Nerwiakowłókniakowatość: przyczyny, objawy, diagnoza, leczenie

Nerwiakowłókniakowatość (choroba Recklinghausena) to dziedziczna choroba charakteryzująca się wadami rozwojowymi struktur ekto- i mezodermalnych, przede wszystkim skóry, układu nerwowego i szkieletowego. Wiąże się ona ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworów złośliwych.

Neurofibromatoza jest stosunkowo powszechną, silnie penetrującą, autosomalnie dominująco dziedziczoną chorobą o zmiennej ekspresji, należącą do grupy fakomatoz. Udowodniono wysoką częstość (prawie połowa przypadków) nowych mutacji. Zgodnie z klasyfikacją VM Riccardiego (I982) wyróżnia się siedem typów choroby. Najczęstszym (85% wszystkich przypadków) jest typ I (syn.: klasyczna neurofibromatoza, obwodowa neurofibromatoza, choroba Recklinghausena), którego locus genu to 17q 11.2. Udowodniono również niezależność genetyczną typu II (centralna neurofibromatoza, obustronny nerwiak słuchowy), którego locus genu to 22qll-13.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Przyczyny i patogeneza nerwiakowłókniakowatości

Choroba Recklinghausena jest chorobą autosomalną dominującą, locus genu to 17q 11.2. Choroba jest spowodowana spontaniczną mutacją genu. Brak neurofibromatozy w wyniku mutacji genu może przyczynić się do wystąpienia procesu nowotworowego. Większość przypadków jest wynikiem nowych mutacji, głównie pochodzenia ojcowskiego.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfologia nerwiakowłókniakowatości

Nerwiakowłókniaki zlokalizowane są w skórze właściwej i górnej części tkanki podskórnej, nie mają torebki, składają się z wrzecionowatych i zaokrąglonych komórek. Większość guzów ma wiele bazofilów tkankowych. Podścielisko stanowi znaczną część guza. Jest ono reprezentowane przez luźno ułożone włókna kolagenowe, których wiązki są splecione, biegną w różnych kierunkach, są blado zabarwione eozyną, a także cienkościenne naczynia. Bazofile tkankowe i makrofagi zlokalizowane są okołonaczyniowo. Badania immunomorfologiczne wykazały, że w podścielisku dominują kolageny typu I i III. Obecność dużej ilości kolagenu typu III wskazuje na niedojrzałość guza. Pozytywna reakcja na białko S-100, marker komórek neurogennych, wskazuje na neurogenne pochodzenie nowotworu. Czasami obserwuje się śluzową dystrofię podścieliska w pojedynczych obszarach lub w całym guzie, ujawniającą się jako metachromazja po zabarwieniu błękitem toluidynowym. Opisano histologiczne odmiany nerwiakowłókniaka: śluzowaty – zawierający dużo mucyny w podścielisku; pleksiformny – składający się z licznych wiązek nerwowych o nieregularnym kształcie, osadzonych w macierzy zawierającej zmienną ilość komórek wrzecionowatych, falistych włókien kolagenowych, mucyny i bazofilów tkankowych; zawierający struktury przypominające ciałka dotykowe; pigmentowany (lub melanocytowy); przypominający wypukłego włókniakomięsaka skóry.

Badanie mikroskopem elektronowym wykazało, że okrągłe komórki są podobne w strukturze do neurolemmocytów, drobna struktura komórek wrzecionowatych odpowiada strukturze fibroblastów okołonerwowych. Cytoplazma neurolemmocytów zawiera aksony, komórki otacza ciągła błona podstawna o szerokości 50-70 nm. Fibroblasty okołonerwowe mają wydłużony kształt, cienkie wypustki bipolarne, wzdłuż błony komórkowej znajdują się pęcherzyki pinocytotyczne otoczone nieciągłą, czasami wielowarstwową błoną podstawną. Błona podstawna otaczająca komórki zawiera kolagen typu IV i V oraz lamininę. Oba typy komórek tworzących guz są zdolne do syntezy prokolagenu. Niektórzy autorzy zauważają przewagę niektórych elementów komórkowych w nerwiakowłókniakach. Opisano guzy składające się wyłącznie z neurolemmocytów lub tylko z komórek typu fibroblastów okołonerwowych.

Badanie histologiczne skóry z okolic plam „café au lait” ujawnia dużą ilość melaniny w komórkach nabłonka kolczystego podstawnego i ponadpodstawnego. Ziarna pigmentu zlokalizowane są zarówno w melanocytach, jak i w komórkach nabłonka. Olbrzymie granulki (makromelanosomy) o kształcie kulistym lub elipsoidalnym, zlokalizowane nie tylko w warstwie podstawnej, ale także wyżej, aż do warstwy rogowej, są charakterystyczne dla nerwiakowłókniakowatości. Badanie mikroskopowe tych elementów wykazało, że melanocyty niewiele różnią się strukturą od podobnych komórek prawidłowych. Zawierają one trzy rodzaje melanosomów: małe melanosomy o prawidłowej strukturze (przeważają); większe ziarniste o umiarkowanej gęstości elektronowej ze zwartym środkiem oraz makromelanosomy - olbrzymie granulki pigmentu. Makromelanosomy są zwykle zlokalizowane w pobliżu jądra, składają się z gęstej elektronowo macierzy, gęstych elektronowo błonowych ciał okrągłych o średnicy 40-50 nm z mniej gęstymi granulkami wewnątrz i małymi granulkami o średniej gęstości elektronowej. W zależności od liczby i rozmieszczenia tych składników wyróżnia się trzy typy makromelanosomów, które najwyraźniej reprezentują różne etapy ich rozwoju.

W obrębie plam pseudoatroficznych stwierdzono zmniejszenie liczby włókien kolagenowych w skórze właściwej oraz okołonaczyniowe skupiska komórek, będących komórkami typu neurolemmocytów, otaczającymi liczne mielinowane i niezmielinizowane włókna nerwowe.

Badanie histologiczne plam pigmentowych na dłoniach ujawniło ograniczoną akantozę z wydłużeniem narośli naskórkowych, zwiększoną zawartość melaniny w naskórku bez zwiększenia liczby melanocytów. W podskórnej skórze właściwej znaleziono małe skupiska wrzecionowatych komórek i faliste włókna kolagenowe przypominające miniaturowe nerwiakowłókniaki.

Nerwiaki osłonkowe (neurolemmomy) to otoczone torebką guzy składające się z wydłużonych, wrzecionowatych komórek (komórek Schwanna) i włóknistej, eozynofilowej macierzy zewnątrzkomórkowej.

Obszary gromadzenia się równoległych rzędów komórek nazywane są strefami Antoniego A. Równoległe rzędy komórek oddzielone od siebie przestrzenią bezkomórkową tworzą charakterystyczne ciałka Verokeya. Obszary obrzękowego, śluzowego podścieliska nazywane są strefami Antoniego B.

Histogeneza nerwiakowłókniakowatości

Wiele zagadnień histogenezy budzi kontrowersje, przyczyny klinicznego polimorfizmu choroby są niejasne. Koncepcja neurokrystopatii zaproponowana przez R.P. Bolande (1974) pozwala wyjaśnić polimorfizm objawów klinicznych poprzez zaburzenie rozwoju grzebienia nerwowego, migracji, wzrostu i różnicowania jego komórek. Komórki pochodzące z grzebienia nerwowego są zlokalizowane w różnych narządach i układach, a ich dysfunkcja w jednym narządzie może prowadzić do jednoczesnej dysfunkcji w innych tkankach.

Badania immunohistochemiczne wykazały, że komórki nerwiakowłókniaka mają pochodzenie neurogenne. Fibroblasty okołonerwowe mogą różnicować się z elementów mezodermalnych lub z pierwotnej neuroektodermalnej mezenchymy. Wykorzystując hodowlę tkankową, wykazano, że fibroblasty okołonerwowe proliferują pod wpływem czynnika stymulującego fibroblasty, ale brak jego stymulującego wpływu na hodowlę fibroblastów zdrowych osób wskazuje, że fibroblasty guza różnią się znacząco od normalnych fibroblastów. H. Nakagawa i in. (1984) uważają, że makromelanosomy powstają w procesie rozpadu kompleksów zwykłych melanosomów, łącząc się ze sobą i z lizosomami, tworząc autofagosomy. Na poparcie tego punktu widzenia przytacza się dane o obecności kwaśnej fosfatazy w makromelanosomach, co jest charakterystyczne dla lizosomów, a także o wykryciu makromelanosomów w innych komórkach (nabłonkach, makrofagach śródnaskórkowych).

Histopatologia nerwiakowłókniakowatości

Nerwiakowłókniaki charakteryzują się proliferacją wrzecionowatych komórek z falistymi jądrami, włókien włóknistych, cienkościennych naczyń, pozostałości wiązek nerwowych, bazofilów tkankowych, a w plamach pigmentowych - olbrzymich granulek pigmentowych (makromelanosomów) i melanocytów DOPA-pozytywnych. W fazie aktywnego wzrostu nerwiakowłókniaków obserwuje się wzrost ilości kwaśnych mukopolisacharydów.

Objawy nerwiakowłókniakowatości

Choroba zwykle rozpoczyna się w dzieciństwie. Obraz kliniczny charakteryzuje się pojawieniem plam pigmentowych i nerwiakowłókniaków. Najwcześniejszym objawem są liczne, owalne, małe plamy pigmentowe o gładkiej powierzchni o żółtobrązowym kolorze (kolor „kawy z mlekiem”). Plamy zlokalizowane są głównie na tułowiu, w pachach i fałdach pachwinowych. Z wiekiem zwiększa się wielkość i liczba plam. Drugim charakterystycznym objawem są nerwiakowłókniaki (skórne i/lub podskórne) w postaci bezbolesnych przepuklinowych wypukłości o średnicy do kilku centymetrów. Podczas palpacji formacji przypominających guzy palec wpada jakby w pustkę (objaw „wpadania w pustkę” lub zjawisko „dzwonka”). Mają kolor normalnej skóry, różowo-niebieskawy lub brązowawy, miękką konsystencję lub, rzadziej, gęstą. Nerwiakowłókniaki zlokalizowane są głównie na tułowiu, ale można je znaleźć w dowolnym obszarze. Czasami występuje rozlana nerwiakowłókniakowatość z nadmierną proliferacją tkanki łącznej, skóry i tkanki podskórnej z powstawaniem olbrzymich guzów (olbrzymie nerwiakowłókniaki). Nerwiakowłókniaki pleksiformne często pojawiają się wzdłuż przebiegu pni nerwowych (nerwy czaszkowe, nerwy szyi i kończyn). Najczęściej przekształcają się w nerwiakowłókniaki (złośliwe nerwiakomięsaki). W obrębie nerwiakowłókniaków mogą występować zaburzenia różnego rodzaju wrażliwości. Subiektywnie odczuwa się ból, parestezje, świąd. Obecnie, aby ustalić rozpoznanie, należy wziąć pod uwagę obecność dwóch lub więcej z następujących objawów:

• sześć lub więcej plam typu café au lait o średnicy większej niż 5 mm u dzieci przed okresem dojrzewania i większej niż 15 mm u dzieci po okresie dojrzewania;
• dwa lub więcej nerwiakowłókniaków dowolnego typu lub jeden nerwiakowłókniak splotowaty;
• małe plamy pigmentacyjne przypominające piegi w okolicach pach i pachwin;
• glejak nerwu wzrokowego;
• dwa lub więcej węzłów Litha;
• dysplazja skrzydła kości klinowej czaszki lub ścieńczenie warstwy korowej kości cewkowych z towarzyszącym stawem rzekomym lub bez;
• nerwiakowłókniakowatość u krewnych pierwszego stopnia.

W jamie ustnej, w okolicy korzeni rdzeniowych, wewnątrz czaszki można zaobserwować liczne formacje przypominające guzy, co objawia się odpowiednimi objawami. Choroba często łączy się z patologiami układu mięśniowo-szkieletowego, nerwowego, hormonalnego i sercowo-naczyniowego.

Głównymi objawami skórnymi nerwiakowłókniakowatości typu I są plamy barwnikowe i nerwiakowłókniaki. Najwcześniejszym objawem są duże żółtobrązowe plamy barwnikowe („café au lait”), wrodzone lub pojawiające się wkrótce po urodzeniu. Małe plamy barwnikowe, przypominające piegi, zlokalizowane są głównie w pachach i pachwinach. Nerwiakowłókniaki (skórne i/lub podskórne), zwykle mnogie, pojawiają się zazwyczaj w drugiej dekadzie życia. Mają kolor normalnej skóry, różowo-niebieskawy lub brązowawy. Nad głęboko położonymi guzami charakterystyczny jest przepuklinowy występ, przy palpacji którego palec wpada jakby w pustkę. Nerwiakowłókniaki pleksiformne, które są rozproszonymi guzopodobnymi naroślami wzdłuż przebiegu pni nerwowych, są zwykle wrodzone. Mogą być zlokalizowane zarówno powierzchownie - wzdłuż nerwów czaszkowych, nerwów szyi i kończyn, jak i głęboko w śródpiersiu, przestrzeni zaotrzewnowej, przykręgosłupowej. Powierzchowne nerwiakowłókniaki splotowate mogą mieć wygląd woreczkowatych, wiszących, masywnych guzów zrazikowych, często hiperpigmentowanych. W ich głębi wyczuwalne są pogrubione, kręte pnie nerwowe (słoniowacizna nerwiakowłókniakowata). Obecność głębokiego nerwiakowłókniaka splotowatego może być wskazana przez duże, owłosione, pigmentowane plamy, zwłaszcza te, które przecinają linię środkową ciała. Nerwiakowłókniaki splotowate najczęściej są podatne na złośliwość wraz z rozwojem nerwiakomięsaka. Inne objawy skórne, czasami obserwowane, to niebieskawo-niebieskie i pseudoatroficzne plamy, plamy melanotyczne na dłoniach i podeszwach stóp, nerwiaki. U dzieci pojawienie się młodzieńczych ksantoziarniniaków często towarzyszy rozwojowi białaczki mielocytowej.

Zmiany patologiczne można zaobserwować niemal we wszystkich narządach i układach, najczęściej w narządzie wzroku, układzie nerwowym, kostnym i hormonalnym.

Do rozpoznania nerwiakowłókniakowatości typu I wymagane są dwie lub więcej z następujących cech (WHO, 1992): sześć lub więcej plam typu café au lait o średnicy większej niż 5 mm u dzieci przed okresem dojrzewania i/lub 15 mm u dzieci po okresie dojrzewania; dwa lub więcej nerwiakowłókniaków dowolnego typu lub jeden nerwiakowłókniak splotowaty; obecność małych pigmentowanych plam przypominających piegi w fałdach pachowych i pachwinowych; glejak nerwu wzrokowego; dwa lub więcej guzków Lischa; dysplazja skrzydeł kości klinowej lub ścieńczenie warstwy korowej kości cewkowych z obecnością lub bez rzekomego stawu; obecność nerwiakowłókniakowatości typu I u krewnych pierwszego stopnia według tych samych kryteriów.

Na podstawie stosunku głównych objawów skórnych wyróżniliśmy 4 postaci kliniczne nerwiakowłókniakowatości typu I: z obecnością głównie nerwiakowłókniaków; duże plamy barwnikowe; uogólniona drobnoplamista; mieszana.

Rozwój nerwiakowłókniakowatości typu II (centralnej) wiąże się z brakiem pierwotnego produktu genu - nerwiaka nerwiakowego (merlin), który prawdopodobnie hamuje wzrost guza na poziomie błon komórkowych. Objawy skórne mogą być minimalne: plamy pigmentacyjne występują u około 42% chorych, nerwiakowłókniaki - u 19%. Bardziej typowe są bolesne, gęste i ruchome guzy podskórne - nerwiaki nerwiakowe (schwannoma). Obustronny nerwiak nerwu słuchowego rozwija się w prawie wszystkich przypadkach i powoduje utratę słuchu, zwykle w wieku 20-30 lat. Rozpoznanie nerwiakowłókniakowatości typu II można postawić w przypadku spełnienia jednego z następujących kryteriów: radiologicznie potwierdzony obustronny nerwiak nerwu słuchowego; obustronny nerwiak nerwu słuchowego u krewnego pierwszego stopnia i obecności któregokolwiek z następujących objawów u probanta:

• jednostronny nerwiak słuchowy;
• nerwiakowłókniak splotowaty lub dwa inne nowotwory: oponiaki, glejaki, nerwiakowłókniaki, niezależnie od ich umiejscowienia;
• jakikolwiek guz wewnątrzczaszkowy lub kręgosłupa.

Typ III, czyli mieszany (centralno-obwodowy) nerwiakowłókniakowatość charakteryzuje się guzami ośrodkowego układu nerwowego, które rozwijają się w wieku 20-30 lat i z reguły postępują szybko. Obecność nerwiakowłókniaków na dłoniach jest uważana za kryterium diagnostyczne, które pozwala odróżnić chorobę od typu II centralnej nerwiakowłókniakowatości, jednak według naszych danych nerwiakowłókniaki na dłoniach i podeszwach występują u 24% pacjentów z nerwiakowłókniakowatością typu 1.

Neurofibromatoza typu IV (wariant) różni się od centralnej nerwiakowłókniakowatości typu II większą liczbą nerwiakowłókniaków skórnych, większym ryzykiem rozwoju glejaka nerwu wzrokowego, osłonek nerwów wzrokowych i oponiaków.

Neurofibromatoza typu V - segmentalna neurofibromatoza, charakteryzuje się jednostronnymi zmianami (neurofibroma i/lub plamy pigmentacyjne) dowolnego segmentu skóry lub jego części. Obraz kliniczny może przypominać hemihipertrofię.

Neurofibromatozę typu VI charakteryzuje brak nerwiakowłókniaków,
występują jedynie plamy barwnikowe.

Nerwiakowłókniakowatość typu VII jest późną odmianą choroby, charakteryzującą się pojawieniem się nerwiakowłókniaków po 20. roku życia.

Jelitowa postać nerwiakowłókniakowatości charakteryzuje się rozwojem guzów jelit u dorosłych; objawy charakterystyczne dla klasycznego typu I są obserwowane rzadko.

Plamy pigmentowe mogą być częścią zespołu Leschkego. Neurofibromatoza może być związana z zespołem Noonana, guzem chromochłonnym i rakowiakiem dwunastnicy.

Leczenie nerwiakowłókniakowatości

Duże nerwiakowłókniaki można usunąć chirurgicznie.