Pierwotny zespół oporności receptora glukokortykoidowego

Zespół pierwotnej oporności receptora glikokortykoidowego to choroba charakteryzująca się hiperkortyzolemią, prawidłowym dobowym rytmem wydzielania kortyzolu, podwyższonym poziomem ACTH we krwi i zwiększonym wydalaniem wolnego kortyzolu z moczem przy braku klinicznych objawów zespołu Cushinga.

Przyczyny pierwotnego zespołu oporności receptora glukokortykoidowego

Zespół ten, zwany „Spontanicznym hiperkortyzolemią bez zespołu Cushinga”, został po raz pierwszy opisany w 1976 roku przez Vingerhoeds ASM, Tijssena JHH i Schwarza F. u ojca i syna.

U 52-letniego pacjenta badanego pod kątem nadciśnienia tętniczego w połączeniu z hipokaliemiczną zasadowicą o nieznanej genezie stwierdzono wzrost poziomu kortyzolu w surowicy. Oprócz wzrostu zawartości kortyzolu we krwi odnotowano wzrost wydalania 17 KS z moczem. Objawy kliniczne zespołu Cushinga były nieobecne. Aktywność reninowa osocza była prawidłowa, a wydalanie aldosteronu z moczem było zmniejszone. U 20-letniego syna również obserwowano wzrost poziomu kortyzolu w surowicy i wzrost szybkości jego wydzielania. Wydalanie 17 KS z moczem było zwiększone. Ciśnienie krwi i elektrolity mieściły się w granicach normy. Objawy kliniczne zespołu Cushinga były nieobecne. Według danych ultrasonograficznych wielkość nadnerczy nie odbiegała od normy. Geneza zespołu u badanych pacjentów pozostała niejasna.

W 1980 roku Kontula K. i wsp., badając receptory obwodowe u pacjentów z chorobami nadnerczy, opisali pacjenta z wysokim poziomem kortyzolu w surowicy (przy braku klinicznego zespołu Cushinga), u którego liczba receptorów glikokortykoidowych na limfocytach była znacznie zmniejszona, przy ich normalnym powinowactwie.

W latach 1982–1983 Chrousos i in. opublikowali wyniki szczegółowego ponownego badania dwóch pacjentów z hiperkortyzolemią opisanych po raz pierwszy. Sześć lat po tym, jak u pacjentów stwierdzono hiperkortyzolemię, nie było objawów klinicznych zespołu Cushinga. Stężenia kortyzolu w surowicy, dehydroepiandrosteronu, androstenedionu i dzienne wydalanie wolnego kortyzolu były podwyższone u obu pacjentów, a w większym stopniu u ojca.

17-hydroksyprogesteron i 11-deoksykortyzol były podwyższone tylko u ojca. Poziomy ACTH były dwukrotnie wyższe od normy u obu pacjentów. Test supresji deksametazonem był pozytywny (tj. bazowe poziomy kortyzolu spadły do normy) po pojedynczej dawce 3 mg u ojca i 1,2 mg u syna. Autorzy zasugerowali, że stopień oporności przysadki na deksametazon korelował z ciężkością zespołu. Badanie receptora glukokortykoidowego na mononuklearnych leukocytach i fibroblastach wykazało prawidłowe poziomy, ale zmniejszone powinowactwo do kortyzolu u obu pacjentów, co skłoniło autorów do użycia terminu „pierwotna oporność na kortyzol” do scharakteryzowania tego zespołu.

Ostatnio w literaturze częściej używa się terminu „rodzinna pierwotna oporność na glikokortykoidy”, gdyż w trakcie badań odkryto również częściową oporność receptorów glikokortykoidowych (GR) na deksametazon.

Pierwotny zespół oporności receptorów glikokortykoidowych jest rzadką chorobą. Do 1999 r. w literaturze opisano około 50 przypadków, które obejmowały pacjentów z polimorficznymi objawami klinicznymi i postaciami bezobjawowymi, objawiającymi się jedynie zaburzeniami hormonalnymi. Większość opublikowanych przypadków to rodzinne postacie choroby, charakteryzujące się autosomalnym dominującym dziedziczeniem. Opisano jednak również sporadyczne przypadki zespołu. Badanie możliwych przyczyn częściowej oporności receptorów glikokortykoidowych na kortyzol, przeprowadzone we wszystkich opublikowanych przypadkach, zarówno u probantów, jak i krewnych, doprowadziło do niejednoznacznych wyników.

Okazało się, że zespół pierwotnej oporności receptorów na glikokortykoidy może być spowodowany ilościowym i/lub jakościowym uszkodzeniem receptorów glikokortykoidowych w postaci zmniejszenia ich liczby, powinowactwa, termolabilności i/lub zaburzenia interakcji jądrowego GR z DNA. Ponadto przyczyną mogą być mutacje w genie receptorów glikokortykoidowych, zmniejszające wiązanie GR do DNA, a także delecje genu receptora glikokortykoidowego. Mutacja punktowa i mikrodelecja genu receptorów glikokortykoidowych, której towarzyszył spadek liczby receptorów glikokortykoidowych i ich powinowactwa do deksametazonu, były przyczyną zespołu pierwotnej oporności na glikokortykoidy. Mutację w genie receptora glikokortykoidowego stwierdzono u krewnych czterech z pięciu rodzin z zespołem oporności na glikokortykoidy, a także obecność zmniejszonej wrażliwości receptorów przysadki i podwzgórza na kortyzol.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogeneza

Patogenezę objawów klinicznych tego zespołu obecnie przedstawia się następująco. Częściowa oporność receptorów tkankowych, w tym receptorów przysadkowych, na kortyzol prowadzi do naruszenia sprzężenia zwrotnego, w wyniku czego wydzielanie kortyzolu wzrasta kompensacyjnie w celu przezwyciężenia oporności. Zwiększona produkcja ACTH stymuluje wydzielanie mineralokortykoidów i androgenów, w wyniku czego wzrost produkcji DOXA i kortykosteronu powoduje nadciśnienie tętnicze z zasadowicą lub bez niej. Możliwe, że wzrost produkcji tych steroidów nadnerczy występuje do momentu zwiększenia objętości osocza, co prowadzi do zahamowania wydzielania aldosteronu i reniny bez rozwoju nadciśnienia tętniczego w niektórych przypadkach.

Zwiększone wydzielanie 8-androstenedionu, DHEA i siarczanu DHEA powoduje objawy nadmiaru androgenów. U kobiet objawia się to zespołem objawów z rozwojem acnehirsutyzmu, łysienia, dys- i opsomenorrhei, braku owulacji i niepłodności. U mężczyzn zaburzenia spermatogenezy i niepłodność mogą wystąpić w wyniku upośledzonego sprzężenia zwrotnego między androgenami i FSH. U 6-letniego chłopca opisano zespół pierwotnej oporności na kortyzol, objawiający się izoseksualnym przedwczesnym dojrzewaniem.

U dużej liczby pacjentów występują jedynie objawy hormonalne przy braku objawów klinicznych pierwotnego zespołu oporności na receptory glikokortykosteroidowe. U tych pacjentów stwierdza się je jedynie podczas badania krewnych probanta. Tak więc M. Karl i in. opisali 26-letnią kobietę z hirsutyzmem, łysieniem i bolesnym miesiączkowaniem z podstawowym poziomem kortyzolu wynoszącym 1110–1290 nmol/l bez nadciśnienia tętniczego i hipokaliemii. Nie było obrazu klinicznego zespołu Cushinga. Dobowy rytm kortyzolu był prawidłowy, a poziom ACTH, 8-androstenedionu i testosteronu był podwyższony. W odpowiedzi na hipoglikemię insuliny uzyskano prawidłową odpowiedź ACTH i kortyzolu. Hiperkortyzolemię stłumiono do 580 nmol/l, przyjmując 1 mg deksametazonu. U ojca i dwóch braci jedynym objawem pierwotnego zespołu oporności na receptory glikokortykosteroidowe była hiperkortyzolemia.

Tak więc charakter objawów klinicznych pierwotnego zespołu oporności receptora glukokortykoidowego jest w dużej mierze determinowany przez stopień oporności receptora glukokortykoidowego na kortyzol i odpowiedź ACTH, która w większym lub mniejszym stopniu stymuluje steroidogenezę mineralokortykoidów i androgenów. Ponadto rolę odgrywa indywidualna wrażliwość na hormony, która może się znacznie różnić.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Diagnostyka pierwotnego zespołu oporności receptora glukokortykoidowego

Rozpoznanie pierwotnego zespołu oporności na receptory glikokortykosteroidowe jest dość trudne ze względu na wysoki polimorfizm objawów klinicznych i brak głównego objawu klinicznego choroby. Dlatego rozpoznanie zespołu było w dużej mierze przypadkowe, gdy charakter choroby implikował udział hormonów nadnerczy w jej genezie. Najczęściej pierwotny zespół oporności na receptory glikokortykosteroidowe można podejrzewać podczas badania pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w połączeniu z hipokaliemią, a także podczas badania pacjentek z objawami androgenemii.

Rozpoznanie potwierdza się wzrostem zawartości kortyzolu i metabolitów mineralokortykoidowych steroidogenezy we krwi (przy prawidłowym lub obniżonym poziomie aldosteronu) lub androgenów nadnerczowych (dehydroepiandrosteron lub jego siarczan, androstenedion w połączeniu z testosteronem). Głównym objawem jest obecność hiperkortyzolemii u krewnych probanta. Prawidłowy rytm dobowy i supresyjne działanie deksametazonu na poziom kortyzolu w surowicy, a w razie potrzeby test insulinowy, TK i MRI pozwalają wykluczyć inne choroby i stany, którym nie towarzyszą kliniczne objawy zespołu Cushinga (zespół ektopowego ACTH, któremu w 60% przypadków nie towarzyszy kliniczny zespół Cushinga, guzy kory nadnerczy, oporność receptorów glikokortykoidowych na kortyzol z powodu terapeutycznego stosowania leku Ru 486).

[ 11 ], [ 12 ]

Leczenie pierwotnego zespołu oporności receptora glukokortykoidowego

Leczenie pierwotnego zespołu oporności receptora na glikokortykosteroidy polega na codziennym podawaniu dawki supresyjnej deksametazonu, która może wynosić od 1 do 3 mg, w zależności od stopnia oporności na glikokortykosteroidy.

Leczenie deksametazonem pomaga normalizować ACTH, surowicę i codziennie wydalany wolny kortyzol, zapobiegając możliwej hiperplazji nadnerczy i przysadki mózgowej. Zmniejszenie wydzielania kortyzolu i ACTH do normy eliminuje nadmierną produkcję metabolitów mineralokortykoidów i androgenów, co wyraża się w eliminacji nadciśnienia tętniczego i klinicznych objawów hiperandrogenizmu.