Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej: przyczyny, objawy, diagnoza, leczenie

Najczęstszą enzymopatią jest niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, występujący u około 300 milionów osób; na drugim miejscu znajduje się niedobór kinazy pirogronianowej, występujący u kilku tysięcy pacjentów w populacji; inne rodzaje defektów enzymatycznych czerwonych krwinek są rzadkie.

Rozpowszechnienie

Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej jest nierównomiernie rozłożony wśród populacji różnych krajów: najczęściej występuje u mieszkańców krajów europejskich położonych nad Morzem Śródziemnym (Włochy, Grecja), Żydów sefardyjskich, a także w Afryce i Ameryce Łacińskiej. Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej jest powszechnie odnotowywany w byłych regionach malarycznych Azji Środkowej i Zakaukazia, szczególnie w Azerbejdżanie. Wiadomo, że pacjenci z tropikalną malarią, u których wystąpił niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, umierali rzadziej, ponieważ erytrocyty z niedoborem enzymu zawierały mniej malarycznych plazmodia niż normalne erytrocyty. Wśród populacji rosyjskiej niedobór aktywności dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej występuje u około 2% osób.

Chociaż niedobór tego enzymu jest powszechny na całym świecie, jego nasilenie różni się w zależności od grupy etnicznej. Zidentyfikowano następujące warianty niedoboru enzymu w czerwonych krwinkach: A ⁺, A", B ⁺, B" i wariant Canton.

• ^{Wariant B +} dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej jest prawidłowy (100% aktywności G6PD), najczęściej występuje u Europejczyków.
• Wariant dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej typu B - śródziemnomorska; aktywność czerwonych krwinek zawierających ten enzym jest skrajnie niska, często poniżej 1% normy.
• ^{Aktywność enzymu wariantu A +} dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej w erytrocytach jest prawie prawidłowa (90% aktywności wariantu B ⁺ )
• Wariant DA dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej jest afrykański, aktywność enzymu w erytrocytach wynosi 10-15% normy.
• Wariant Canton dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej – u mieszkańców Azji Południowo-Wschodniej; aktywność enzymu w erytrocytach jest znacznie zmniejszona.

Interesujące jest to, że „patologiczny” enzym wariantu A" jest bardzo zbliżony do normalnych wariantów dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej B ⁺ i A ⁺ pod względem ruchliwości elektroforetycznej i niektórych właściwości kinetycznych. Różnice między nimi tkwią w stabilności. Okazało się, że w młodych erytrocytach aktywność enzymu wariantu A prawie nie różni się od wariantu B. Jednak w dojrzałych erytrocytach obraz zmienia się drastycznie. Wynika to z faktu, że okres półtrwania enzymu wariantu A w erytrocytach jest około 5 razy (13 dni) krótszy niż enzymów wariantu B (62 dni). Oznacza to, że niewystarczająca aktywność dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej wariantu A" jest wynikiem znacznie szybszej niż normalnie denaturacji enzymu w erytrocytach.

Częstotliwość występowania różnych typów niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej jest różna w różnych krajach. Dlatego częstość występowania osób, które „reagują” hemolizą na działanie czynników prowokujących, waha się od 0 do 15%, a w niektórych obszarach sięga 30 %.

Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej jest dziedziczony recesywnie i jest powiązany z chromosomem X. Kobiety mogą być homozygotyczne (brak aktywności enzymu w czerwonych krwinkach) lub heterozygotyczne (50% aktywności enzymu). U mężczyzn aktywność enzymu jest zwykle poniżej 10/0, co powoduje wyraźne objawy kliniczne choroby.

Patogeneza dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej

Dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa jest pierwszym enzymem glikolizy pentoz fosforanowych. Główną funkcją enzymu jest redukcja NADP do NADPH, co jest konieczne do przekształcenia utlenionego glutationu (GSSG) w jego zredukowaną formę. Zredukowany glutation (GSH) jest wymagany do wiązania reaktywnych form tlenu (nadtlenków). Glikoliza pentoz fosforanowych dostarcza komórce energii.

Niedobór aktywności enzymu zmniejsza rezerwy energetyczne komórki i prowadzi do rozwoju hemolizy, której nasilenie zależy od ilości i wariantu dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. W zależności od nasilenia niedoboru rozróżnia się 3 klasy wariantów G-6-PD. Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej jest sprzężony z chromosomem X i dziedziczony jest recesywnie. Pacjenci płci męskiej są zawsze hemizygotyczni, pacjentki homozygotyczne.

Najważniejszą funkcją cyklu pentozowego jest zapewnienie wystarczającej ilości zredukowanego fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADP), aby przekształcić utlenioną formę glutaminy w formę zredukowaną. Proces ten jest niezbędny do fizjologicznej dezaktywacji związków utleniających, takich jak nadtlenek wodoru, które gromadzą się w czerwonych krwinkach. Gdy poziom zredukowanego glutationu lub aktywność dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, która jest niezbędna do utrzymania go w formie zredukowanej, spada, następuje denaturacja oksydacyjna hemoglobiny i białek błonowych pod wpływem nadtlenku wodoru. Zdenaturowana i wytrącona hemoglobina znajduje się w czerwonych krwinkach w postaci inkluzji - ciałek Heinza-Ehrlicha. Erytrocyt z inkluzjami zostaje szybko usunięty z krwi krążącej, albo poprzez hemolizę wewnątrznaczyniową, albo ciałka Heinza wraz z częścią błony i hemoglobiną zostają fagocytowane przez komórki układu siateczkowo-śródbłonkowego, a erytrocyt przyjmuje wygląd „ugryzionego” erytrocytu (degmacyt).

Objawy dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej

Chorobę można wykryć u dziecka w każdym wieku. Zidentyfikowano pięć postaci klinicznych niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej w erytrocytach.

1. Choroba hemolityczna noworodków niezwiązana z konfliktem serologicznym (niezgodność grupowa lub Rh).

Związany z dehydrogenazą glukozo-6-fosforanową B (śródziemnomorską) i wariantami Canton.

Najczęściej występuje u noworodków Włochów, Greków, Żydów, Chińczyków, Tadżyków i Uzbeków. Prawdopodobnymi czynnikami wywołującymi chorobę są przyjmowanie witaminy K przez matkę i dziecko; stosowanie środków antyseptycznych lub barwników podczas leczenia rany pępkowej; stosowanie pieluszek leczonych naftaliną.

U noworodków z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej obserwuje się hiperbilirubinemię z cechami niedokrwistości hemolitycznej w czerwonych krwinkach, ale zwykle nie ma dowodów na konflikt serologiczny między matką a dzieckiem. Nasilenie hiperbilirubinemii może być różne, a encefalopatia bilirubinowa może się rozwinąć.

2. Przewlekła niesferocytarna niedokrwistość hemolityczna

Występuje głównie wśród mieszkańców Europy Północnej.

Obserwowane u starszych dzieci PI dorosłych; zwiększona hemoliza jest zauważana pod wpływem współistniejących infekcji i po zażyciu leków. Klinicznie, zauważa się stałą umiarkowaną bladość skóry, łagodną żółtaczkę i niewielką splenomegalię.

3. Ostra hemoliza wewnątrznaczyniowa.

Występuje u dzieci pozornie zdrowych po zażyciu leków, rzadziej w związku ze szczepieniem, infekcją wirusową, kwasicą cukrzycową.

Obecnie zidentyfikowano 59 potencjalnych hemolizerów dla niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Grupa leków, które koniecznie powodują hemolizę, obejmuje: leki przeciwmalaryczne, sulfonamidy, nitrofurany.

Ostra hemoliza wewnątrznaczyniowa rozwija się zazwyczaj po upływie 48–96 godzin od przyjęcia przez pacjenta leku o właściwościach utleniających.

Produkty lecznicze powodujące hemolizę u osób z niedoborem aktywności dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej w erytrocytach

Leki powodujące klinicznie istotną hemolizę	Leki, które w niektórych przypadkach mają działanie hemolityczne, ale nie powodują klinicznie istotnej hemolizy w „normalnych” warunkach (np. przy braku infekcji)
Środki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe
Acetanilid	Fenacetyna, kwas acetylosalicylowy (duże dawki), antypiryna, aminopiryna, kwas paraaminosalicylowy
Leki przeciwmalaryczne
Pentakina, pamachina, prymachina, chinocyd	Quinakryna (Atabrina), Chinina, Chlorochina (Delagyl), Pirymetamina (Daraprim), Plazmaquina
Leki sulfanilamidowe
Sulfanilamid, sulfapirydyna, sulfacetamid, salazo-sulfapirydyna, sulfametoksypirydazyna (sulfapirydazyna), sulfacyl sodu, sulfametoksazol (bactrim)	Sulfadiazyna (sulfazyna), sulfatiazol, sulfamerazyna, sulfazoksazol
Nitrofurany
Furacylina, furazolidon, furadonina, furagina, furazolina, nitrofurantoina
Sulfony
Diaminodwufenylosulfon, tiazolfon (promizol)	Sulfokson
Antybiotyki
	Lewomycetyna (chloramfenikol), sól sodowa nowobiocyny, amfoterycyna B
Leki przeciwgruźlicze
	Para-amonosalicylan sodu (PAS sodu), hydrazyd kwasu izonikotynowego, jego pochodne i analogi (izoniazyd, rymifon, ftivazyd, tubazid)
Inne leki
Naftole (naftalen), fenylohydrazyna, błękit toluidynowy, trinitrotoluen, neosalwarsan, kwas nalidoksowy (nevigramon)	Kwas askorbinowy, błękit metylenowy, dimerkaprol, witamina K, kolchicyna, azotyny
Produkty roślinne
	Bób (Vicia fava), werbena mieszańcowa, groch polny, paproć męska, borówki, borówki czarne

Stopień nasilenia hemolizy zależy od stopnia niedoboru enzymu i dawki przyjętego leku.

Klinicznie, podczas ostrego kryzysu hemolitycznego, stan ogólny dziecka jest ciężki, obserwuje się silny ból głowy i gorączkę. Skóra i twardówka są blade i żółtaczkowe. Wątroba jest najczęściej powiększona i bolesna; śledziona nie jest powiększona. Obserwuje się powtarzające się wymioty z żółcią i intensywnie zabarwiony stolec. Typowym objawem ostrej hemolizy wewnątrznaczyniowej jest pojawienie się moczu w kolorze czarnego piwa lub mocnego roztworu nadmanganianu potasu. Przy bardzo intensywnej hemolizie może rozwinąć się ostra niewydolność nerek i zespół DIC, który może doprowadzić do zgonu. Po odstawieniu leków wywołujących kryzys, hemoliza stopniowo ustaje.

4. Fawizm.

Związany ze spożyciem bobu (Vicia fava) lub wdychaniem pyłku niektórych roślin strączkowych. Fawizm może wystąpić po pierwszym kontakcie z fasolą lub być obserwowany u osób, które wcześniej jadły tę fasolę, ale nie miały objawów choroby. Wśród pacjentów przeważają chłopcy. Fawizm najczęściej dotyka dzieci w wieku od 1 do 5 lat; u małych dzieci proces jest szczególnie ciężki. Nawroty choroby są możliwe w każdym wieku. Odstęp czasu między spożyciem bobu a rozwojem kryzysu hemolitycznego wynosi od kilku godzin do kilku dni. Rozwój kryzysu mogą być poprzedzone objawami prodromalnymi: osłabieniem, dreszczami, bólem głowy, sennością, bólem dolnej części pleców, brzucha, nudnościami, wymiotami. Ostry kryzys hemolityczny charakteryzuje się bladością, żółtaczką, hemoglobinurią, która utrzymuje się do kilku dni.

5. Postać bezobjawowa.

Dane laboratoryjne

W hemogramie pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej ujawnia się normochromowa niedokrwistość hiperregeneracyjna o różnym nasileniu. Retikulocytoza może być znaczna, w niektórych przypadkach sięgająca 600-800%, pojawiają się normocyty. Obserwuje się anizopoikilocytozę, bazofilowe nakłucie erytrocytów, polichromazję, czasami można zobaczyć fragmenty erytrocytów (schistocyty). Na samym początku kryzysu hemolitycznego, jak również w okresie kompensacji hemolizy po specjalnym barwieniu rozmazu krwi, w erytrocytach można znaleźć ciałka Heinza-Ehrlicha. Podczas kryzysu dodatkowo obserwuje się leukocytozę z przesunięciem formuły leukocytów w lewo.

Pod względem biochemicznym obserwuje się wzrost stężenia bilirubiny na skutek bilirubiny pośredniej, gwałtowny wzrost poziomu wolnej hemoglobiny w osoczu i hipohaptoglobinemię.

W punkcji szpiku kostnego ujawnia się ostry rozrost zarodka erytrocytów, liczba komórek erytrocytów może sięgać 50-75% całkowitej liczby mielokaryocytów, wykrywa się także objawy erytrofagocytozy.

W celu potwierdzenia niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej w erytrocytach stosuje się metody bezpośredniego oznaczania aktywności enzymu w erytrocycie. Badanie przeprowadza się w okresie kompensacji hemolizy.

Aby potwierdzić dziedziczny charakter choroby, należy również oznaczyć u krewnych pacjenta aktywność dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej.

Diagnostyka różnicowa

Wykonuje się ją w przypadku wirusowego zapalenia wątroby, niedoborów innych enzymów oraz autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej.

Leczenie dehydrogenazą glukozo-6-fosforanową

Należy wykluczyć przyjmowanie leków wywołujących hemolizę. Zaleca się przyjmowanie kwasu foliowego.

W przypadku spadku stężenia hemoglobiny poniżej 60 g/l stosuje się terapię zastępczą masą krwinek czerwonych (wymagania jakościowe i wyliczenie objętości masy krwinek czerwonych przedstawiono poniżej).

Splenektomię stosuje się wyłącznie w przypadku rozwoju wtórnego hipersplenizmu, gdyż zabieg nie prowadzi do ustania hemolizy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]