co stanowi 3-5% wszystkich postaci białaczki. Najczęściej występuje u dzieci powyżej 10 roku życia.

Częstotliwość występowania przewlekłej białaczki szpikowej wynosi 0,12 na 100 000 dzieci na rok, co oznacza, że przewlekła białaczka szpikowa stanowi 3% wszystkich białaczek u dzieci.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Przyczyny przewlekłej białaczki szpikowej u dzieci

Przyczyna przewlekłej białaczki szpikowej u dzieci jest nieznana. Jedynym opisanym czynnikiem ryzyka CML jest promieniowanie jonizujące. Na przykład, zwiększoną częstość występowania CML odnotowano u osób, które przeżyły bombardowanie atomowe Hiroszimy i Nagasaki w 1945 r., a także u pacjentów ze spondyloartropatią, którzy otrzymali terapię rentgenowską.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Jak rozwija się przewlekła białaczka szpikowa u dzieci?

Przewlekła białaczka szpikowa u dzieci jest pierwszą chorobą onkologiczną, w której udowodniono defekt genetyczny znany jako chromosom Philadelphia. Ta aberracja otrzymała swoją nazwę od miejsca odkrycia - miasta Filadelfia w USA, gdzie w 1960 roku została po raz pierwszy zauważona i opisana przez Petera Nowella (University of Pennsylvania) i Davida Hungerforda (Fox Chase Cancer Center).

W wyniku tej translokacji dochodzi do połączenia części chromosomów 9 i 22. W tym przypadku część genu BCR z chromosomu 22 jest połączona z genem kinazy tyrozynowej (ABL) chromosomu 9. Powstaje nieprawidłowy gen BCR/ABL, którego produktem jest nieprawidłowa kinaza tyrozynowa - białko o masie cząsteczkowej 210 kDa (oznaczone jako p210). Białko to aktywuje złożoną kaskadę enzymów, które kontrolują cykl komórkowy, przyspieszając tym samym podział komórek, hamuje procesy naprawy (naprawy) DNA. Prowadzi to do niestabilności genomu komórkowego, czyniąc go podatnym na dalsze mutacje.

Objawy przewlekłej białaczki szpikowej u dzieci

Objawy przewlekłej białaczki szpikowej u dzieci różnią się w zależności od fazy choroby, w której znajduje się pacjent. Faza przewlekła przez długi czas przebiega bezobjawowo. Jedynym jej objawem może być powiększona śledziona. Rozpoznanie w tym okresie można postawić za pomocą ogólnego badania krwi. Pacjenci odczuwają osłabienie, zwiększone zmęczenie, ból i uczucie ciężkości w lewym podżebrzu, które nasila się szczególnie po jedzeniu. Czasami obserwuje się duszność, związaną ze zmniejszeniem wyporu płuc, który jest ograniczony przez dużą śledzionę. Powiększenie wątroby w fazie przewlekłej CML jest wtórne do powiększonej śledziony i nie występuje u wszystkich pacjentów.

Faza przyspieszenia (przyspieszenie, postęp choroby) klinicznie niewiele różni się od fazy przewlekłej. Objętość śledziony zwiększa się szybko. Bazofilia we krwi może objawiać się klinicznie reakcjami związanymi z uwalnianiem histaminy (swędzenie skóry, uczucie gorąca, luźne stolce). Faza ta charakteryzuje się okresowymi wzrostami temperatury ciała, skłonnością do chorób zakaźnych. Pod koniec fazy mogą wystąpić bóle kości i stawów.

Faza kryzysu blastycznego (terminalna, faza blastyczna) jest podobna do ostrej białaczki w swoich objawach klinicznych. Rozwija się wyraźny zespół zatrucia. Zespół anemiczny jest związany z niedostateczną erytropoezą. Zespół krwotoczny spowodowany trombocytopenią objawia się krwawieniem typu mikrokrążenia (wybroczynowo-plamistego) - liczne wybroczyny, wybroczyny, krwawienia z błon śluzowych. Zespół hiperplastyczny objawia się zwiększeniem masy wątroby i śledziony, naciekiem blastycznym w różnych narządach i tkankach, limfadenopatią, bólem kości. Powiększona wątroba porównywalna do powiększonej śledziony jest obserwowana w CML tylko w fazie kryzysu blastycznego; w poprzednich okresach śledziona zawsze przewyższa objętość wątroby. Dlatego powiększona wątroba może być jednym z niekorzystnych objawów choroby.

Młodzieńczy typ przewlekłej białaczki szpikowej

Zwykle pojawia się u dzieci poniżej 2-3 roku życia i charakteryzuje się połączeniem zespołów niedokrwistości, krwotoku, zatrucia, proliferacji. W wywiadzie, a często przy przyjęciu do kliniki, odnotowuje się wysypki wypryskowe. Analiza krwi ujawnia różne stopnie niedokrwistości (z tendencją do makrocytozy), trombocytopenię, podwyższone OB i leukocytozę z ostrym przesunięciem w górę do mieloblastów (od 2 do 50% lub więcej) z obecnością wszystkich form przejściowych (promielocyty, mielocyty, młode, neutrofile pasmowe), wyraźną monocytozę. Leukocytoza zwykle waha się od 25 do 80 x 10 /l. W szpiku kostnym - zwiększona komórkowość, supresja zarodka megakariocytarnego; odsetek komórek blastycznych jest niewielki i odpowiada temu we krwi obwodowej, ale wszystkie mają objawy anaplazji. Charakterystycznymi objawami laboratoryjnymi postaci młodzieńczej są również brak chromosomu Ph' w hodowli komórek szpiku kostnego, wysoki poziom hemoglobiny płodowej (30-70%), co odróżnia tę postać od dorosłego typu białaczki szpikowej u dzieci. U niektórych dzieci wykrywa się brak jednego z 7. pary chromosomów.

Przewlekła białaczka szpikowa u dorosłych

Czasami diagnozuje się ją podczas rutynowych badań, podczas badań krwi u dzieci w wieku szkolnym, tzn. choroba rozwija się stopniowo. Dorosła przewlekła białaczka szpikowa jest dwa razy częstsza niż młodzieńcza. Uważa się, że około 40% pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową nie ma żadnych objawów klinicznych w momencie diagnozy i jest diagnozowana tylko hematologicznie. 20% pacjentów ma hepatosplenomegalię, 54% ma tylko splenomegalię. Czasami przewlekła białaczka szpikowa zaczyna się od utraty wagi, osłabienia, gorączki, dreszczy. Istnieją trzy fazy przewlekłej białaczki szpikowej:

1. powolny, przewlekły (trwający około 3 lat);
2. faza akceleracji (trwa ok. 1-1,5 roku), jednak przy odpowiednim leczeniu choroba może powrócić do fazy przewlekłej;
3. ostateczna (zaostrzenie terminalne, faza gwałtownego przyspieszenia, trwająca 3-6 miesięcy i zazwyczaj kończąca się zgonem).

W okresie przyspieszenia rozszerzonego obrazu klinicznego i hematologicznego choroby obserwuje się zwykle ogólne złe samopoczucie, zwiększone zmęczenie, osłabienie, powiększenie brzucha, ból w lewym podżebrzu i ból przy opukiwaniu kości. Śledziona jest zwykle bardzo duża. Hepatomegalia jest mniej wyraźna. Limfadenopatia jest zwykle minimalna. Badania krwi wykazują umiarkowaną anemię, prawidłową lub zwiększoną liczbę płytek krwi i hiperleukocytozę (zwykle powyżej 100 x 10 ⁹ /l). Formuła leukocytarna jest zdominowana przez promielocyty i mielocyty, ale występują również mieloblasty (około 5-10%) i metamielocyty, formy pasmowe i segmentowane, tj. nie ma ziejącej białaczki. Istnieje wiele postaci serii eozynofilowej i bazofilowej, limfopenia i podwyższone OB. W szpiku kostnym na tle zwiększonej komórkowości obserwuje się niewielki wzrost elementów blastycznych, wyraźne reakcje metamielocytarne i mielocytarne. Podczas kariotypowania u 95% pacjentów w grupie 22 pary stwierdza się dodatkowy mały chromosom - tzw. chromosom Philadelphia (chromosom Ph') - wynik zrównoważonej translokacji materiału między chromosomami 9 i 22. Podczas tej translokacji przenoszony jest protoonkogen i to właśnie ten gen powoduje rozwój przewlekłej białaczki szpikowej. Chromosom Ph' stwierdza się u 5% dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną i 2% z AML.

Zaostrzenie przewlekłej białaczki szpikowej występuje w postaci ostrego kryzysu blastycznego z zespołem krwotocznym i zatruciem: szaroziemista barwa skóry, uogólniona limfadenopatia, uszkodzenie kości, hipertermia, nie zawsze związana z zakażeniem.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Klasyfikacja przewlekłej białaczki szpikowej

Według współczesnej klasyfikacji przyjętej przez Światową Organizację Zdrowia w 2001 r. przewlekła białaczka szpikowa u dzieci zaliczana jest do grupy przewlekłych chorób mieloproliferacyjnych (CMPD), do której zalicza się również przewlekłą białaczkę neutrofilową, zespół hipereozynofilowy (przewlekła białaczka eozynofilowa), prawdziwą nadkrwistość, nadpłytkowość samoistną, przewlekłą idiopatyczną mielofibrozę oraz niesklasyfikowaną CMPD, które są niezwykle rzadkie w dzieciństwie. Są to choroby klonalne (nowotworowe), w których podłożem guza są dojrzałe, zróżnicowane, funkcjonalnie aktywne komórki pochodzenia mieloidalnego. W tym przypadku nie występują objawy dysplazji, niewydolności krwiotwórczej (niedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia). Główne objawy choroby wiążą się przede wszystkim z zespołem rozrostowym (hepatosplenomegalia, naciekanie nowotworowe narządów), wzrostem liczby niektórych (zależnie od rodzaju przewlekłego zapalenia wątroby typu C) komórek w ogólnym badaniu krwi (erytrocytów, płytek krwi, neutrofili, eozynofili).

Główną cechą charakterystyczną wszystkich CMPD jest przewlekły przebieg, którego czasu trwania w każdym konkretnym przypadku nie można określić. Choroba może postępować dalej, objawy dysplazji hematopoetycznej pojawiają się u jednego lub kilku drobnoustrojów. Dojrzewanie komórek krwi jest zaburzone, pojawiają się nowe mutacje, nowe niedojrzałe klony nowotworowe, co prowadzi do stopniowej transformacji CMPD w zespół mielodysplastyczny, a następnie w ostrą białaczkę. Możliwy jest również bardziej „łagodny” przebieg z zastąpieniem szpiku kostnego tkanką łączną (mielofibroza) i metaplazją mieloidalną śledziony.

Mechanizmy rozwoju przewlekłej białaczki szpikowej u dzieci są dobrze zbadane. W przebiegu CML wyróżnia się trzy fazy:

• faza przewlekła;
• faza przyspieszenia;
• kryzys wybuchowy.

Faza przewlekła ma wszystkie cechy przewlekłego MPD. Hiperplazja granulocytopoezy i megakariocytopoezy w szpiku kostnym objawia się zmianami w ogólnym badaniu krwi w postaci leukocytozy z przesunięciem w lewo, której towarzyszy trombocytoza. W obrazie klinicznym w tym okresie najbardziej charakterystyczna jest powiększona śledziona.

Kryteria przejścia do fazy akceleracji są następujące:

• pojawienie się w ogólnym badaniu krwi komórek blastycznych >10%, ale <30%;
• suma blastów i promielocytów w ogólnym badaniu krwi wynosi >20%;
• liczba bazofilów w ogólnym badaniu krwi jest >20%;
• spadek liczby płytek krwi poniżej 100 000/μl, niezwiązany z terapią;
• zwiększenie rozmiaru śledziony o 50% w ciągu 4 tygodni;
• dodatkowe aberracje chromosomowe (takie jak: 2. chromosom Philadelphia, zanik chromosomu Y, trisomia 8, izochromosom 17 itp.).

Kryteria przejścia do fazy kryzysu wybuchowego są następujące:

• liczba komórek blastycznych we krwi ogólnej i/lub w szpiku kostnym przekracza 30%;
• naciek blastyczny narządów i tkanek poza szpikiem kostnym, wątrobą, śledzioną lub węzłami chłonnymi.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diagnostyka przewlekłej białaczki szpikowej u dzieci

W większości przypadków przewlekłą białaczkę szpikową u dzieci można podejrzewać na podstawie pełnej morfologii krwi. Wywiad i objawy kliniczne są zazwyczaj mało specyficzne. Podczas badania należy zwrócić szczególną uwagę na ocenę wielkości śledziony i wątroby. Zmiany w pełnej morfologii krwi w przewlekłej białaczce szpikowej różnią się w różnych okresach choroby.

W biochemicznym badaniu krwi określa się aktywność dehydrogenazy mleczanowej, poziom kwasu moczowego i elektrolitów. Wskaźniki te są niezbędne do oceny intensywności procesów rozpadu komórek, które są integralną częścią każdego procesu nowotworowego. Ocenia się wskaźniki azotu resztkowego - poziom mocznika i kreatyniny, a także aktywność enzymów wątrobowych (ALT, AST, gamma-GTP, ALP) oraz zawartość bilirubiny bezpośredniej i pośredniej.

Aby ustalić ostateczne rozpoznanie przewlekłej białaczki szpikowej u dzieci, konieczne jest przeprowadzenie badań szpiku kostnego - biopsji punkcyjnej i trepanobiopsji. Materiał pobrany podczas punkcji poddawany jest badaniom cytologicznym i genetycznym.

W mielogramie (cytologicznej analizie szpiku kostnego) w fazie przewlekłej ujawnia się hiperplazja granulocytarnych i megakariocytarnych zarodków hematopoetycznych. W fazie akceleracji obserwuje się wzrost zawartości form niedojrzałych, pojawianie się blastów, których liczba nie przekracza 30%. Obraz szpiku kostnego w fazie kryzysu blastycznego przypomina obraz ostrej białaczki.

Badania genetyczne szpiku kostnego powinny obejmować kariotypowanie (standardowe badanie cytogenetyczne), które obejmuje ocenę morfologiczną chromosomów w jądrach metafazowych. Może to nie tylko potwierdzić diagnozę poprzez wykrycie chromosomu Philadelphia 1(9;22), ale także dodatkowych aberracji, które są uważane za kryterium przejścia choroby z fazy przewlekłej do fazy akceleracji.

Ponadto badania genetyki molekularnej z zastosowaniem hybrydyzacji in situ (FISH) i multipleksowej reakcji łańcuchowej polimerazy pozwalają wykryć nie tylko chimeryczny gen BCR/ABL, co potwierdza rozpoznanie przewlekłej białaczki szpikowej, ale także zidentyfikować różne warianty splicingu (cechy molekularne genu BCR/ABL - specyficzne miejsca, w których nastąpiły połączenia chromosomów 9 i 22).

Oprócz biopsji punkcyjnej, trepanobiopsja szpiku kostnego z późniejszym badaniem histologicznym biopsji jest konieczna do diagnozy przewlekłej białaczki szpikowej. Pozwala to ocenić komórkowość szpiku kostnego i stopień włóknienia oraz zidentyfikować możliwe objawy dysplazji, które mogą być wczesnymi objawami transformacji.

Oznaczanie antygenów głównego układu zgodności tkankowej (typowanie HLA) u pacjenta i członków jego rodziny (rodzeństwa, rodziców) wykonuje się w ramach diagnostyki wstępnej, mającej na celu wyłonienie potencjalnego dawcy komórek macierzystych układu krwiotwórczego.

Niezbędne badania w kierunku przewlekłej białaczki szpikowej obejmują również badanie ultrasonograficzne narządów jamy brzusznej i przestrzeni zaotrzewnowej, elektrokardiografię i prześwietlenie klatki piersiowej.

[ 19 ]

Diagnostyka różnicowa

Diagnostykę różnicową przewlekłej białaczki szpikowej wykonuje się w przypadku reakcji białaczkowych neutrofilowych, które często występują u pacjentów z ciężkimi zakażeniami bakteryjnymi. W przeciwieństwie do przewlekłej białaczki szpikowej, poziom bazofilów nigdy nie wzrasta w ostrej fazie zapalenia, a leukocytoza jest mniej wyraźna. Ponadto powiększona śledziona nie jest typowa dla pacjentów z reakcjami białaczkowymi. W diagnostyce różnicowej choroby mieloproliferacyjnej i reakcji białaczkowej neutrofilowej w najbardziej złożonych, kontrowersyjnych przypadkach zaleca się oznaczenie fosfatazy alkalicznej w neutrofilach (wykrywanej w reakcji białaczkowej).

Ostateczny wniosek na temat obecności lub braku przewlekłej białaczki szpikowej u pacjenta można wyciągnąć na podstawie badania genetycznego, określającego obecność chromosomu Philadelphia i genu BCR/ABL.

Diagnostyka różnicowa CML z innymi CMPZ jest wykonywana u dorosłych. Ze względu na kazuistyczną rzadkość występowania innych CMPZ w populacji pediatrycznej, CML różnicuje się tylko z młodzieńczą białaczką mielomonocytową (JMML). Jest to dość rzadka choroba (częstość 1,3 na 1 000 000 dzieci rocznie, czyli 2-3% białaczki dziecięcej). Występuje u dzieci w wieku od 0 do 14 lat (w 75% przypadków - do 3 lat). Podobnie jak w przypadku CML dochodzi do niekontrolowanej proliferacji zarodka granulocytarnego, rozwija się hepatosplenomegalia.

Do niedawna JMML była uważana w literaturze rosyjskiej za odmianę CML. Jednak JMML charakteryzuje się zasadniczo odmiennym, złośliwym przebiegiem, niestabilnością na terapię CML i wyjątkowo niekorzystnym rokowaniem. W 2001 r. klasyfikacja WHO wyróżniła JMML jako szczególną grupę chorób mieloproliferacyjnych/mielodysplastycznych, które wraz z niekontrolowaną proliferacją komórek pochodzenia mieloidalnego charakteryzują się objawami dysplazji - defektami w różnicowaniu komórek szpiku kostnego. W przeciwieństwie do CML, JMML nie posiada chromosomu Philadelphia (lub genu BCR/ABL). JMML charakteryzuje się monocytozą we krwi obwodowej (ponad 1x109/l). Liczba blastów w szpiku kostnym w JMML wynosi mniej niż 20%. Aby potwierdzić rozpoznanie JMML, konieczne jest spełnienie co najmniej dwóch z następujących kryteriów: zwiększony poziom hemoglobiny płodowej, obecność niedojrzałych granulocytów we krwi obwodowej, leukocytoza większa niż 10x10 ⁹ /l, wykrycie aberracji chromosomowych (najczęściej monosomii 7), nadwrażliwość prekursorów mieloidalnych na działanie czynników stymulujących wzrost kolonii (GM-CSF) in vitro.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Leczenie przewlekłej białaczki szpikowej u dzieci

Zasady diety i reżimu, organizacja opieki nad pacjentami są takie same jak w przypadku ostrej białaczki. Splenektomia nie jest wskazana. W kryzysach blastycznych leczenie prowadzi się według programów terapii ostrej białaczki szpikowej. Wariant młodzieńczy jest znacznie bardziej oporny na terapię, a jego schemat leczenia nie został opracowany. Leczenie przepisuje się według schematów VAMP, CAMP itp.

Pierwsze próby leczenia przewlekłej białaczki szpikowej u dzieci podjęto w XIX wieku. Jedynym lekarstwem był wówczas arsen, który na krótko zmniejszył guz, zmniejszył wielkość śledziony i zmniejszył leukocytozę. W XX wieku głównymi lekami w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej były hydroksykarbamid, cytarabina, mieloza i interferon. Za ich pomocą udało się osiągnąć nie tylko remisje hematologiczne (brak objawów klinicznych i oznak choroby w ogólnym badaniu krwi i szpiku kostnym), ale także cytogenetyczne (brak mutacji BCR/ABL). Jednak remisje były krótkotrwałe, a zanik zmutowanego genu odnotowano w niewielkim procencie przypadków. Głównym celem takiej terapii było przejście z fazy akceleracji do fazy przewlekłej, wydłużenie czasu trwania fazy przewlekłej i zapobieganie postępowi choroby.

Wprowadzenie do praktyki metody allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych krwiotwórczych (HSCT) umożliwiło osiągnięcie znaczącego sukcesu w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML). Wykazano, że HSCT od zgodnego pod względem HLA dawcy spokrewnionego (brata lub siostry) na początku przewlekłej fazy choroby pozwala na osiągnięcie wyleczenia u 87% dzieci. Wyniki są nieco gorsze w przypadku HSCT od niespokrewnionego i (lub) niezgodnego pod względem HLA dawcy, podczas leczenia w fazie akceleracji lub kryzysu blastycznego, a także w późniejszych stadiach od momentu rozpoznania i na tle leczenia zachowawczego.

Metoda HSCT pozwala nie tylko zastąpić układ krwiotwórczy pacjenta dotknięty nowotworem układem zdrowym, ale także zapobiegać nawrotom choroby, wykorzystując aktywację odporności przeciwnowotworowej opartą na zjawisku immunologicznym „przeszczep przeciwko białaczce”. Należy jednak zauważyć, że korzyść ze stosowania tej metody należy mierzyć z ryzykiem powikłań samego zabiegu HSCT, które często prowadzą do zgonu.

Nowe możliwości w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej pojawiły się po wprowadzeniu do praktyki klinicznej na początku XXI wieku inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR/ABL, z których pierwszym (i jak dotąd jedynym w Rosji) jest lek imatinib (Gleevec). W odróżnieniu od leków do leczenia zachowawczego, dobieranych empirycznie, w tym przypadku wykorzystują one molekularny mechanizm działania ukierunkowany na kluczowe ogniwo w patogenezie choroby – patologiczną kinazę tyrozynową BCR/ABL. To właśnie ten enzym jest rozpoznawany jako substrat genu chimerycznego BCR/ABL, uruchamia procesy niekontrolowanego podziału komórek i uszkodzenie układu naprawy DNA. Takie podejście do leczenia chorób onkologicznych nazywa się terapią punktową (celową).

Leczenie przewlekłej białaczki szpikowej u dzieci imatinibem pozwala większości pacjentów na osiągnięcie stabilnej całkowitej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej. Jednak z czasem u niektórych pacjentów rozwija się oporność na lek, co prowadzi do szybkiego postępu choroby. Aby pokonać oporność na imatinib, możliwe będzie zastosowanie innych inhibitorów kinazy tyrozynowej (dasatinib, nilotynib itp.), które obecnie znajdują się na etapie badań klinicznych. Opracowywane są również leki o innych celach molekularnych w patogenezie CML, co umożliwi w przyszłości wielokierunkową terapię CML. W 2005 r. opublikowano pierwsze zachęcające dane dotyczące szczepienia specjalną szczepionką działającą na BCR/ABL.

Chociaż niektórzy dorośli pacjenci otrzymali możliwość rezygnacji z HSCT na rzecz inhibitorów kinazy tyrozynowej, problem ten nie został w pełni rozwiązany w przypadku dzieci ze względu na ograniczone czasowo działanie imatinibu. Wieloośrodkowe badania, które są obecnie w toku, pomogą wyjaśnić rolę HSCT i inhibitorów kinazy tyrozynowej, a także innych tradycyjnych leków na CML (interferon, hydroksykarbamid itp.) u dzieci.

Leczenie pacjentów w fazie przewlekłej i fazie akceleracji różni się głównie dawkami stosowanych leków. W fazie kryzysu blastycznego, gdy choroba przypomina ostrą białaczkę, stosuje się wysokodawkową polichemioterapię, stosując schemat leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej lub ostrej białaczki nielimfoblastycznej (w zależności od dominującego klonu komórek blastycznych). Doświadczenia światowe pokazują, że w fazie akceleracji lub kryzysu blastycznego po wstępnym leczeniu zachowawczym nie ma alternatywy dla HSCT. Pomimo tego, że w tych okresach choroby HSCT daje znacznie mniejszy efekt w porównaniu do wyników jego stosowania w fazie przewlekłej CML.

Rokowanie w przewlekłej białaczce szpikowej u dzieci

Rokowanie w chorobie zależy od wielu czynników, w tym wieku wystąpienia objawów, wielkości śledziony, liczby blastów, liczby płytek krwi, liczby eozynofili i liczby bazofili we krwi obwodowej. Ponadto terapia jest obecnie uważana za ważny czynnik prognostyczny. W opublikowanych badaniach średni czas przeżycia po potwierdzeniu rozpoznania CML waha się od 42 do 117 miesięcy. Należy zauważyć, że badania te nie uwzględniają stosowania inhibitorów kinazy tyrozynowej w leczeniu CML, które dopiero niedawno wprowadzono do praktyki klinicznej, co ma radykalnie wydłużyć czas przeżycia pacjentów z CML.

Rokowanie w przypadku postaci młodzieńczej jest niekorzystne - pacjenci umierają w pierwszym roku leczenia. W przypadku postaci dorosłej czas trwania choroby wynosi kilka lat. Niektórzy pacjenci żyją 10 lat i więcej. Po udanym przeszczepie szpiku kostnego i całkowitej radioterapii możliwe jest wyzdrowienie w przypadku obu postaci przewlekłej białaczki szpikowej.

Obserwacja ambulatoryjna i zalecenia

Przewlekła białaczka szpikowa u dzieci jest chorobą przewlekłą, dlatego wszyscy pacjenci powinni być monitorowani przez hematologa przez całe życie. Pacjenci otrzymujący terapię imatinibem są badani raz w tygodniu przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie raz na 2 tygodnie. Podczas badania klinicznego koniecznie ocenia się wielkość śledziony, identyfikuje się objawy przewlekłej białaczki szpikowej i działania niepożądane imatinibu. Zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi z określeniem poziomu retikulocytów i liczby białych krwinek oraz biochemicznego badania krwi z oceną aktywności dehydrogenazy mleczanowej.

Badania genetyczne molekularne leukocytów krwi obwodowej w celu określenia ilości chimerycznego genu BCR/ABb wykonuje się co miesiąc. Punkcja szpiku kostnego z badaniami morfologicznymi i cytogenetycznymi w celu wczesnej diagnostyki przejścia z fazy przewlekłej do fazy akceleracji jest zalecana raz na 3 miesiące. Trepanobiopsja szpiku kostnego jest wymagana co pół roku w celu określenia stopnia mielofibrozy. Monitorowanie w trzecim roku terapii i dalej wykonuje się w zależności od klinicznego, hematologicznego i molekularno-genetycznego efektu leczenia.

Po HSCT pacjenci są zazwyczaj monitorowani w specjalistycznym ośrodku transplantacyjnym zgodnie ze specjalnie opracowanymi schematami w zależności od zastosowanej metody HSCT. Oprócz procedur diagnostycznych i terapeutycznych niezbędnych do monitorowania stanu remisji choroby podstawowej, ocenia się żywotność przeszczepu, stan zakaźny i aktywność reakcji immunologicznej „przeszczep przeciwko gospodarzowi”.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]