Leki i wątroba

Interakcje między lekami i wątrobą można podzielić na trzy aspekty:

1. wpływ choroby wątroby na metabolizm leków,
2. toksyczne działanie leków na wątrobę i
3. metabolizm leków w wątrobie. Liczba możliwych interakcji jest ogromna.

[1], [2], [3], [4]

Wpływ choroby wątroby na metabolizm leków

Choroby wątroby mogą kompleksowo wpływać na wydalanie, biotransformację i farmakokinetykę substancji leczniczych. Efekty te są zaangażowane różne czynniki patogenetyczne: wchłanianie, wiążących się z białkami osocza, wątroby współczynnik eliminacji i wewnątrzwątrobowych zespolenie wrotno-czcze przepływu krwi, wydzielania żółci gepatoenteralnaya krążenia i klirens nerkowy. Końcowym rezultatem działania leku jest nieprzewidywalny i nie są skorelowane z rodzajem uszkodzenia wątroby i jej nasilenia i wyników badań laboratoryjnych wątroby. Tak więc nie ma ogólnych zasad regulujących zmianę w dawkowaniu leków u pacjentów z chorobą wątroby.

Efekt kliniczny może się zmieniać niezależnie od biodostępności leku, zwłaszcza w przewlekłej chorobie wątroby; na przykład wrażliwość mózgu na opiaty i środki uspokajające często zwiększa się u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby; więc wystarczająco niskie dawki tych leków mogą przyspieszyć rozwój encefalopatii u pacjentów z marskością wątroby. Mechanizm tego działania może być spowodowany zmianami receptorów na leki w mózgu.

Uszkodzenia wątroby spowodowane przez narkotyki

W sercu uszkodzenia wątroby powodowanego przez leki istnieją różne mechanizmy, złożone i często niewystarczająco jasne. Niektóre leki mają bezpośredni toksyczny wpływ, gdy są stosowane, efekty toksyczne występują często, ich działanie rozpoczyna się w ciągu kilku godzin po spożyciu i zależy od dawki. Inne leki rzadko prowadzą do upośledzenia i tylko u osób podatnych; z reguły uszkodzenie wątroby występuje w ciągu kilku tygodni po zażyciu leku, ale czasami może być opóźnione o kilka miesięcy. Te zmiany nie zależą od dawki. Takie reakcje rzadko są uczuleniowe; dokładniej, odpowiadają one zjawisku idiosynkrazji. Różnica między bezpośrednią toksycznością a idiosynkrazą może nie zawsze być jasna; na przykład niektóre leki, których działanie toksyczne jest po raz pierwszy związane ze zwiększoną wrażliwością, mogą uszkadzać błony komórkowe z powodu bezpośredniego toksycznego działania pośrednich metabolitów.

Pomimo tego, że aktualnie nie ma systemu klasyfikacji wątrobowych zmian chorobowych wywołanych przez leki można odróżnić reakcje ostrej martwicy wątroby (cholestaza), (z zapaleniem lub bez nich) i mieszanej reakcji. Niektóre leki mogą powodować przewlekłe uszkodzenia, co w rzadkich przypadkach prowadzi do wzrostu guza.

Częste reakcje leków hepatotoksycznych

Lek	Reakcja
Paracetamol	Ostra toksyczność bezpośrednia hepatocytów; toksyczność przewlekła
Allopurinol	Różne ostre reakcje
Grzyb biały perkoz (Amanita)	Ostra toksyczność bezpośrednia hepatocytów
Kwas aminosalicylowy	Różne ostre reakcje
Amiodaron	Chroniczna toksyczność
Antybiotyki	Różne ostre reakcje
Środki przeciwnowotworowe	Mieszane ostre reakcje
Pochodne arsenu	Chroniczna toksyczność
Aspiryna	Różne ostre reakcje
Steroidy C-17-alkilowane	Ostra cholestaza, typ steroidowy
Chlorampropamid	Ostra cholestaza typu fenotiazynowego
Diklofenak	Ostra idiosynkratyczna toksyczność hepatocytowa
Estolan erytromycyny	Ostra cholestaza typu fenotiazynowego
Halothane (środek znieczulający)	Ostra idiosynkratyczna toksyczność hepatocytowa
Wątrobowe leki przeciwnowotworowe do podawania dotętniczego	Chroniczna toksyczność
Inhibitory reduktazy HMGCOoA	Różne ostre reakcje
Węglowodory	Ostra toksyczność bezpośrednia hepatocytów
Indometacyna	Ostra idiosynkratyczna toksyczność hepatocytowa
Żelazo	Ostra toksyczność bezpośrednia hepatocytów
Isoniazid	Ostra idiosynkratyczna toksyczność hepatocytowa; toksyczność przewlekła
Metotreksat	Chroniczna toksyczność
Metildopa	Ostra idiosynkratyczna toksyczność hepatocytowa; toksyczność przewlekła
Methylestosterone	Ostra cholestaza, typ steroidowy
Inhibitory oksydazy monoaminowej	Ostra idiosynkratyczna toksyczność hepatocytowa; toksyczność przewlekła
Kwas nikotynowy	Chroniczna toksyczność
Nitrofurantoina	Chroniczna toksyczność
Fenotiazyny (np. Chlorpromazyna)	Ostra cholestaza, typ fenotiazynowy; toksyczność przewlekła
Fenilbutazon	Ostra cholestaza typu fenotiazynowego
Fenytoina	Ostra idiosynkratyczna toksyczność hepatocytowa
Fosfor	Ostra toksyczność bezpośrednia hepatocytów
Propylotiouracyl	Ostra idiosynkratyczna toksyczność hepatocytowa
Chinidyna	Mieszane ostre reakcje
sulfonamidy	Mieszane ostre reakcje
Tetracyklina, wysokie dawki w / w	Ostra toksyczność bezpośrednia hepatocytów
Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne	Ostra cholestaza typu fenotiazynowego
Valproat	Różne ostre reakcje
Witamina A	Chroniczna toksyczność
Doustne środki antykoncepcyjne	Ostra cholestaza, typ steroidowy

Martwica wątrobowokomórkowa

Zgodnie z mechanizmem rozwoju, martwica wątrobowo-komórkowa może być związana z bezpośrednim działaniem toksycznym i idiosynkrazą, chociaż ta różnica jest nieco sztuczna. Główną cechą jest wzrost poziomu aminotransferaz, często do bardzo wysokich wartości. Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną martwicą komórek wątrobowych mogą wykazywać kliniczne objawy zapalenia wątroby (np. Żółtaczka, złe samopoczucie). Ciężka martwica może wystąpić jako piorunujące zapalenie wątroby (np. Niewydolność wątroby, encefalopatia układowa).

Bezpośrednia toksyczność. Większość leków, które mają bezpośredni efekt hepatotoksyczny, powoduje zależną od dawki martwicę wątroby; inne narządy (na przykład nerki) są często dotknięte.

Bezpośrednie uszkodzenie wątroby w przepisywanych lekach można zapobiec lub zminimalizować, jeśli zalecenia dotyczące maksymalnych dawek leku są ściśle przestrzegane, a stan pacjenta jest monitorowany. Zatrucie bezpośrednimi hepatotoksynami (np. Paracetamolem, preparatami żelaza, perłami bladymi) często prowadzi do zapalenia żołądka i jelit przez kilka godzin. Jednak uszkodzenie wątroby może wystąpić dopiero po 1-4 dniach. Stosowanie kokainy czasami powoduje ostrą martwicę komórek wątrobowych - prawdopodobnie z powodu rozwoju niedokrwienia komórek wątrobowych.

Idiosynkrazja. Leki mogą powodować ostrą martwicę komórek wątrobowych, która nawet histologicznie jest trudna do odróżnienia od wirusowego zapalenia wątroby. Mechanizmy jego rozwoju nie są całkowicie jasne i prawdopodobnie różnią się w zależności od różnych preparatów. Najbardziej eksplorowany izoniazyd i halotan.

Mechanizm powstawania rzadkiego zapalenia wątroby wywołanego halotanem jest niejasny, ale może obejmować tworzenie aktywnych związków pośrednich, niedotlenienie komórek, peroksydację lipidów i uszkodzenie autoimmunologiczne. Czynniki ryzyka obejmują otyłość (być może z powodu odkładania się metabolitów halotanu w tkance tłuszczowej) i powtarzane znieczulenie w stosunkowo krótkim okresie czasu. Wirusowe zapalenie wątroby zwykle rozwija się w ciągu kilku dni (do 2 tygodni) po zastosowaniu leku, objawiając się gorączką; przebieg zapalenia wątroby jest często ciężki. Czasami na skórze występuje eozynofilia lub wysypka. Śmiertelność sięga 20-40% w przypadku ciężkiej żółtaczki, ale pacjenci, którzy przeżyli, zwykle całkowicie powracają do zdrowia. Metoksyfluran i enfluran - podobny do anestetyków halotanowych - mogą powodować ten sam zespół.

Cholestasis

Wiele leków powoduje głównie reakcję cholestazy. Patogeneza nie jest w pełni poznana, ale przynajmniej klinicznie i histologicznie rozróżnia się dwie formy cholestazy: fenotiazynę i typy steroidowe. Badanie diagnostyczne z reguły obejmuje nieinwazyjne badanie instrumentalne w celu wykluczenia niedrożności dróg żółciowych. Dalsze badania (na przykład cholangiopankreatografia rezonansu magnetycznego, ERCPH, biopsja wątroby) są konieczne tylko przy zachowaniu cholestazy pomimo wycofania leku.

Choleza fenotiazynowa jest periportalną reakcją zapalną. Mechanizmy immunologiczne potwierdzają takie zmiany, jak okresowa eozynofilia lub inne objawy nadwrażliwości, ale także możliwe uszkodzenie toksyczne przewodów wątrobowych. Ten rodzaj cholestazy występuje u około 1% pacjentów przyjmujących chloropromazynę, a rzadziej za pomocą innych fenotiazyn. Cholestaza, z reguły, jest ostra i towarzyszy jej gorączka i wysokie poziomy aminotransferaz i alkalicznej fosfatazy. Różnicowa diagnoza cholestazy i niedrożności pozawątrobowej może być trudna, nawet na podstawie biopsji wątroby. Zniesienie leku zwykle prowadzi do całkowitego ustąpienia tego procesu, chociaż w rzadkich przypadkach możliwy jest progresję przewlekłej cholestazy ze zwłóknieniem. Podobne objawy kliniczne cholestazy to trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, chlorpropamid, fenylobutazon, estolian erytromycyny i wiele innych; ale możliwość przewlekłego uszkodzenia wątroby nie jest w pełni ustalona.

Postać cholestazy typu sterydowego jest bardziej wynikiem nasilenia fizjologicznego działania hormonów płciowych na powstawanie żółci niż wrażliwość immunologiczna lub działanie cytotoksyczne na błony komórkowe. Mogą być szkodliwe uszkodzenia przewodów wydalniczych, dysfunkcja mikrofilamentów, zmiany w płynności błony i czynniki genetyczne. Zapalenie wątroby może być niewielkie lub nieistniejące. Częstość występowania różni się w zależności od kraju, średnio 1-2% wśród kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne. Charakterystyczny stopniowy bezobjawowy początek rozwoju cholestazy. Poziom fosfatazy alkalicznej wzrasta, ale poziomy aminotransferaz zwykle nie są bardzo wysokie, a biopsja wątroby wykazuje jedynie stagnację żółci w strefach centralnych z niewielkim uszkodzeniem wrotnym lub wątrobowokomórkowym. W większości przypadków po odstawieniu leku dochodzi do całkowitego odwrotnego rozwoju cholestazy, ale może wystąpić dłuższy czas trwania.

Cholestaza podczas ciąży jest ściśle związana z cholestazą wywołaną przez leki steroidowe. Kobiety z cholestazą ciąży mogą następnie rozwinąć cholestazę podczas stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych i odwrotnie.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Różne ostre reakcje

Niektóre leki powodują mieszane formy dysfunkcji wątroby, reakcje ziarniniakowe (np. Chinidyna, allopurinol, sulfonamidy) lub różne uszkodzenia wątroby, które są trudne do sklasyfikowania. Inhibitory reduktazy HMGCoA (statyny) powodują podkliniczny wzrost poziomu aminotransferaz u 1-2% pacjentów, chociaż klinicznie poważne uszkodzenie wątroby jest rzadkie. Wiele środków przeciwnowotworowych powoduje również uszkodzenie wątroby; mechanizmy uszkodzenia wątroby są różne.

[12], [13], [14], [15], [16],

Przewlekła choroba wątroby

Niektóre leki mogą powodować przewlekłe uszkodzenie wątroby. Izoniazyd, metyldopa i nitrofurantoina mogą powodować przewlekłe zapalenie wątroby. W przypadku braku zwłóknienia zwykle występuje odwrotne stadium rozwoju. Choroba może rozpocząć się ostro lub niedostrzegalnie. Może wystąpić progresja wraz z rozwojem marskości wątroby. W rzadkich przypadkach u pacjentów przyjmujących długotrwale paracetamol w małych dawkach, np. 3 g na dobę, występuje histologiczny układ podobny do przewlekłego zapalenia wątroby ze stwardnieniem, chociaż zwykle stosuje się wyższe dawki. Ludzie, którzy nadużywają alkoholu, są bardziej narażone na przewlekłe uszkodzenie wątroby, możliwości, które powinny mieć na uwadze, gdy przypadkowo ukazując niezwykle wysoki poziom transaminaz, zwłaszcza Act (podnoszenie rzadko przekracza 300 ME tylko alkoholowe zapalenie wątroby). Amiodaron czasami powoduje przewlekłe uszkodzenie wątroby z ciałami Mallory'ego i objawami histologicznymi przypominającymi alkoholową chorobę wątroby; patogeneza opiera się na fosfolipidozie błon komórkowych.

Syndrom podobny do stwardniającego zapalenia dróg żółciowych może rozwinąć się przy pomocy dotętniczej chemioterapii wątroby, zwłaszcza w przypadku floksurydyny. U pacjentów otrzymujących długoterminowe MTX (zwykle w łuszczycy lub reumatoidalnego zapalenia stawów), mogą rozwijać się w sposób niezauważalny postępujące zwłóknienie wątroby, zwłaszcza nadużywania alkoholu lub dziennej dawki leku; funkcjonalne testy wątrobowe często nie mają charakteru informacyjnego i konieczna jest biopsja wątroby. Chociaż zwłóknienie wywołane przez metotreksat rzadko jest klinicznie oczywiste, większość autorów zaleca biopsję wątroby, jeśli całkowita dawka leku osiągnie 1,5-2 g, a czasami po zakończeniu podstawowej opieki. Zwłóknienie wątroby, marskość wątroby, które mogą nie prowadzić do nadciśnienia wrotnego może wynikać z zastosowania preparatów zawierających arsen nadmierne dawki witaminy A (na przykład, więcej niż 15 000 IU / dzień przez kilka miesięcy), lub kwas nikotynowy. W wielu krajach tropikalnych i subtropikalnych uważa się, że przewlekłe choroby wątroby i wątrobowokomórkowy powodują spożywanie pokarmów zawierających aflatoksyny.

Oprócz występowania cholestazy, doustne środki antykoncepcyjne mogą czasami powodować powstawanie łagodnych gruczolaków wątroby; w bardzo rzadkich przypadkach występuje rak wątrobowokomórkowy. Gruczolaki występują zwykle podklinicznie, ale mogą być komplikowane nagłym rozerwaniem śródotrzewnowym i krwawieniem wymagającym nagłej laparotomii. Większość gruczolaków przebiega bezobjawowo i jest diagnozowana przypadkowo podczas badania instrumentalnego. Ponieważ doustne środki antykoncepcyjne powodują nadmierną koagulację, zwiększają ryzyko zakrzepicy żył wątrobowych (zespół Badd-Chiariego). Stosowanie tych leków zwiększa również ryzyko kamieni żółciowych, ponieważ zwiększa się litogeniczność żółci.

[17], [18], [19], [20]

Diagnostyka i leczenie wpływu leków na wątrobę

Hepatotoksyczność wywołaną przez leki można założyć, jeśli pacjent ma nietypowe kliniczne objawy choroby wątroby (na przykład mieszane lub atypowe objawy cholestazy i zapalenia wątroby); z zapaleniem wątroby lub cholestazą, jeśli główne przyczyny są wykluczone; gdy jest leczony lekiem o znanej hepatotoksyczności, nawet przy braku objawów lub oznak; lub jeśli histologiczne zmiany, które wskazują na etiologię narkotyku, znajdują się w biopsji wątroby. Rozwój żółtaczki hemolitycznej spowodowanej lekiem może wskazywać na hepatotoksyczność, ale w takich przypadkach obserwuje się hiperbilirubinemię z powodu pośredniej bilirubiny z normalnymi wynikami innych czynnościowych testów wątrobowych.

Żadne testy diagnostyczne nie mogą potwierdzić, że uszkodzenie wątroby jest spowodowane przez lek. Diagnoza wymaga wykluczenia innych możliwych przyczyn (na przykład, badania instrumentalne wykluczyć niedrożności dróg żółciowych objawów cholestazy; diagnostyki serologicznej do wykrywania wirusa zapalenia wątroby) i związek czasowy pomiędzy podawaniem leku i rozwoju hepatotoksyczności. Ponowne pojawienie się objawów klinicznych uszkodzenia wątroby po wznowieniu leku jest najważniejszym potwierdzenie, ale ze względu na ryzyko ciężkiego uszkodzenia wątroby w przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby narkotyków zwykle nie ponownie przydzielony. Czasami niezbędna jest biopsja, aby wykluczyć inne możliwe do leczenia dolegliwości. Jeśli diagnoza po badaniu pozostaje niejasna, możesz anulować lek, co pomoże ustalić diagnozę i będzie miało działanie terapeutyczne.

W przypadku niektórych leków, które mają bezpośrednią hepatotoksyczność (np. Paracetamol), stężenie leku we krwi może zostać określone w celu oceny prawdopodobieństwa uszkodzenia wątroby. Jeśli jednak testy nie zostaną wykonane natychmiast, stężenie leku może się zmniejszyć. Liczne bez recepty preparaty pochodzenia roślinnego powodują toksyczne uszkodzenie wątroby; u pacjentów z chorobami wątroby o niejasnej etiologii należy zebrać wywiad dotyczący stosowania takich leków.

Leczenie uszkodzenia leku w wątrobie polega głównie na wycofaniu leku i środkach terapii podtrzymującej.

[21], [22], [23], [24]