Przyczyny i patogeneza otyłości

Według współczesnych koncepcji jednym z głównych mechanizmów patogenetycznych prowadzących do rozwoju choroby jest nierównowaga energetyczna, polegająca na rozbieżności między ilością kalorii pochodzących z pożywienia a wydatkiem energetycznym organizmu. Najczęściej dzieje się tak z powodu zaburzeń odżywiania: nadmiernego spożycia energii z pożywieniem w porównaniu do wydatku energetycznego, jakościowych odchyleń w stosunku składników odżywczych od przyjętych norm racjonalnego żywienia (nadmierne spożycie tłustych potraw) lub naruszenia diety - przesunięcia głównej części dziennej kaloryczności pożywienia na godziny wieczorne. Tkanka tłuszczowa jest głównym magazynem rezerw energetycznych. Nadmiar energii pochodzącej z pożywienia w postaci trójglicerydów odkłada się w komórkach tłuszczowych - adipocytach, powodując zwiększenie ich rozmiarów i wzrost masy ciała.

Nie tylko nadmierne lub niewłaściwe odżywianie może prowadzić do rozwoju otyłości, często zbyt duża masa ciała jest konsekwencją zaburzeń wydatkowania energii w organizmie, wywołanych przez różne defekty enzymatyczne, metaboliczne, zaburzenia procesów oksydacyjnych i stan unerwienia współczulnego. Na przykład u zdrowych osób o prawidłowej masie ciała, przy nadmiernym odżywianiu rozwija się adaptacyjny wzrost tempa przemiany materii, w szczególności zauważa się znaczny wzrost podstawowej przemiany materii, która jest najwyraźniej rodzajem bufora, który utrzymuje równowagę energetyczną i pomaga utrzymać stabilność masy ciała, gdy zmienia się ilość spożywanego pokarmu. U pacjentów z postępującą otyłością taka adaptacja nie występuje.

Badanie zachowań żywieniowych zwierząt doświadczalnych wykazało również, że przekarmianie nie zawsze prowadzi do rozwoju otyłości, a u zwierząt z genetycznie uwarunkowaną otyłością wzrost masy ciała nie jest wyłącznie wynikiem hiperfagii i przejadania się. Cechy unerwienia adrenergicznego adipocytów, w szczególności stan receptorów beta ₃ - i alfa-adrenergicznych błon komórkowych, mogą wpływać na tempo lipolizy i lipogenezy i ostatecznie w pewnym stopniu determinować ilość zdeponowanych triglicerydów w adipocytach. Znaczenie aktywności lipazy lipoproteinowej adipocytów w mechanizmach rozwoju otyłości jest niewątpliwe.

Tkanka tłuszczowa brunatna, tak nazwana ze względu na jej brązowe zabarwienie wynikające z wysokiej zawartości cytochromu i innych pigmentów utleniających w adipocytach bogatych w mitochondria, może mieć znaczenie w patogenezie otyłości genetycznej i pokarmowej, zgodnie z głównie badaniami eksperymentalnymi. Jest to jedno z głównych miejsc adaptacyjnej i indukowanej dietą termogenezy. U noworodków tkanka tłuszczowa brunatna odgrywa ważną rolę w utrzymaniu temperatury ciała i odpowiedniej reakcji na zimno. Według NV Rothwell i in., w przypadku przeżywienia, tkanka tłuszczowa brunatna przerasta, przekształcając nadmiar energii z pożywienia w ciepło i tym samym zapobiegając jego odkładaniu się w depozytach tłuszczu.

Jak dowodzą obserwacje wielu autorów, osoby otyłe mają zaburzenie specyficznego dynamicznego działania pożywienia, prawdopodobnie spowodowane spadkiem procesów termogenezy w brunatnej tkance tłuszczowej. Niska aktywność fizyczna lub brak odpowiedniego wysiłku fizycznego, powodujący nadmiar energii w organizmie, również przyczyniają się do przyrostu masy ciała. Rola predyspozycji dziedziczno-konstytucyjnych jest niezaprzeczalna: dane statystyczne wskazują, że otyłość u dzieci szczupłych rodziców rozwija się w około 14% przypadków w porównaniu do 80%, gdy oboje rodzice mają nadwagę. Co więcej, otyłość niekoniecznie pojawia się w dzieciństwie; prawdopodobieństwo jej rozwoju utrzymuje się przez całe życie.

Wiek, płeć, czynniki zawodowe i niektóre stany fizjologiczne organizmu - ciąża, laktacja i menopauza - zostały uznane za czynniki przyczyniające się do rozwoju otyłości. Otyłość najczęściej rozwija się po 40 roku życia, głównie u kobiet.

Według współczesnych koncepcji, wszystkie formy otyłości są związane z zaburzeniami centralnych mechanizmów regulacyjnych, które zmieniają reakcje behawioralne, zwłaszcza zachowania żywieniowe, i powodują zmiany neurohormonalne w organizmie. W podwzgórzu, głównie w obszarze jąder przykomorowych i bocznych okołosklepkowych, następuje integracja wielu impulsów pochodzących z kory mózgowej, tworów podkorowych, poprzez układ nerwowy współczulny i przywspółczulny, hormonalny i metaboliczny. Zaburzenie jakiegokolwiek ogniwa w tym mechanizmie regulacyjnym może prowadzić do zmian w spożyciu pokarmu, odkładaniu się i mobilizacji tłuszczu, a ostatecznie do rozwoju otyłości.

Duże znaczenie w kształtowaniu zachowań żywieniowych mają peptydy przewodu pokarmowego (cholecystokinina, substancja P, opioidy, somatostatyna, glukagon), które są obwodowymi mediatorami sytości, a także neuropeptydy i monoaminy ośrodkowego układu nerwowego. Te ostatnie wpływają na ilość spożywanego pokarmu, czas trwania jedzenia i determinują skłonności żywieniowe. Niektóre (peptydy opioidowe, neuropeptyd Y, czynnik uwalniający hormon wzrostu, noradrenalina, kwas y-aminomasłowy itp.) zwiększają, inne (cholecystokinina, czynnik uwalniający kortykotropinę, dopamina, serotonina) zmniejszają spożycie pokarmów. Jednak ostateczny wynik ich wpływu na zachowania żywieniowe zależy od ich stężenia, interakcji i wzajemnego wpływu w określonych obszarach ośrodkowego układu nerwowego.

Ważnym składnikiem mechanizmów patogenezy otyłości i jej powikłań jest sama tkanka tłuszczowa. Jak wykazano w ostatnich latach, pełni ona funkcje endo-, auto- i parakrynowe. Substancje wydzielane przez tkankę tłuszczową (leptyna, czynnik martwicy nowotworów A, angiotensynogen, inhibitor aktywatora plazminogenu 1 itp.) mają różnorodne działanie biologiczne i mogą wpływać na aktywność procesów metabolicznych w tkankach i różnych układach organizmu bezpośrednio lub pośrednio poprzez układ neuroendokrynny, wchodząc w interakcje z hormonami przysadki, katecholaminami, insuliną. Szczególne znaczenie w regulacji zachowań żywieniowych, wydatku energetycznym organizmu i regulacji układu neuroendokrynnego ma hormon statyczny tkanki tłuszczowej leptyna, produkt ovogenu. Przyjmuje się, że głównym działaniem leptyny jest ukierunkowanie na zachowanie rezerw tłuszczu. Otyłość charakteryzuje się hiperleptynemią, która uważana jest za konsekwencję oporności na jej działanie.

Układ hormonalny odgrywa ważną rolę w rozwoju otyłości i jej powikłań.

Trzustka. Jednym z głównych ogniw patogenezy otyłości i jej powikłań jest zmiana wydzielania insuliny. Charakterystyczna jest hiperinsulina, połączona z prawidłowym lub powyżej normy poziomem glukozy we krwi. Nawet przy otyłości I stopnia test tolerancji glukozy ujawnia hiperreakcję insuliny na podanie glukozy. Wraz ze wzrostem stopnia otyłości jej poziom bazowy u większości pacjentów staje się wysoki, a przy otyłości III-IV stopnia może znacznie przekraczać poziom u osób zdrowych, a wprowadzenie glukozy lub innych stymulantów insulinotropowych (argininy, leucyny) pomaga ujawnić niewystarczającą reakcję komórek beta trzustki, wyrażającą się zarówno nadmiernym wzrostem, jak i spadkiem wydzielania insuliny w odpowiedzi na stymulację w porównaniu z normą. U pacjentów z długotrwałą masywną otyłością wzrasta częstość występowania cukrzycy. Jednocześnie z wysoką zawartością insuliny we krwi wskaźniki glikemiczne nie tylko nie są obniżone, ale są prawidłowe lub często podwyższone, co sugeruje spadek skuteczności endogennej insuliny.

Bezpośrednie przyczyny prowadzące do zwiększonego wydzielania insuliny i oporności na jej działanie u pacjentów z nadmierną masą ciała nie zostały jeszcze wystarczająco wyjaśnione. Oporność na insulinę, zaburzenia regulacji podwzgórza realizowane poprzez układ współczulny i przywspółczulny, peptydy opioidowe, hormony żołądkowo-jelitowe, w szczególności polipeptyd hamujący żołądek, oraz właściwości odżywcze są ważne w genezie hiperinsulinemii w otyłości.

Oporność na insulinę opiera się na zmniejszeniu wrażliwości na insulinę we wszystkich badanych szlakach metabolicznych, zaczynając od jej wiązania się z receptorami. Zakłada się, że otyłość zmniejsza liczbę receptorów insuliny na powierzchni komórek efektorowych, co prowadzi do zmniejszenia wiązania, a tym samym zmniejszenia swoistego działania tego hormonu.

Postreceptorowy defekt działania insuliny, według wielu autorów, rozwija się wraz z długotrwałą otyłością. Insulinooporność przyczynia się do rozwoju kompensacyjnej hiperinsulinemii, co prowadzi do dalszego zmniejszenia wrażliwości tkanek obwodowych na działanie insuliny.

Glukagon nie odgrywa znaczącej roli w patogenezie powyższych odchyleń. Według danych z literatury jego wydzielanie nie jest upośledzone u pacjentów z otyłością o różnym stopniu i czasie trwania.

W otyłości główną rolę odgrywa funkcja somatotropowa przysadki mózgowej. Jej zaburzenie ma niewątpliwie duże znaczenie w patogenezie powstawania, rozwoju i utrzymywania się nadmiernej masy ciała. Wykazano, że w otyłości I-II stopnia podstawowe wydzielanie somatotropiny nie ulega zmianie, zmniejsza się odpowiedź na hipoglikemię insulinową. Wraz ze wzrostem masy ciała obserwuje się spadek podstawowego wydzielania i brak wzrostu poziomu somatotropiny w nocy, odpowiedź na wprowadzenie L-dopy i czynnika uwalniającego hormon wzrostu jest znacznie poniżej normy. Przypuszcza się, że w genezie wykrytych zaburzeń powstawania somatotropiny uczestniczą zwiększone wydzielanie somatostatyny i zaburzenia regulacji dopaminergicznej.

Układ podwzgórzowo-przysadkowo-rozrodczy. Wiadomo, że wraz z otyłością dość powszechne są zaburzenia funkcji menstruacyjnych i rozrodczych u kobiet oraz zaburzenia funkcji seksualnych u mężczyzn.

Opierają się one zarówno na zmianach centralnych mechanizmów regulacyjnych, jak i na zmianach metabolizmu steroidów płciowych na obwodzie, w szczególności w tkance tłuszczowej. Otyłość wpływa zarówno na czas wystąpienia pierwszej miesiączki, jak i na dalszy rozwój funkcji menstruacyjnej. Masa tkanki tłuszczowej w organizmie ma niemałe znaczenie dla jego wyglądu i prawidłowej cyklicznej aktywności jajników. Zgodnie z hipotezą Frisch-Rovelle'a, pierwsza miesiączka występuje, gdy masa ciała osiąga tzw. masę krytyczną, która wynosi 48 kg (tkanka tłuszczowa - 22%). Ponieważ dziewczęta z nadwagą rosną szybciej i uzyskują „masę krytyczną” we wcześniejszym okresie, ich miesiączka zaczyna się znacznie wcześniej, chociaż często nie ustala się przez długi czas i często jest nieregularna w przyszłości. Otyłość może być odpowiedzialna za wyższą częstość niepłodności, prawdopodobieństwo rozwoju policystycznych jajników i wcześniejsze wystąpienie menopauzy. Wyniki badań nad wydzielaniem hormonów gonadotropowych w trakcie cyklu u kobiet z otyłością nie ujawniają żadnych osobliwości. Istnieją doniesienia o pewnym spadku wydzielania FSH w fazie folikularnej cyklu i niewielkim przedowulacyjnym wzroście LH. Podstawowe wydzielanie prolaktyny w otyłości nie różni się od tego u zdrowych kobiet, ale u większości pacjentów reakcja prolaktyny na różne bodźce farmakologiczne (hipoglikemia insuliny, tyreoliberyna, bloker receptora dopaminowego - sulpiryd) jest zmniejszona. Stwierdzono wyraźne różnice indywidualne w reakcjach gonadotropin na stymulację hormonem luteinizującym. Wykryte zaburzenia wskazują na dysfunkcję układu podwzgórzowo-przysadkowego w tej patologii. Obwodowy metabolizm estrogenów i androgenów oraz ich wiązanie z białkami osocza mają duże znaczenie w rozwoju zaburzeń seksualnych w otyłości. W tkance tłuszczowej, prawdopodobnie w jej elementach podścieliska, dochodzi do przyspieszenia aromatyzacji androgenów, w szczególności testosteronu i androstenedionu odpowiednio do estradiolu i estronu, co prowadzi do hiperestrogenizmu, przyczyniając się do wystąpienia krwawienia macicznego. U niektórych pacjentów hiperandrogenizm może być spowodowany zarówno upośledzoną steroidogenezą w jajnikach, jak i zwiększoną produkcją androgenów przez nadnercza. Jednakże, jeśli zwiększona produkcja tych ostatnich jest kompensowana przez przyspieszenie ich tempa metabolizmu, wówczas objawy hiperandrogenizmu u kobiet mogą być nieobecne. Zauważa się zmianę stosunku androgenów do estrogenów w kierunku jego zmniejszenia. Istnieją przesłanki wskazujące na związek między charakterem rozmieszczenia tłuszczu a tym wskaźnikiem. Zakłada się istnienie regionalnej wrażliwości adipocytów na sterydy, przewagę androgenów łączy się ze wzrostem adipocytów głównie w górnej połowie ciała. U niektórych otyłych kobiet występuje niewystarczająca produkcja progesteronu w fazie lutealnej cyklu, co może być przyczyną zmniejszenia ich płodności. Poza tym,możliwy jest rozwój zespołu policystycznych jajników (wtórnego zespołu sklerocistego jajników) z objawami klinicznymi hiperandrogenizmu. Dysfunkcja podwzgórzowo-przysadkowa i zaburzenie obwodowego metabolizmu steroidów płciowych w komórkach podścieliska tkanki tłuszczowej odgrywają główną rolę w rozwoju tych zaburzeń.

U mężczyzn z nadwagą obserwuje się niskie poziomy testosteronu w osoczu przy braku objawów klinicznych hipoandrogenizmu, najwyraźniej z powodu wzrostu wolnej frakcji hormonu. Wzmocniona jest obwodowa konwersja testosteronu do estradiolu i androstenedionu do estronu, co często przyczynia się do rozwoju ginekomastii. W niektórych przypadkach obserwuje się zmniejszone wydzielanie lutropiny i, odpowiednio, testosteronu z umiarkowanymi objawami klinicznymi hipogonadyzmu hipogonadotropowego w wyniku zahamowania mechanizmu sprzężenia zwrotnego wydzielania gonadotropiny przez podwyższone poziomy estrogenu.

Układ podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowy. U pacjentów z otyłością III-IV stopnia często występują zaburzenia rytmu dobowego wydzielania kortykotropiny i kortyzolu. Z reguły poziomy ACTH i kortyzolu w osoczu są prawidłowe rano, a niskie lub powyżej normy wieczorem. Reakcja kortykotropiny i kortyzolu na hipoglikemię insulinową może być prawidłowa, podwyższona lub zmniejszona. U pacjentów z otyłością wieku dziecięcego występują zaburzenia mechanizmów sprzężenia zwrotnego, które ujawniają się podczas badania wrażliwości układu podwzgórzowo-przysadkowego na deksametazon podawany o różnych porach dnia (rano i wieczorem). U dużej liczby pacjentów (zwłaszcza z otyłością III-IV stopnia) obserwuje się zwiększoną produkcję kortyzolu, przyspieszony metabolizm i zwiększone wydalanie 17-hydroksykortykosteroidów z moczem. Poziom kortyzolu w osoczu pozostaje prawidłowy, ponieważ wzrost szybkości metabolicznego oczyszczania kortyzolu prowadzi do zmniejszenia jego zawartości w osoczu i poprzez mechanizm sprzężenia zwrotnego stymuluje wydzielanie ACTH. Z kolei wzrost szybkości wydzielania ACTH prowadzi do wzrostu produkcji kortyzolu, a tym samym jego poziom w osoczu utrzymuje się w granicach normy. Wzrost wydzielania kortykotropiny powoduje również przyspieszenie produkcji androgenów przez nadnercza.

Badania in vitro metabolizmu kortyzolu w tkance tłuszczowej wykazały, że tkanka ta jest zdolna do utleniania kortyzolu do kortyzonu. Ponieważ ten ostatni w mniejszym stopniu hamuje wydzielanie kortykotropiny, może również stymulować wydzielanie kortyzolu.

Układ podwzgórzowo-przysadkowo-tarczycowy. Wielu autorów poświęciło swoje badania badaniu stanu czynnościowego tarczycy ze względu na fakt, że hormony tarczycy mają duże znaczenie w regulacji metabolizmu tłuszczów oraz w związku z wciąż dyskutowaną kwestią możliwości wykorzystania hormonów tarczycy w celach terapeutycznych w otyłości. Wykazano, że w początkowych stadiach choroby wydzielanie tyreotropiny, podstawowe i stymulowane hormonem tyreotropinowym, pozostaje w granicach normy. I tylko w otyłości III-IV stopnia u pewnej liczby pacjentów obserwuje się spadek reakcji tyreotropiny na hormon tyreotropowy. W niektórych przypadkach spada również podstawowy poziom hormonu tyreotropowego w osoczu.

Z reguły u większości pacjentów z nadmierną masą ciała nie obserwuje się zmian w zawartości całkowitych i wolnych frakcji hormonów tarczycy. Charakter odżywiania w dużej mierze determinuje zawartość tyroksyny (T4) i trójjodotyroniny (T3) w osoczu oraz ich stosunek. Całkowita kaloryczność pożywienia, a także stosunek węglowodanów, białek i tłuszczów są ważnymi parametrami określającymi poziom T4 _, T3 _i RT3 _we krwi. Wykryte zmiany zawartości hormonów tarczycy we krwi w zależności od ilości spożywanego pożywienia (zwłaszcza węglowodanów) mają charakter kompensacyjny i mają na celu utrzymanie stabilności masy ciała. Przykładowo, przejadanie się prowadzi do przyspieszenia obwodowej konwersji T4 _do T3 _, wzrostu T3 we krwi, a podczas postu obserwuje się spadek poziomu T3 i wzrost T4 we krwi.

Niektórzy autorzy zauważają zmianę wrażliwości tkanek obwodowych (obecność oporności) na hormony tarczycy z powodu zmniejszenia miejsc receptorowych. Donoszono również, że w niektórych przypadkach wiązanie T4 _{z globuliną wiążącą tyroksynę jest upośledzone, aT4} jest łatwiej rozkładana, co prowadzi do zmniejszenia zawartości tyroksyny i, odpowiednio, trójjodotyroniny w tkankach, rozwoju względnej niewydolności tarczycy i pojawienia się klinicznych objawów niedoczynności tarczycy u takich pacjentów.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]