Trombofilia: przyczyny, objawy, diagnoza, leczenie

Trombofilia jest przewlekłym schorzeniem organizmu, w którym przez długi okres (miesiące, lata, całe życie) występuje tendencja do samoistnego tworzenia się zakrzepów lub do niekontrolowanego rozprzestrzeniania się zakrzepów poza uszkodzenie. Zazwyczaj termin „trombofilia” jest rozumiany jako stan uwarunkowany genetycznie, jednak istnieją nabyte stany zwiększonej tendencji do tworzenia się zakrzepów. Dlatego uważamy, że racjonalne jest podzielenie trombofilii na wrodzoną i nabytą.

Główną rolą hemostazy jest utrzymanie płynnego stanu krwi w naczyniach i utworzenie hemostatycznego „czopu”, który zamyka ubytek naczynia podczas urazu lub procesu patologicznego, zapobiegając utracie krwi. Czop hemostatyczny nie powinien zakłócać dopływu krwi do narządów.

Tworzenie się skrzepu to dynamiczny proces obejmujący trzy główne czynniki: składniki hemostatyczne krwi, stan ściany naczyniowej i dynamikę przepływu krwi (triada Virchowa). Zazwyczaj składniki znajdują się w dynamicznej równowadze, co pomaga utrzymać równowagę hemostatyczną. Naruszenie któregokolwiek ze składników triady Virchowa może prowadzić do zmiany równowagi hemostatycznej w kierunku niewystarczającego lub nadmiernego tworzenia się skrzepu. W przypadku trombofilii z reguły zaburzonych jest kilka składników układu hemostazy i często nie można wyizolować wiodącego zaburzenia.

Nie można utożsamiać trombofilii, zakrzepicy i choroby zakrzepowo-zatorowej, ponieważ trombofilia definiuje jedynie potencjalne ryzyko, które niekoniecznie musi się urzeczywistnić w postaci zakrzepicy.

Zakrzepica to stan patologiczny związany z upośledzonym przepływem krwi i niedokrwieniem narządu z powodu zamknięcia światła naczynia przez skrzeplinę. Zakrzepica to niedrożność naczynia tętniczego przez skrzeplinę, która utworzyła się w nadległych odcinkach układu krążenia i dostała się do naczynia wraz z przepływem krwi.

Rozwój zakrzepicy jest konsekwencją interakcji czynników patogenezy powstawania zakrzepów. Zakrzepica może być tętnicza i żylna.

Zakrzepy tętnicze i wewnątrzsercowe składają się głównie z płytek krwi połączonych mostkami fibrynowymi - zakrzepy białe. Zakrzepy tętnicze są głównie ścienne. Najważniejszymi czynnikami w powstawaniu zakrzepu tętniczego są wrodzona lub nabyta anomalia ściany naczyniowej i patologiczna aktywacja płytek krwi. Najczęstszą anomalią jest miażdżyca. Ponadto możliwe są wrodzone zaburzenia rozwojowe naczyń, formacje naczyniakowate, zakaźne uszkodzenia śródbłonka i zaburzenia jatrogenne.

Zakrzepy żylne zawierają znaczną ilość czerwonych krwinek i fibryny; często całkowicie blokują światło naczynia. Główny mechanizm powstawania zakrzepów żylnych wiąże się ze zwiększoną krzepliwością krwi i zastojem. W dzieciństwie najważniejsze jest cewnikowanie żył w celu infuzji.

Zakrzepica u dzieci jest znacznie rzadsza niż u dorosłych. W pierwszych sześciu miesiącach życia częstość występowania epizodów zakrzepowych wynosi 5,1 na 100 000 dzieci rocznie, a po 6 miesiącach waha się od 0,7 do 1,9 na 100 000 dzieci rocznie. Zakrzepica żylna u dzieci jest około 2 razy częstsza niż zakrzepica tętnicza.

Czynniki patogenezy powstawania patologicznego zakrzepu mogą być wrodzone i nabyte. Wśród czynników wrodzonych wyróżnia się czynniki dziedziczne, z reguły związane z genetycznie uwarunkowaną zmianą aktywności różnych białek hemostazy lub ze wzrostem stężenia we krwi substancji mających aktywność prozakrzepową.

Czynniki trombofilii związane ze zmianami aktywności białek hemostazy można z kolei podzielić na kilka grup:

• patologiczne obniżenie aktywności przeciwzakrzepowej;
• patologiczny wzrost aktywności prokoagulantów;
• polimorfizm prokoagulantów, chroniący je przed działaniem inhibitorów.

Znaczenie każdej grupy czynników nie jest takie samo: jeśli udowodniona zostanie rola czynników pierwszej i drugiej kategorii, to czynniki drugiej kategorii są ewidentnie mniej istotne.

Do tej grupy czynników można zaliczyć także różne anomalie w rozwoju naczyń krwionośnych, które znacznie zwiększają ryzyko powstawania patologicznych zakrzepów, ale których nie można uznać za dziedziczne.

Czynniki nabyte są różne. U dzieci rzadko stają się jedyną przyczyną powstawania patologicznego zakrzepu, ale często stanowią „ostatnią kroplę” prowadzącą do zakrzepicy lub zatoru. Wśród czynników nabytych u dzieci wiodące miejsce zajmują cewniki dożylne.

Czynniki dziedziczne ryzyka zakrzepicy u dzieci:

• niedobór antytrombiny III;
• niedobór białka C;
• Niedobór białka S;
• polimorfizm genu czynnika V (czynnik V Leiden);
• polimorfizm genu protrombiny (substytucja pojedynczego nukleotydu G20210A);
• polimorfizm glikoproteiny receptora płytkowego IIIa;
• dysfibrynogenemia;
• hiperlipoproteinemia;
• hiperhomocysteinemia (u dzieci, zwykle dziedziczna);
• talasemia (zakrzepica żył wątrobowych po splenektomii);
• niedokrwistość sierpowatokrwinkowa.

Nabyte czynniki ryzyka zakrzepicy u dzieci:

• cewnikowanie żylne, zwłaszcza długotrwała obecność cewnika w żyle;
• zwiększona lepkość krwi (policytemia, utrata płynów z jednoczesnym zmniejszeniem objętości krwi krążącej);
• operacja lub uraz;
• zakażenia (HIV, ospa wietrzna, ropne zapalenie żył);
• choroby autoimmunologiczne (antykoagulant toczniowy, zespół antyfosfolipidowy, cukrzyca, choroba Behçeta itp.);
• zespół nerczycowy;
• wrodzone wady serca i naczyń krwionośnych;
• choroby onkologiczne;
• chemioterapia: asparaginaza (L-asparaginaza), prednizolon;
• choroba wątroby;
• Przeznaczenie koncentratów białka C.

Czynniki, których rola w rozwoju zakrzepicy jest niejasna:

• wysoki poziom aktywności czynników krzepnięcia krwi VIII, XI, XII, czynnika von Willebranda, inhibitora aktywatora plazminogenu;
• niedobór czynnika XII, kofaktora heparyny II, plazminogenu, aktywatorów plazminogenu, trombomoduliny.

Ważnym czynnikiem branym pod uwagę przy ryzyku powstawania patologicznego zakrzepu jest wiek pacjenta. U dzieci ryzyko powstawania zakrzepu jest największe w okresie noworodkowym. Uważa się, że noworodki mają zwiększone ryzyko powstawania zakrzepu ze względu na niską aktywność fibrynolityczną naturalnych antykoagulantów (antytrombiny III, białek S i C (III, IIC) oraz stosunkowo wysoką aktywność czynników VIII i czynnika von Willebranda. Być może bardziej trafne jest mówienie o niższej stabilności równowagi hemostatycznej, co wiąże się ze stosunkowo niskim stężeniem wielu białek hemostatycznych, co prowadzi do łatwiejszego występowania zaburzeń zakrzepowych lub krwotocznych.

Ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowych wzrasta u dzieci urodzonych przedwcześnie lub z wewnątrzmacicznym zahamowaniem wzrostu.

Rozwój zakrzepicy w dzieciństwie wymaga interakcji wielu czynników. Przy izolowanym czynniku ryzyka zakrzepica zwykle ujawnia się w wieku dorosłym. Jednak u pacjentów z ciężkim niedoborem ATIII, IIC i ns, spontaniczna lub minimalnie indukowana zakrzepica może rozwinąć się we wczesnym wieku.

Wśród nabytych czynników ryzyka zakrzepicy, cewnikowanie żył centralnych zajmuje pierwsze miejsce u dzieci w każdym wieku. Czynnik ten występuje u 90% dzieci z zakrzepicą poniżej pierwszego roku życia i u 66% dzieci z zakrzepicą powyżej pierwszego roku życia. Ponadto dzieci z rozległą zakrzepicą spowodowaną cewnikowaniem żył centralnych mają poważne ryzyko długotrwałych powikłań, w tym zespołu pozakrzepowego. W większości przypadków zakrzepica związana z instalacją cewników występuje w układzie żyły głównej górnej i w sercu. Układ żyły głównej dolnej może zostać dotknięty, gdy cewnik zostanie zainstalowany w żyle pępowinowej.

Diagnostyka laboratoryjna trombofilii

Analizę laboratoryjną w celu identyfikacji czynników patogenetycznych zakrzepicy należy wykonać natychmiast po postawieniu diagnozy, przed rozpoczęciem leczenia. Zalecany zestaw badań obejmuje: APTT, czas protrombinowy, fibrynogen, czynniki krzepnięcia krwi V, VII, VIII, IX, XI, XII, VWF, badanie oporności na aktywowany IIC, aktywność ATIII, IIC, ns, plazminogen, D-dimery, czas lizy skrzepu euglobuliny, testy na wykrywanie antykoagulantu toczniowego - test z jadem żmii Russella, testy neutralizacji na fosfolipidach lub płytkach krwi, badanie aktywności czynników w seryjnych rozcieńczeniach osocza, testy mieszane w celu określenia charakteru inhibitora. Oznacza się aktywność i obecność antygenu aktywatora plazminogenu i inhibitora aktywatora plazminogenu-1. Należy oznaczyć poziom homocysteiny we krwi, a także polimorfizm genetyczny czynnika V Leiden, reduktazy metylotetrahydrofolianowej, protrombiny (substytucja pojedynczego nukleotydu G20210A).

Leczenie trombofilii i zakrzepicy u dzieci

Obecnie problem leczenia dzieci nie został wystarczająco zbadany. Możliwe, że podejścia do leczenia zakrzepicy stosowane u dorosłych są akceptowalne dla starszych dzieci. Istnieją jednak dane sugerujące różnice w reakcjach dorosłych i dzieci (zwłaszcza poniżej 6 miesiąca życia) na leczenie przeciwzakrzepowe i trombolityczne. Podczas przepisywania leczenia należy wziąć pod uwagę związane z wiekiem cechy układu hemostazy.

Podstawową taktyką postępowania u dzieci z zakrzepicą jest przepisanie terapii heparyną w pierwszym etapie, a następnie przejście na długotrwałe stosowanie pośrednich leków przeciwzakrzepowych. Zaleca się prowadzenie leczenia podtrzymującego lekami przeciwzakrzepowymi przez co najmniej 3 miesiące po ustaniu działania czynników patogenezy zakrzepicy. W przypadku łagodnych czynników dziedzicznej trombofilii działanie leków przeciwzakrzepowych powinno być przedłużone do 6 miesięcy, a jeśli istnieje utrzymujące się poważne ryzyko nawrotowej zakrzepicy, pośrednie leki przeciwzakrzepowe można stosować latami.

Zastępcze stosowanie C3II lub koncentratów białka C (IIC), AT III może być przeprowadzone w leczeniu epizodów zakrzepowych związanych z ciężkim niedoborem IIC, ns, AT III, w celu zapobiegania zakrzepicy, gdy wymagane jest leczenie inwazyjne lub gdy dodane są dodatkowe czynniki ryzyka zakrzepicy (np. infekcje), zwłaszcza u małych dzieci. U noworodków i dzieci w pierwszych miesiącach życia leczenie przeciwzakrzepowe i trombolityczne może być nieskuteczne ze względu na niski poziom AT III i plazminogenu związany z wiekiem. W takim przypadku wskazana jest infuzja C3II.

Rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu (alteplaza) jest z powodzeniem stosowany w leczeniu trombolitycznym zakrzepicy tętniczej i żylnej. Połączenie prourokinazy i heparyny sodowej (heparyny) jest skuteczne i stosunkowo bezpieczne u dzieci.

Inne leki przeciwzakrzepowe obejmują syntetyczne analogi hirudyny, które blokują aktywne miejsca trombiny, w tym te związane z fibrynogenem. Nie wpływają na APTT i nie wiążą się z płytkami krwi, a rzadko powodują powikłania krwotoczne. Istnieją dowody na ich skuteczne stosowanie u dzieci.

Ankrod - zapobiega tworzeniu się wiązań poprzecznych fibryny i ułatwia jej rozszczepianie przez plazminę. Dobrze sprawdził się w trombocytopenii heparynopochodnej z zakrzepicą. Skuteczność leku u dzieci w leczeniu trombofilii nie została jeszcze zbadana.