Leflutab

Leflutab to lek o immunosupresyjnym działaniu terapeutycznym. Zaliczany jest do grupy podstawowych substancji przeciwreumatycznych.

Lek zapobiega procesom rozmnażania komórek, reguluje funkcję odpornościową, a dodatkowo hamuje odpowiedź immunologiczną i działa przeciwzapalnie. [1]

Składnik leflunomid jest skuteczny w leczeniu zapalenia stawów i innych patologii autoimmunologicznych, a także jako dodatek do przeszczepiania narządów – głównie w przypadku stosowania w fazie uczulenia. [2]

Wskazania Leflutab

Stosowany jest jako element podstawowy (w celu zmniejszenia nasilenia objawów chorobowych i opóźnienia procesów uszkodzenia struktury stawów) w leczeniu aktywnej fazy zapalenia stawów o charakterze reumatoidalnym lub łuszczycowym .

Formularz zwolnienia

Uwalnianie substancji leczniczej odbywa się w postaci tabletek - 30 lub 90 sztuk (objętość 10 mg) wewnątrz pojemnika lub 15, 30 lub 90 sztuk (objętość 20 mg) wewnątrz pojemnika.

Farmakodynamika

Leflunomid ma skuteczniejsze działanie w chorobach autoimmunologicznych, gdy jest stosowany na wczesnym etapie rozwoju zmiany. In vivo składnik jest prawie całkowicie i z dużą szybkością jest wymieniany z formacją A771726, która działa in vitro i zapewnia aktywność terapeutyczną.

Element A771726, który jest aktywnym metabolicznym składnikiem leflunomidu, hamuje działanie enzymu dehydrogenazy dehydroorotanowej i ma właściwości antyproliferacyjne. [3]

Farmakokinetyka

Leflunomid z dużą prędkością przekształca się w aktywny produkt rozpadu A771726 - podczas procesów wymiany przedukładowej (otwierania pierścienia) wewnątrz wątroby i ściany jelita.

Informacje o wydalaniu uzyskane z testów z użyciem znakowanego 14C-leflunomidu wykazały, że wchłania się mniej niż 82-95% leku. Termin wymagany do uzyskania Cmax w osoczu A771726 jest zmienny; wskaźniki te można zaobserwować w zakresie 1-24 godzin od momentu podania pierwszej porcji leku.

Leflunomid może być spożywany z jedzeniem, ponieważ nasilenie wchłaniania nie różni się od wskaźników przy stosowaniu na pusty żołądek. Ze względu na długi okres półtrwania A771726 (około 14 dni), w testach klinicznych w celu szybkiego uzyskania stadium plateau w A771726 zastosowano porcję nasycenia równą 0,1 g przez okres 3 dni. Bez użycia dawki nasycenia może wynosić około 2 miesiące.

W testach z wielokrotnym stosowaniem leków u osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów farmakokinetyka A771726 była liniowa przy każdej dawce w zakresie 5-25 mg. W tych testach efekt kliniczny był ściśle związany z poziomem A771726 w osoczu i dzienną dawką leflunomidu. Po zastosowaniu dawki 20 mg na dobę średnia wartość A771726 w osoczu na etapie plateau wynosi 35 μg / ml. Na etapie plateau skumulowane wartości śródplazmowe są około 33-35 razy wyższe niż w przypadku stosowania pojedynczej porcji.

Wewnątrz ludzkiego osocza krwi A771726 ulega intensywnej syntezie białek (z albuminą). Niesyntezowana frakcja pierwiastka A771726 wynosi około 0,62%. Synteza A771726 jest liniowa w dowolnej dawce terapeutycznej. Nieznacznie zmniejszoną i bardziej zmienną syntezę A771726 wewnątrz osocza zaobserwowano u osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek.

Rozległa synteza białek A771726 może powodować wypieranie innych leków o wysokim poziomie wiązania białek. Badania in vitro interakcji syntezy białek in vitro z użyciem warfaryny przy klinicznie istotnych parametrach nie wykazały żadnych interakcji. To pokazało, że diklofenak z ibuprofenem nie może zastąpić A771726, podczas gdy wolna frakcja składnika A771726 podwaja się/potraja przy stosowaniu tolbutamidu. Element A771726 zastąpił diklofenak ibuprofenem i tolbutamidem, ale wartości wolnych frakcji tych leków wzrosły tylko o 10-50%. Nie ma dowodów na to, że taka ekspozycja ma znaczenie kliniczne. Ze względu na wyraźną syntezę białka A771726 wskaźniki jego pozornej objętości dystrybucji są raczej niskie (około 11 litrów). Nie było znaczącej absorpcji leku przez erytrocyty.

Leflunomid podlega wymianie z wytworzeniem pierwotnych (A771726) i wielu wtórnych, w tym TFMA, elementów metabolicznych. Przekształcenie leku w A771726 i dalsze procesy metaboliczne A771726 nie zachodzą za pomocą jednego enzymu, ale są realizowane wewnątrz frakcji komórek cytozolowych i mikrosomalnych.

Testy interakcji z użyciem cymetydyny (która niespecyficznie spowalnia działanie hemoproteiny P450) oraz ryfampicyny (która niespecyficznie indukuje hemoproteinę P450) wykazały, że enzymy CYP in vivo nie są znacząco zaangażowane w procesy metaboliczne leflunomidu.

Wydalanie A771726 odbywa się z małą prędkością z pozornym klirensem około 31 ml/h. Okres półtrwania wynosi około 14 dni.

W przypadku stosowania oznaczonej dawki leflunomidu wydalanie znacznika radioaktywnego w równych częściach zachodziło z moczem i kałem (prawdopodobnie z wydalaniem z żółcią). W kale i moczu A771726 oznaczono po 36 dniach od jednorazowego zażycia narkotyków. W moczu głównymi elementami metabolicznymi były glukuronidy, pochodne leflunomidu (głównie w próbkach z pierwszych 24 godzin) oraz kwas oksanilowy (pochodna A771726). Odnotowano wewnątrz kał, głównie A771726.

W przypadku stosowania w zawiesinie węgla aktywnego lub cholestyraminy szybkość i szybkość wydalania A771726 znacznie wzrosła, a jego wartości w osoczu spadły. Uważa się, że efekt ten rozwija się w związku z dializą w przewodzie pokarmowym lub z przerwaniem utylizacji w wątrobie i jelicie cienkim.

Dawkowanie i administracja

Konieczne jest prowadzenie terapii pod nadzorem lekarza.

Leczenie rozpoczyna się od doustnego podania wstrząsowej porcji 0,1 g. Przyjmuje się ją raz dziennie przez okres 3 dni. Dawka podtrzymująca w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów wynosi 10-20 mg (raz dziennie), a w przypadku łuszczycowego zapalenia stawów 20 mg (raz dziennie).

Rozwój efektu terapeutycznego często odnotowuje się po 1-1,5 miesiąca, a jego wzrost trwa do 4-6 miesięcy.

• Aplikacja dla dzieci

Leflutab nie jest stosowany u osób poniżej 18 roku życia – brak informacji dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności terapeutycznej leków na reumatoidalne zapalenie stawów typu młodzieńczego.

Stosuj Leflutab podczas ciąży

Zabrania się stosowania leku w okresie karmienia piersią lub ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć prawdopodobieństwo ciąży.

Mężczyzn stosujących lek należy ostrzec o fetotoksycznym działaniu leku i konieczności stosowania antykoncepcji.

Przeciwwskazania

Wśród przeciwwskazań:

• ciężka wrażliwość na leflunomid lub dodatkowe elementy leku;
• ciężkie rodzaje niedoboru odporności (na przykład AIDS);
• zaburzenia czynności wątroby;
• istotne zaburzenia procesów krwiotwórczych w obrębie szpiku kostnego, ciężka leuko- lub małopłytkowość oraz niedokrwistość związana z innymi czynnikami (z wyłączeniem reumatoidalnego zapalenia stawów);
• ciężka infekcja, której nie można kontrolować;
• ciężki etap hipoproteinemii (na przykład podczas zespołu nerczycowego);
• umiarkowana lub ciężka niewydolność nerek (ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne stosowania w takich zaburzeniach);
• kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych.

Skutki uboczne Leflutab

Główne skutki uboczne:

• zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: nudności, choroby błony śluzowej jamy ustnej (wrzody warg, aftowe zapalenie jamy ustnej), luźne stolce, bóle w okolicy otrzewnej i utrata apetytu, a ponadto zapalenie wątroby, cholestaza z żółtaczką, zapalenie trzustki i ciężkie stadia zaburzeń wątroby (niewydolność lub aktywna faza martwicy);
• problemy z procesami krwiotwórczymi: leuko- lub małopłytkowość, agranulocytoza, niedokrwistość i eozynofilia;
• dysfunkcja CVS: silny lub umiarkowany wzrost ciśnienia krwi i zapalenia naczyń;
• zmiany w procesach metabolicznych: hipokaliemia, astenia i utrata masy ciała;
• problemy z oddychaniem: procesy śródmiąższowe (w tym zapalenie płuc);
• zaburzenia neurologiczne: zawroty głowy, zaburzenia smaku, parestezje, astenia, polineuropatia, lęk i bóle głowy;
• zmiany naskórkowe: silne łysienie, suchość naskórka, egzema, alergie i rumień wielopostaciowy;
• zaburzenia związane z pracą ODA: zapalenie lub zerwanie ścięgien;
• infekcje: ciężkie infekcje (również typu oportunistycznego) i posocznica.

Przedawkować

W przypadku zatrucia rozwijają się bóle w okolicy brzucha, leukopenia, biegunka, niedokrwistość i wzrost testów wewnątrzwątrobowych.

Lek jest anulowany, a także stosowanie sorbentów z cholestyraminą.

Interakcje z innymi lekami

Nasilenie objawów ubocznych może być spotęgowane niedawnym lub wspólnym stosowaniem substancji hematotoksycznych lub hepatotoksycznych, a ponadto w przypadku podawania leków po zastosowaniu leflunomidu, gdy nie uwzględnia się czasu potrzebnego na jego pełną eliminację. Z tego powodu na początkowym etapie po przejściu konieczne jest uważne monitorowanie wskaźników enzymów wątrobowych i wartości hematologicznych.

Procesy szczepień.

Nie należy szczepić żywymi szczepionkami. Jeśli planowany jest taki zabieg po odstawieniu leku, należy wziąć pod uwagę dłuższy okres półtrwania leflunomidu.

Warfaryna i inne koagulanty o pośrednim działaniu.

Istnieją informacje dotyczące wzrostu wartości PTV w przypadku stosowania leku w połączeniu z warfaryną. W badaniach klinicznych z użyciem A771726 obserwowano interakcję parametrów farmakokinetycznych z warfaryną. Z tego powodu w przypadku stosowania kombinacji z warfaryną lub innym antykoagulantem kumaryny należy uważnie monitorować wskaźniki MHB.

GCS lub NLPZ.

W przypadkach, gdy pacjent już stosuje GCS lub NLPZ, ich stosowanie może zostać przedłużone po rozpoczęciu stosowania Leflutabu.

Wpływ innych leków na leflunomid.

Zawiesina węgla aktywnego lub cholestyraminy.

Osoby stosujące leflunomid nie powinny stosować powyższych substancji, ponieważ powodują one znaczny i bardzo szybki spadek poziomu A771726 w osoczu. Przyjmuje się, że efekt ten rozwija się na skutek przerwania procesów utylizacji pierwiastka w wątrobie i jelicie cienkim lub dializy A771726 w przewodzie pokarmowym.

Leki, które indukują lub spowalniają aktywność hemoproteiny P450.

Oddzielne testy in vitro, w których zastosowano mikrosomy wewnątrzwątrobowe, wykazały, że hemoproteina P450 (CYP) 1A2 oraz dodatkowo 2C19 z 3A4 uczestniczą w procesach metabolicznych leflunomidu.

Przy stosowaniu jednej porcji leku u osób stosujących wielokrotne dawki ryfampicyny (która niespecyficznie indukuje działanie hemoproteiny P450) wartości Cmax A771726 wzrosły o około 40%, podczas gdy wskaźnik AUC pozostał prawie niezmieniony. Nie udało się jeszcze ustalić mechanizmu takiej reakcji.

Wpływ leflunomidu w stosunku do innych leków.

Ekspozycja w stosunku do repaglinidu (jest substratem elementu CYP2C8).

Średnie wartości Cmax, a także AUC substancji wzrosły o 1,7, a także 2,4 razy przy stosowaniu powtarzanych dawek A771726. Sugeruje to, że element A771726 spowalnia enzym CYP2C8 działając in vivo. Wymagane jest monitorowanie stanu osób stosujących leki, których procesy metaboliczne przebiegają przy udziale CYP2C8 (wśród nich oprócz repaglinidu także pioglitazon z paklitakselem lub rozyglitazonem), ponieważ mogą one działać intensywniej.

Wpływ na kofeinę (która jest substratem dla elementu CYP1A2).

Przy stosowaniu powtarzanych porcji A771726 średni poziom Cmax, a także AUC substancji zmniejszyły się o 18%, a także o 55%. Z tego można wywnioskować, że A771726 jest w stanie słabo indukować działanie CYP1A2 w warunkach in vivo. Dlatego substancje, których metabolizm związany jest z pierwiastkiem CYP1A2 (m.in. Alosetron z duloksetyną, tyzanidyną i teofiliną) muszą być stosowane bardzo ostrożnie – ponieważ ich skuteczność może być osłabiona.

Wpływ na podłoża elementu OATP 3.

Nastąpił wzrost średnich wartości cefakloru - Cmax (1,43 razy) i AUC (1,54) wraz z wprowadzeniem powtarzanych dawek A771726. Sugeruje to, że element A771726 spowalnia aktywność OATP 3 in vivo. Z tego powodu Leflutab należy stosować ze szczególną ostrożnością w połączeniu z substratami substancji OATP 3 (oprócz cefakloru są wśród nich cyprofloksacyna, metotreksat z penicyliną benzylową, zydowudyna z indometacyną, cymetydyna i ketoprofen, a oprócz tego furosemid).

Ekspozycja na substraty białka oporności raka piersi BCRP lub składniki P1B1 / B3 OATP.

Nastąpił wzrost średnich wartości Cmax, a także AUC substancji rosuwastatyny (o 2,65, a także 2,51 razy) przy wielokrotnym podawaniu porcji A771726. Jednak taki wzrost nie miał istotnego wpływu na aktywność reduktazy HMG-CoA. W przypadku podawania z lekami dzienna dawka rozuwastatyny powinna wynosić maksymalnie 10 mg.

W przypadku stosowania innych substancji BCRP (m.in. Sulfasalazyna, doksorubicyna z metotreksatem, daunorubicyna i topotekan), a także substratów elementu OATP, w szczególności hamujących działanie reduktazy HMG-CoA (w tym prawastatyna z ryfampicyną, simwastatyna i repagstatyna z atorva ), bądź też ostrożny. Wymagane jest ciągłe monitorowanie stanu pacjentów, aby w odpowiednim czasie zidentyfikować oznaki nadmiernej ekspozycji na powyższe leki i w razie potrzeby zmniejszyć ich część.

Wpływ na antykoncepcję doustną (etynyloestradiol 0,03 mg i lewonogestrel 0,15 mg).

Przy wielokrotnym stosowaniu elementu A771726 następuje wzrost średnich wartości Cmax, a także AUC dla etynyloestradiolu (1,58 i 1,54 razy) oraz lewonorgestrelu (1,33 i 1,41 razy). Chociaż nie zidentyfikowano żadnych negatywnych skutków w odniesieniu do skuteczności środków antykoncepcyjnych, należy wziąć pod uwagę rodzaj stosowanego OC.

Efekty dotyczące warfaryny.

W przypadku stosowania A771726 w połączeniu z warfaryną (w porównaniu z podawaniem samej warfaryny) odnotowano 25% spadek wartości szczytowych INR. Z tego powodu przy tych kombinacjach poziom MHB musi być ściśle monitorowany.

Warunki przechowywania

Leflutab należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla małych dzieci, w szczelnie zamkniętym pojemniku, aby zapobiec przenikaniu wilgoci.

Okres przydatności do spożycia

Leflutab można stosować w ciągu 30 miesięcy od daty wytworzenia produktu leczniczego.

Analogi

Analogiem leku jest lek Arava.