Hemofagocytarna limfohistiocytoza

Limfohistiocytoza hemofagocytarna to grupa chorób rozwijających się ze zwykłych makrofagów, charakteryzujących się szybkim, śmiertelnym przebiegiem; głównymi objawami klinicznymi są: gorączka, powiększenie śledziony, bi- lub pancytopenia, hipofibrynogenemia, hipertriglicerydemia, objawy uszkodzenia OUN. Lymphohistiocytosis przewidziane dwie główne grupy - (rodzinna i sporadyczne) od autosomalny recesywny trybu dziedziczenia i wtórnym, związane z różnymi infekcji, niedoborów immunologicznych, chorób autoimmunologicznych i innych .. Międzynarodowe Stowarzyszenie Badań choroby histiocytowego (histiocyt Society) obejmują pierwotne hemophagocytic lymphohistiocytosis do grupy makrofagów histiocytozy komórek.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Epidemiologia

Pierwotna (rodzinna i sporadyczna) hemofagocytarna limfogytocytoza występuje w różnych grupach etnicznych i rozprzestrzenia się na całym świecie. Częstość występowania pierwotnej hemofagocytarnej limfogytocytozy według J.Henter wynosi około 1,2 na 1 000 000 dzieci w wieku poniżej 15 lat lub 1 na 50 000 noworodków. Wskaźniki te są porównywalne z częstością występowania noworodków z fenyloketonurią lub galaktozemią.

Stosunek chorych chłopców i dziewcząt cierpiących na pierwotną hemofagocytową limfogystyocytozę jest w przybliżeniu jednakowy. U 56-80% dzieci choroba rozwija się w pierwszym roku życia, a u niektórych z nich rozpoznaje się po urodzeniu, u około 20% dzieci pojawiają się pierwsze objawy kliniczne choroby po 3 latach życia. Istnieją dane na temat debiutu choroby w późniejszym wieku: 6, 8, 12, 25 lat. Ważne jest, aby pamiętać, że wiek chorego rodzeństwa jest bardzo często taki sam. Około połowa przypadków ma pozytywną historię rodzinną - chore rodzeństwo lub małżeństwo blisko spokrewnione.

[8], [9], [10], [11]

Przyczyny gemophagocitarnogo limfogychiocytoza

Lifogistiotsitoza pierwszym objawem został opisany w 1952 roku JWFarquhar i AEClaireaux. Autorzy opisali szybko postępującą, śmiertelną chorobę u dwóch nowo narodzonych rodzeństwa. Obraz kliniczny obu pacjentów, w przypadku braku infekcji, zdominowany przez gorączka, wymioty, biegunka, drażliwość i ciężką śledziony, zmiany laboratoryjne zostały przedstawione normochromic niedokrwistość, granulocytopenia i małopłytkowość. W obu przypadkach choroba zakończyła się śmiercią. Autopsji wykazały znaczny rozrost histiocytowego do węzłów chłonnych, wątroby i nerki (szpiku kostnego nie badano) z aktywnym fagocytozy głównie erytrocytów i limfocytów i granulocytów. Później podobną chorobę stwierdzono u czwartego dziecka z tej rodziny. Autorzy przypisywali zespół w grupie histiocytozy nazwie „Rodzina hemophagocytic siatkowica, podkreślając jej znaczenie z choroba abta-letterera-siwego w kilku aspektach: w rodzinach, brak ubytków kostnych i hemophagocytosis obecność w tkankach dotkniętych. Kolejnym etapem w badaniach klinicznych objawów diagnostycznych lymphohistiocytosis dzieci były opinia G. Jankę, opublikowany w 1983 roku (123 przypadków choroby) i utworzenie w 1996 roku Międzynarodowego Rejestru hemophagocytic dzieci lymphohistiocytosis gdzie początkowo 122 dzieci zostały uwzględnione. Szczegółowe badanie choroby na dużej grupie pacjentów pozwoliło sformułować kryteria diagnostyczne i zaproponować protokół leczenia tego zespołu. Do tej pory częściowo rozszyfrować charakter genetycznej hemophagocytic lymphohistiocytosis, ale niektóre aspekty patogenezie słabo poznane dzisiaj.

[12], [13], [14], [15]

Patogeneza

Dziedziczny charakter pierwotnej hemophagocytic lymphohistiocytosis postulowano już na początku studiów. Wysokiej częstotliwości inbredu w rodzinach z hemophagocytic lymphohistiocytosis, wielu przypadkach generacji wodzie przy zdrowych rodziców dekrety wał i autosomalny recesywny tryb dziedziczenia, ale tylko z rozwojem nowoczesnych technik analizy genetycznej został częściowo rozszyfrować genesis lymphohistiocytosis hemophagocytic rodzina (SGLG).

Pierwsze próby zlokalizowania defektu genetycznego się na początku lat 90 w oparciu o analizę sprzężeń polimorficznych markerów związanych z genami zaangażowanymi w regulację aktywacji limfocytów T i makrofagów. Dane z tej pracy mogą usunąć z listy kandydatów geny takie jak STLA-4, interleukiny (IL) -10, CD80 / 86. W 1999 roku, jako wynik analizy setek polimorficznych markerów w sprzęgle ponad dwadzieścia rodzin z rodzinną hemophagocytic lymphohistiocytosis, zidentyfikowaliśmy dwa znaczące locus: 9q21.3-22 i 10qHl-22. 9q21.3-22 locus zostało odwzorowane w analizie czterech pakistańskich rodzin, ale w badaniu pacjentów z innych grup etnicznych, zaangażowanie tym locus nie został zarejestrowany, wskazując ewentualne „efektu założyciela”; geny kandydujące zlokalizowane w tym obszarze nie zostały dotychczas zidentyfikowane.

Patogeneza limfogystyocytozy

[16], [17], [18], [19], [20], [21],

Objawy gemophagocitarnogo limfogychiocytoza

Początkowe objawy lymphohistiocytosis liczne i niespecyficzne gorączka towarzyszą objawy choroby przewodu pokarmowego lub infekcji wirusowej, postępujące powiększenie węzłów chłonnych, wątroby i śledziony, nieswoistego wysypka, żółtaczka, obrzęki, objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, syndromu krwotocznej rzadkich.

Tak więc objawy takie jak: długotrwała gorączka gorąca z samorzutną regresją u niektórych pacjentów, oporna na leczenie przeciwbakteryjne; szybko powiększa rozmiar śledziony, często w połączeniu ze zwiększoną wielkością wątroby. Wszystkie inne objawy są wykrywane znacznie rzadziej, średnio u jednej trzeciej pacjentów. Wśród nich: przejściowa plamistość grudkowo-plamkowa, szeroko rozpowszechniona limfacytopatia o umiarkowanym nasileniu, przy braku konglomeratów i przyleganiu węzłów chłonnych między nimi a otaczającymi tkankami; objawy neurologiczne w postaci zwiększonej pobudliwości, wymiotów, drgawek, oznak nadciśnienia śródczaszkowego i opóźnionego rozwoju psychoruchowego.

Objawy limfogystyocytozy

[22], [23], [24]

Diagnostyka gemophagocitarnogo limfogychiocytoza

Z laboratorium cechy lymphohistiocytosis są najważniejsze: zmiany wzorców krwi obwodowej, niektóre parametry biochemiczne i umiarkowany pleocytoza CSF limfocytowa-monocytów charakter. Najczęściej występują niedokrwistość i małopłytkowość. Niedokrwistość jest zwykle normocytogenna, z niedostateczną retikulocytozą spowodowaną wewnątrzszpikowym niszczeniem czerwonych krwinek i hamującym działaniem TNF. Małopłytkowość jest diagnostycznym, bardziej znaczącym elementem, pozwalającym oszacować stopień aktywności zespołu i aktywność leczenia. Liczba leukocytów mogą być różne, ale często wykrywane leukopenię z poziomów neutrofili poniżej 1 tys na ml., Formuły leukocytów często atypowymi limfocytów giperbazofilnoy cytoplazmie.

Cytopenia krwi obwodowej zwykle nie jest związana z hipokomórką lub dysplazją szpiku kostnego. Wręcz przeciwnie, szpik kostny jest bogaty w komórki, z wyjątkiem późnych stadiów choroby. Według G.Janki 2/3 z 65 pacjentów nie ma żadnych zmian w szpiku kostnym lub występują specyficzne zmiany bez zaburzeń dojrzewania i niedoczynności celulozy. Zjawisko hemofagocytozy nie występuje u wszystkich pacjentów i często tylko powtarzane badania szpiku kostnego i innych narządów mogą wykrywać komórki hemofagocytarne.

Rozpoznanie limfogystyocytozy

[25], [26]

Leczenie gemophagocitarnogo limfogychiocytoza

W ogromnej większości przypadków choroba kończy się śmiercią W jednym z pierwszych recenzji hemofagocytarnej limfogystyocytozy stwierdzono, że średnia długość życia od momentu pojawienia się pierwszych objawów choroby wynosi około 6-8 tygodni. Przed wprowadzeniem nowoczesnych protokołów leczenia chemio- i immunosupresyjnego oraz TCM / TSCA średnia oczekiwana długość życia wynosiła 2-3 miesiące.

Według G. Janki, przedstawionej w przeglądzie literatury w 1983 roku, 40 z 101 pacjentów zmarło w pierwszym miesiącu choroby, kolejne 20 w drugim miesiącu choroby, tylko 12% pacjentów żyło dłużej niż sześć miesięcy, przeżyło tylko 3 dzieci.

Pierwszym prawdziwym sukcesem terapeutycznym w hemofagocytarnej limfogystyocytozie było zastosowanie epipodofilotoksyny VP16-213 (VP-16) u 2 dzieci, co pozwoliło na całkowitą remisję (1980). Jednak w przyszłości u obu dzieci wystąpił nawrót z uszkodzeniem OUN, który zakończył się śmiercią po 6 miesiącach i 2 latach od rozpoznania. Wychodząc z faktu, że VP-16 nie przenika przez barierę hemato-zvecphalic. A. Fischeretal. W 1985 roku skojarzone leczenie czworga dzieci VP-16, steroidów w połączeniu z dooponowym podawaniem metotreksatu lub napromienianiem czaszki. Wszystkie cztery dzieci w momencie publikacji były w remisji z katamnezą 13-27 miesięcy.

Leczenie limfogystyocytozy