Przyczyny zwiększonego stężenia bilirubiny we krwi

Stężenie bilirubiny we krwi wzrasta w następujących sytuacjach:

• Zwiększona intensywność hemolizy erytrocytów.
• Uszkodzenie miąższu wątroby powodujące zaburzenie jej funkcji wydalania bilirubiny.
• Zaburzenie odpływu żółci z dróg żółciowych do jelit.
• Zaburzenia w aktywności wiązania enzymatycznego zapewniającego biosyntezę glukuronidów bilirubiny.
• Zaburzone wydzielanie bilirubiny sprzężonej (bezpośredniej) przez wątrobę do żółci.

Zwiększone nasilenie hemolizy obserwuje się w niedokrwistościach hemolitycznych. Hemoliza może być również nasilona w niedokrwistościach z niedoboru witaminy B12 _, malarii, masywnych krwotokach tkankowych, zawałach płuc i zespole zmiażdżenia (nieskoniugowana hiperbilirubinemia). W wyniku zwiększonej hemolizy wolna bilirubina jest intensywnie formowana z hemoglobiny w komórkach siateczkowo-śródbłonkowych. Jednocześnie wątroba nie jest w stanie wytworzyć tak dużej ilości glukuronidów bilirubiny, co prowadzi do wzrostu wolnej bilirubiny (pośredniej) we krwi i tkankach. Jednak nawet przy znacznej hemolizie nieskoniugowana hiperbilirubinemia jest zwykle nieznaczna (mniej niż 68,4 μmol/l) ze względu na dużą zdolność wątroby do wiązania bilirubiny. Oprócz zwiększonego stężenia bilirubiny, żółtaczce hemolitycznej towarzyszy zwiększone wydalanie urobilinogenu z moczem i kałem, gdyż powstaje on w jelitach w dużych ilościach.

Najczęstszą postacią nieskoniugowanej hiperbilirubinemii jest żółtaczka fizjologiczna u noworodków. Przyczynami tej żółtaczki są przyspieszona hemoliza czerwonych krwinek oraz niedojrzałość wątrobowego układu wchłaniania, koniugacji (obniżona aktywność urydynodifosforanoglukuronylotransferazy) i wydzielania bilirubiny. Ze względu na to, że bilirubina gromadząca się we krwi znajduje się w stanie nieskoniugowanym (wolnym), gdy jej stężenie we krwi przekroczy poziom wysycenia albuminami (34,2-42,75 μmol/l), jest ona w stanie pokonać barierę krew-mózg. Może to prowadzić do encefalopatii hiperbilirubinemicznej. W pierwszej dobie po urodzeniu stężenie bilirubiny często wzrasta do 135 μmol/l, u wcześniaków może osiągnąć 262 μmol/l. W leczeniu tego typu żółtaczki skuteczną metodą jest stymulacja układu koniugacji bilirubiny za pomocą fenobarbitalu.

Do hiperbilirubinemii niesprzężonej zalicza się żółtaczkę wywołaną działaniem leków zwiększających rozpad (hemolizę) czerwonych krwinek, na przykład kwasu acetylosalicylowego, tetracykliny itp., a także leków metabolizowanych przy udziale urydynodifosforanoglukuronylotransferazy.

W żółtaczce miąższowej dochodzi do zniszczenia hepatocytów, upośledzone jest wydalanie bilirubiny bezpośredniej (sprzężonej) do naczyń włosowatych żółci, która trafia bezpośrednio do krwi, gdzie jej zawartość znacznie wzrasta. Ponadto zmniejsza się zdolność komórek wątroby do syntezy glukuronidów bilirubiny, w wyniku czego wzrasta również ilość bilirubiny pośredniej. Wzrost stężenia bilirubiny bezpośredniej we krwi prowadzi do jej pojawienia się w moczu na skutek filtracji przez błonę kłębuszków nerkowych. Bilirubina pośrednia, pomimo wzrostu stężenia we krwi, nie przedostaje się do moczu. Uszkodzeniu hepatocytów towarzyszy naruszenie ich zdolności do niszczenia mezobilinogenu (urobilinogenu) wchłanianego z jelita cienkiego do di- i tripyrolów. Wzrost zawartości urobilinogenu w moczu można zaobserwować nawet w okresie przedżółtaczkowym. W szczytowym okresie wirusowego zapalenia wątroby możliwy jest spadek, a nawet zanik urobilinogenu w moczu. Wyjaśnia się to tym, że wzrastająca stagnacja żółci w komórkach wątroby prowadzi do zmniejszenia wydalania bilirubiny, a w konsekwencji do zmniejszenia powstawania urobilinogenu w drogach żółciowych. Później, gdy funkcja komórek wątroby zaczyna się odradzać, żółć jest wydalana w dużych ilościach, a urobilinogen pojawia się ponownie w dużych ilościach, co w tej sytuacji jest uważane za korzystny objaw prognostyczny. Sterkobilinogen przedostaje się do krążenia ogólnego i jest wydalany przez nerki z moczem w postaci urobiliny.

Do głównych przyczyn żółtaczki miąższowej zalicza się ostre i przewlekłe zapalenie wątroby, marskość wątroby, substancje toksyczne (chloroform, czterochlorek węgla, paracetamol), masowe rozprzestrzenianie się raka wątroby, echinococcus pęcherzykowy i liczne ropnie wątroby.

W wirusowym zapaleniu wątroby stopień bilirubinemii koreluje w pewnym stopniu z ciężkością choroby. Tak więc w wirusowym zapaleniu wątroby typu B, w łagodnej postaci choroby, zawartość bilirubiny nie przekracza 90 μmol/l (5 mg%), w umiarkowanej postaci mieści się w granicach 90-170 μmol/l (5-10 mg%), w ciężkiej postaci przekracza 170 μmol/l (powyżej 10 mg%). Wraz z rozwojem śpiączki wątrobowej bilirubina może wzrosnąć do 300 μmol/l lub więcej. Należy pamiętać, że stopień wzrostu bilirubiny we krwi nie zawsze zależy od ciężkości procesu patologicznego, ale może być spowodowany szybkością rozwoju wirusowego zapalenia wątroby i niewydolności wątroby.

Do niesprzężonych typów hiperbilirubinemii zalicza się szereg rzadkich zespołów chorobowych.

• Zespół Criglera-Najjara typu I (wrodzona żółtaczka niehemolityczna) jest związany z zaburzeniem koniugacji bilirubiny. Zespół opiera się na dziedzicznym niedoborze enzymu urydynodifosforanu glukuronylotransferazy. Badanie surowicy krwi ujawnia wysokie stężenie całkowitej bilirubiny (powyżej 42,75 μmol/l) z powodu pośredniej (wolnej). Choroba zwykle kończy się śmiercią w ciągu pierwszych 15 miesięcy, tylko w bardzo rzadkich przypadkach może ujawnić się w okresie dojrzewania. Fenobarbital jest nieskuteczny, a plazmafereza daje tylko chwilowy efekt. Fototerapia może zmniejszyć stężenie bilirubiny w surowicy krwi o prawie 50%. Główną metodą leczenia jest przeszczep wątroby, który powinien być wykonany w młodym wieku, zwłaszcza jeśli fototerapia jest niemożliwa. Po przeszczepie narządu metabolizm bilirubiny ulega normalizacji, hiperbilirubinemia zanika, a rokowanie ulega poprawie.
• Zespół Criglera-Najjara typu II to rzadkie dziedziczne zaburzenie spowodowane mniej poważnym defektem układu koniugacji bilirubiny. Charakteryzuje się łagodniejszym przebiegiem w porównaniu z typem I. Stężenie bilirubiny w surowicy krwi nie przekracza 42,75 μmol/l, cała gromadząca się bilirubina jest pośrednia. Różnicowanie między typami I i II zespołu Criglera-Najjara jest możliwe poprzez ocenę skuteczności leczenia fenobarbitalem poprzez określenie frakcji bilirubiny w surowicy krwi i zawartości barwników żółciowych w żółci. W typie II (w przeciwieństwie do typu I) stężenia bilirubiny całkowitej i niesprzężonej w surowicy krwi zmniejszają się, a zawartość mono- i diglukuronidów w żółci wzrasta. Należy pamiętać, że zespół Criglera-Najjara typu II nie zawsze ma przebieg łagodny, a w niektórych przypadkach stężenie całkowitej bilirubiny w surowicy krwi może być wyższe niż 450 μmol/l, co wymaga fototerapii w połączeniu z podawaniem fenobarbitalu.
• Choroba Gilberta jest chorobą spowodowaną zmniejszonym wchłanianiem bilirubiny przez hepatocyty. U takich pacjentów aktywność urydynodifosforanoglukuronylotransferazy jest zmniejszona. Choroba Gilberta objawia się okresowym wzrostem stężenia całkowitej bilirubiny we krwi, rzadko przekraczającym 50 μmol/l (17-85 μmol/l); wzrosty te są często związane ze stresem fizycznym i emocjonalnym oraz różnymi chorobami. Jednocześnie nie występują zmiany w innych wskaźnikach czynności wątroby, nie ma klinicznych objawów patologii wątroby. W diagnostyce tego zespołu duże znaczenie mają specjalistyczne testy diagnostyczne: próba głodowa (wzrost stężenia bilirubiny podczas głodówki), próba fenobarbitalowa (przyjmowanie fenobarbitalu, który indukuje enzymy sprzęgające wątroby, powoduje spadek stężenia bilirubiny we krwi), z kwasem nikotynowym (dożylne podanie kwasu nikotynowego, który zmniejsza oporność osmotyczną czerwonych krwinek i tym samym stymuluje hemolizę, prowadzi do wzrostu stężenia bilirubiny). W praktyce klinicznej w ostatnich latach łagodną hiperbilirubinemię wywołaną zespołem Gilberta wykrywano dość często - u 2-5% badanych osób.
• Zespół Dubina-Johnsona, przewlekła idiopatyczna żółtaczka, należy do typu miąższowego żółtaczki (hiperbilirubinemia sprzężona). Ten autosomalny recesywny zespół opiera się na zaburzeniu wydzielania wątrobowego bilirubiny sprzężonej (bezpośredniej) do żółci (wada zależnego od ATP układu transportu kanalików). Choroba może rozwinąć się u dzieci i dorosłych. Stężenie bilirubiny całkowitej i bezpośredniej w surowicy krwi jest podwyższone przez długi czas. Aktywność fosfatazy alkalicznej i zawartość kwasów żółciowych pozostają w granicach normy. W zespole Dubina-Johnsona upośledzone jest również wydzielanie innych substancji sprzężonych (estrogenów i substancji wskaźnikowych). Jest to podstawa diagnostyki tego zespołu za pomocą barwnika sulfobromoftaleiny (test bromsulfaleinowy). Zaburzenie wydzielania sprzężonej sulfobromoftaleiny prowadzi do jej powrotu do osocza krwi, w którym obserwuje się wtórny wzrost jej stężenia (po 120 minutach od rozpoczęcia badania stężenie sulfobromoftaleiny w surowicy jest wyższe niż po 45 minutach).
• Zespół Rotora jest postacią przewlekłej rodzinnej hiperbilirubinemii ze wzrostem frakcji nieskoniugowanej bilirubiny. Zespół ten opiera się na połączonym zaburzeniu mechanizmów glukuronidacji i transportu bilirubiny związanej przez błonę komórkową. Podczas przeprowadzania testu bromsulfaleinowego, w przeciwieństwie do zespołu Dubina-Johnsona, nie występuje wtórny wzrost stężenia barwnika we krwi.

W żółtaczce zaporowej (hiperbilirubinemii sprzężonej) wydalanie żółci jest upośledzone z powodu zablokowania przewodu żółciowego wspólnego przez kamień lub guz, jako powikłanie zapalenia wątroby, w pierwotnej marskości wątroby, podczas przyjmowania leków wywołujących cholestazę. Zwiększone ciśnienie w naczyniach włosowatych żółci prowadzi do zwiększonej przepuszczalności lub zaburzenia ich integralności i przedostawania się bilirubiny do krwi. Ze względu na to, że stężenie bilirubiny w żółci jest 100 razy wyższe niż we krwi, a bilirubina jest sprzężona, stężenie bilirubiny bezpośredniej (sprzężonej) we krwi gwałtownie wzrasta. Bilirubina pośrednia jest nieznacznie podwyższona. Żółtaczka mechaniczna zwykle prowadzi do wzrostu bilirubiny we krwi (do 800-1000 μmol/l). Zawartość sterkobilinogenu w kale gwałtownie spada, całkowitemu zatkaniu dróg żółciowych towarzyszy całkowity brak barwników żółciowych w kale. Jeśli stężenie bilirubiny sprzężonej (bezpośredniej) przekroczy próg nerkowy (13-30 μmol/l), jest ona wydalana z moczem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]