Zespół pierwotnej oporności receptorów na glukokortykoidy

Zespół podstawowy opór receptora glukokortykoidów - choroby objawia hypercortisolemic, normalny rytm dobowy wydzielania kortyzolu podwyższony poziom ACTH w surowicy, zwiększenia wydzielania wolnego kortyzolu wydalania przy braku klinicznych objawów syndromu Cushinga.

Przyczyny zespół pierwotnej oporności receptorów na glukokortykoidy

Po raz pierwszy zespół ten nazwany "Spontaniczny hiperkortyzolizm bez zespołu Cushinga" został opisany przez Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F. W 1976 r. Od ojca i syna.

Zwiększenie poziomu kortyzolu w surowicy stwierdzono u 52-letniego pacjenta z rozpoznaniem nadciśnienia tętniczego w połączeniu z zasadowicą hipokalemiczną o nieznanej genezie. Oprócz wzrostu poziomu kortyzolu we krwi zauważono zwiększenie wydalania 17 CS z moczem. Objawy kliniczne zespołu Cushinga były nieobecne. Aktywność reniny w osoczu była prawidłowa, a uwalnianie aldosteronu z moczem było zmniejszone. Syn w wieku 20 lat również odnotował wzrost poziomu kortyzolu w surowicy i zwiększenie szybkości jego wydzielania. Zwiększono izolację 17 CS z moczem. Ciśnienie tętnicze i elektrolity mieściły się w granicach normy. Objawy kliniczne zespołu Cushinga były nieobecne. Według USA wielkość gruczołów nadnerczy nie stanowi odchyleń od normy. Geneza tego zespołu u badanych pacjentów pozostaje niejasna.

W 1980 g. K. Kontula i wsp. Badanie receptorów obwodowych u pacjentów cierpiących na choroby nadnerczy, odnotowano pacjentów z wysokimi poziomami kortyzolu w osoczu (w przypadku braku klinicznych zespół Cushinga), w którym liczba glukokortykoidowych z receptorami limfocytów, było znacznie zmniejszone w ich normalnym powinowactwo .

W latach 1982-1983. Chrousos i in. Opublikowali wyniki wielokrotnego szczegółowego badania dwóch pierwszych opisanych pacjentów z hiperkortyzolemią. Sześć lat po stwierdzeniu hiperkortyzolemii u pacjentów nie stwierdzono klinicznych objawów zespołu Cushinga. Poziomy kortyzolu w surowicy, dehydroepiandrosteronu, androstendionu i dziennego wydalania wolnego kortyzolu były zwiększone zarówno u pacjentów, jak i znacznie u ojca.

17-hydroksyprogesteron i 11-dezoksykortyzol były zwiększone tylko u ojca. Zawartość ACTH była dwukrotnie wyższa niż w obu przypadkach. Tłumiąca Test hamowania deksametazonem dodatnie (tzn zmniejszał podstawową poziom kortyzolu do normalnego ..) Po pojedynczej dawce 3 mg leku w ojca, i 1,2 mg - Y syn. Autorzy sugerują, że wykryty stopień oporności na przysadkę na deksametazon koreluje ze stopniem nasilenia zespołu. Badania na receptor glukokortykoidowy leukocyty jednojądrzaste, fibroblasty i świadczy o normalnej wielkości, ale zmniejszenie powinowactwa kortyzolu zarówno u pacjentów, które umożliwiły autorom użyciu termin „odporność na podstawowy poziom kortyzolu” scharakteryzowania tego zespołu.

Określenie „rodzina pierwotna oporność na glikokortykosteroidy” ostatnio stosowany w literaturze, tak jak w procesie badania wykryto i częściowa odporność na receptor glukokortykoidowy (GR) i deksametazon.

Zespół pierwotnej oporności receptorów na glukokortykoidy jest rzadką chorobą. Do roku 1999 w literaturze opublikowano około 50 przypadków, w tym u pacjentów z zarówno polimorficznymi objawami klinicznymi, jak i bezobjawowymi postaciami, które objawiają się jedynie zaburzeniami hormonalnymi. Większość opublikowanych przypadków to rodzinne postacie choroby charakteryzujące się autosomalnym dominującym dziedziczeniem. Jednakże opisano również sporadyczne przypadki tego zespołu. Badanie możliwych przyczyn częściowej oporności receptorów glukokortykoidowych na kortyzol, przeprowadzonych we wszystkich opublikowanych przypadkach, zarówno u probantów, jak i krewnych, doprowadziło do uzyskania mieszanych wyników.

Stwierdzono, że receptory glukokortykoidu zespół oporności podstawowej może być ze względu na ilościowe i / lub uszkodzeń jakościowych receptory glukokortykoidu zmniejszenie ich liczby, powinowactwa thermolability i / lub zaburzeń GR interakcji jądrowych z DNA. Dodatkowo może służyć powodować mutacje genu receptora glukokortykoidowego, które redukują wiązanie hormonu wzrostu do DNA i delecję genu receptora glukokortykoidowego. Mutacji punktowej i gen receptora mikrodelecję glukokortykoidowego, z jednoczesnym zmniejszeniem liczby receptorów glukokortykoidów i ich powinowactwo do deksametazonu, jest przyczyną zespołu oporności podstawowej na glukokortykoidy. Mutacji receptorów glukokortykoidowych genów występujących u krewnych czterech z pięciu rodzin z zespołem oporności na glikokortykosteroidy, a także w obecności zmniejszonej wrażliwości receptorów kortyzolu przysadki i podwzgórzu.

[1], [2], [3], [4]

Patogeneza

Patogeneza objawów klinicznych tego zespołu jest obecnie przedstawiana następująco. Częściowa oporność receptorów tkankowych na kortyzol, w tym na receptory przysadkowe, prowadzi do zakłócenia sprzężenia zwrotnego, a tym samym kompensacyjnego zwiększenia wydzielania kortyzolu w celu pokonania oporności. Wzrost produkcji ACTH stymuluje wydzielanie mineralokortykoidów i androgenów, w wyniku czego wzrost produkcji DOXA i kortykosteronu powoduje nadciśnienie tętnicze z obecnością zasadowicy lub bez niej. Być może zwiększenie produkcji tych steroidów nadnerczowych jest dostępne do momentu zwiększenia objętości osocza, co w niektórych przypadkach prowadzi do zahamowania wydzielania aldosteronu i reniny bez rozwoju nadciśnienia tętniczego.

Zwiększone wydzielanie 8-androstenodionu, DHEA i siarczanu DHEA powoduje wskazania nadmiaru androgenów. U kobiet objawia się to jako kompleks objawów z rozwojem anknehirsutyzmu, łysienia, dys- i oposomenorei, braku owulacji, niepłodności. U mężczyzn zaburzenia spermatogenezy i niepłodność mogą wystąpić w wyniku zaburzenia sprzężenia zwrotnego między androgenami i FSH. Przedstawiono zespół pierwotnej oporności na kortyzol u 6-letniego chłopca, objawiający się przedwczesnym dojrzewaniem.

Wielu pacjentów ma tylko objawy hormonalne w przypadku braku objawów klinicznych zespołu pierwotnej oporności receptorów na glukokortykoidy. Pacjenci ci są identyfikowani tylko wtedy, gdy badani są krewni probanda. Tak więc, M. Karl i in. Opisała kobietę w wieku 26 lat z hirsutyzmem, łysieniem i bolesnym miesiączkowaniem z podstawowym poziomem kortyzolu 1110-1290 nmol / L bez nadciśnienia i hipokaliemii. Klinika zespołu Cushinga była nieobecna. Rytm okołodobowy kortyzolu był prawidłowy, a poziom ACTH, 8-androstenodionu i testosteronu wzrastał. W odpowiedzi na hipoglikemię insuliny uzyskano prawidłową odpowiedź ACTH i kortyzolu. Hiperkortyzolemia została zahamowana do 580 nmoli / l, przyjmując 1 mg deksametazonu. U ojca i dwóch braci jedyną oznaką zespołu pierwotnej oporności receptorów na glukokortykoidy był hiperkortyzol.

Tak więc, charakteru objawów klinicznych receptorów zespół oporności podstawowej dla  glikokortykoidów  jest w dużej mierze od stopnia odporności receptorów glukokortykoidowych kortyzolu i reakcję ACTH w większym lub mniejszym stopniu stymulującego steroidów mineralokortykoidowego i androgeny. Ponadto, indywidualna wrażliwość na hormony odgrywa rolę, która może się znacznie różnić.

[5], [6], [7], [8], [9], [10]

Diagnostyka zespół pierwotnej oporności receptorów na glukokortykoidy

Rozpoznanie zespołu pierwotnej oporności receptorów na glukokortykoidy wiąże się ze znacznymi trudnościami ze względu na duży polimorfizm objawów klinicznych i brak kardynalnego klinicznego objawu choroby. Dlatego też rozpoznanie tego zespołu było w dużej mierze przypadkowe, gdy natura choroby obejmowała udział w jej genezie hormonów nadnerczy. Najczęściej można podejrzewać zespół pierwotnej oporności receptorów na glikokortykosteroidy podczas badania pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w połączeniu z hipokaliemią, a także podczas badania pacjentów - kobiet z objawami androgenemii.

Potwierdzenie diagnozy jest zwiększenie zawartości  kortyzolu  i mineralokortykoidów metabolitów steroidów we krwi (pod normalnym lub obniżonym poziomem aldosteronu) lub androgenów nadnerczowych (dehydroepiandrosteron lub jego siarczanów androstenodionu w połączeniu z testosteronu). Głównym objawem jest obecność hiperkortyzolemii probantów krewnych. Normalny rytm okołodobowy i hamujący wpływ deksametazonu kortyzolu w osoczu, a jeżeli jest to konieczne do przeprowadzenia testów z insuliną, CT i MRI pozwala wykluczyć innych chorób i stanów, które nie towarzyszą kliniczne oznaki zespołu Cushinga (ektopowej ACTH, który w 60% przypadków nie towarzyszą kliniczne zespół Cushinga, guzy nadnerczy, odporność receptory glikokortykosteroidowy kortyzolu spowodowane leczenie za pomocą RU 486) preparat.

[11], [12]

Leczenie zespół pierwotnej oporności receptorów na glukokortykoidy

Leczenie zespołu oporności podstawowej do receptora glukokortykoidowego jest dzienna dawka Hamujący dawki deksametazonu, który może wynosić od 1 do 3 mg, w zależności od stopnia na stopień odporności na glikokortykosteroidy.

Leczenie deksametazonem pomaga normalizować ACTH, surowicze i wydalane codziennie wolne kortyzol, zapobiegając ewentualnej hiperplazji nadnerczy i przysadki mózgowej. Redukcja do normy wydzielania kortyzolu i ACTH eliminuje nadmierną produkcję metabolitów mineralokortykoidów i androgenów, co wyraża się w eliminacji nadciśnienia tętniczego i klinicznych objawów hiperandrogenizmu.