Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej: przyczyny, objawy, rozpoznanie, leczenie

Najczęstszym enzymem jest niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej - zidentyfikowany u około 300 milionów ludzi; na drugim miejscu występuje niedobór aktywności kinazy pirogronianowej, występujący u kilku tysięcy pacjentów w populacji; Pozostałe typy defektów enzymatycznych czerwonych krwinek są rzadkie.

Prewalencja

Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej jest nierównomiernie rozłożone wśród ludności różnych krajów: najczęściej znaleźć wśród mieszkańców krajów europejskich na Morzu Śródziemnym (Włochy, Grecja), w Żydów sefardyjskich, a także w Afryce i Ameryce Łacińskiej. Brak dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej jest szeroko rejestrowany w byłych regionach malarii w Azji Środkowej i na Kaukazie, zwłaszcza w Azerbejdżanie. Wiadomo, że u pacjentów z malarią falciparum o niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, rzadziej erytrocyty zabite z powodu niedoboru enzymu zawierała mniej niż normalne malarii Plasmodia czerwonych krwinek. Wśród populacji rosyjskiej niedobór aktywności dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej występuje u około 2% ludzi.

Chociaż niedobór tego enzymu występuje wszędzie, zakres deficytu jest różny w różnych grupach etnicznych. Określono następujące warianty niedoboru enzymu w erytrocytach: A ⁺, A ", B ⁺, B" i wariant kantonu.

• Wariant dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej B ⁺ jest normalny (100% aktywności G-b-PD), najczęstszy wśród Europejczyków.
• Wariant dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej B "jest śródziemnomorski, aktywność erytrocytów zawierających ten enzym jest wyjątkowo niska, często mniejsza niż 1% normy.
• Wariant aktywności dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej A ⁺ - aktywność enzymów w erytrocytach jest prawie normalny (90% aktywności wariantu B ⁺ )
• Wariant dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej A jest afrykański, aktywność enzymu w erytrocytach wynosi 10-15% normy.
• Wariant dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej Kanton - wśród mieszkańców południowo-wschodniej Azji; aktywność enzymu w erytrocytach jest znacznie zmniejszona.

Interesujące jest, że „patologiczne” enzym Wariant A „mobilność elektoforeticheskoy i pewnej właściwości kinetyczne bardzo podobne do normalnych odchyleń dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, w ⁺ i A ⁺. Różnice między nimi znajdują się w stabilności. Stwierdzono, że u młodych erytrocytów aktywność enzymu wykonań nie różni się od przykładu wykonania B. Jednakże w dojrzałych krwinek czerwonych obraz zmienia się dramatycznie. Jest to spowodowane tym, że jej okres półtrwania wariantu erytrocytach enzymu o około 5 razy (13 dni) mniej niż enzymów W Rianta (62 dni). Oznacza to, że brak aktywności glukozo-6-fosforanu, dehydrogenazy wariantu A „jest wynikiem znacznie szybszy niż normalnie, denaturację enzymu w czerwonych krwinkach.

Częstotliwość różnych rodzajów niewydolności dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej jest różna w różnych krajach. Dlatego też częstość osób "reagujących" na hemolizę pod wpływem czynników prowokujących waha się od 0 do 15%, aw niektórych miejscowościach osiąga 30 %.

Niewydolność dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej jest dziedziczona recesywnie, związana z chromosomem X. Kobiety mogą być zarówno homozygotyczne (aktywność enzymów w erytrocytach jest nieobecna), jak i heterozygotyczne (aktywność enzymów wynosi 50%) przez nosicieli defektu. U mężczyzn aktywność enzymu zwykle wynosi poniżej 10 / o, co powoduje ciężkie kliniczne objawy choroby.

Patogeneza dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej

Dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa jest pierwszym enzymem glikolizy pentozofosforanowej. Główną funkcją enzymu jest przywrócenie NADPH do NADPH, niezbędnego do przejścia utlenionego glutationu (GSSG) do formy zredukowanej. Zredukowany glutation (GSH) jest wymagany do wiązania reaktywnych form tlenu (nadtlenków). Glikoliza pentozofosforanu dostarcza komórce energii.

Niewystarczająca aktywność enzymu zmniejsza rezerwy energetyczne komórki i prowadzi do rozwoju hemolizy, której ciężkość zależy od ilości i wariantu dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. W zależności od nasilenia deficytu rozróżnia się trzy klasy wariantów G-6-FD. Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej jest związany z chromosomem X, jest dziedziczony recesywnie. Pacjenci płci męskiej są zawsze hemizygotyczne, kobiety są homozygotyczne.

Najważniejszą funkcją cyklu pentozy jest zapewnienie wystarczającego powstawanie zredukowana fosforanu dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NADP) do przekształcania postaci utlenionych do zmniejszonym glutaminy. Proces ten jest niezbędny do dezaktywacji fizjologicznych utleniaczy takich związków, jak nadtlenek wodoru, zbierającą się w erytrocytach. Przez zmniejszenie poziomu zredukowanego glutationu i glukozo-6-fosforan, potrzebne odpowiednio do utrzymania go w postaci zredukowanej, pod działaniem nadtlenku wodoru, na oksydacyjnego denaturacja hemoglobiny i białek błonowych. Wytrącony denaturowano i hemoglobina w erytrocytach w postaci wtrąceń - ciał Ehrlicha Heinz. Erytrocyty inkluzji szybko usuwane z krążenia poprzez wewnątrznaczyniowej hemolizy lub cielęcej Heinz z częścią membrany i hemoglobiny fagocytowany przez komórki układu siateczkowo-śródbłonkowego i wykrywa erytrocytów postaci „ugryziony” (degmatsit).

Objawy dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej

Choroba może być wykryta u dziecka w każdym wieku. Ujawniono pięć klinicznych postaci przejawów niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej w erytrocytach.

1. Choroba hemolityczna noworodków, niezwiązana z konfliktem serologicznym (grupa lub niezgodność Rh).

Związany z wariantami dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej B (śródziemnomorskiej) i kantonu.

Najczęściej występujące u noworodków to Włosi, Grecy, Żydzi, Chińczycy, Tadżykowie, Uzbekowie. Potencjalnymi czynnikami wyzwalającymi chorobę są spożycie witaminy K przez matkę i dziecko; zastosowanie w leczeniu ran pępowinowych antyseptycznych lub barwników; używanie serwetek traktowanych mothballem.

U noworodków z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej w krwinkach czerwonych obserwowano hiperbilirubinemię z objawami niedokrwistości hemolitycznej, ale dowody konfliktu serologicznego między matką a dzieckiem jest zazwyczaj nieobecny. Nasilenie gyerbilirubinemii może być różne, prawdopodobnie rozwija się encefalopatia bilirubiny.

2. Przewlekła niedokrwistość hemolityczna niesferocytarna

Występuje głównie wśród mieszkańców północnej Europy.

Obserwowane u starszych dzieci dorosłych PI; wzrost hemolizy odnotowano pod wpływem intercurrent infections i po zażyciu leków. Klinicznie występuje stała umiarkowana bladość skóry, łagodny żółtacz, niewielka splenomegalia.

3. Ostra hemoliza wewnątrznaczyniowa.

Występuje u pozornie zdrowych dzieci po zażyciu leków, rzadziej z powodu szczepień, infekcji wirusowej, kwasicy cukrzycowej.

Obecnie zidentyfikowano 59 potencjalnych środków hemolitycznych w niedoborze dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Do grupy leków, które koniecznie powodują hemolizę należą: leki przeciwmalaryczne, preparaty sulfonamidowe, nitrofurany.

Ostra hemoliza wewnątrznaczyniowa rozwija się z reguły 48-96 godzin po przyjęciu do pacjentów z lekiem o właściwościach oksydacyjnych.

Leki stosowane w hemolizie u osób z niewystarczającą aktywnością dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej w erytrocytach

Leki powodujące hemolizę wyrażaną klinicznie	Preparaty, w niektórych przypadkach mające działanie hemolityczne, ale nie powodujące klinicznie wyraźnej hemolizy w "normalnych" warunkach (na przykład w przypadku braku zakażenia)
Środki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe
Acetanilid	Fenacetyna, kwas acetylosalicylowy (duże dawki), antypiryna, aminopyryna, kwas paraaminosalicylowy
Leki przeciwmalaryczne
Pentahine, pamahine, primahine, hinocid	Hinakryna (atabryna), chinina, chlorochina (delagil), pirymetamina (daraprim), plazmohina
Preparaty sulfanilamidowe
Sulfanilamidu, sulfapirydyny, sulfacetamid, salazo-sulfapirydyny, sulfamethoxypyridazine (sulfapiridazin) sulfatsil sodu, sulfametoksazol (Bactrim)	Sulfadiazyna (sulfazyna), sulfatiazol, sulfamerazyna, sulfazoksazol
Nitrofani
Furasilina, furazolidon, furadonina, furagina, furazolin, nitrofurantoina
Sulfony
Diaminodifenylosulfon, tiazol (Promizol)	Sulfcone
Antybiotyki
	Lewomycetyna (chloramfenikol), sól sodowa nowobiocyny, amfoterycyna B
Leki przeciw gruźlicy
	Para-monosalicylan sodu (sól sodowa PASK), hydrazyd kwasu izonikotynowego, jego pochodne i analogi (izoniazyd, rymfon, ftivazid, tubazid)
Inne leki
Naftole (naftalen), fenylohydrazyna, błękit toluidynowy, trinitrotoluen, neo-salvarsan, kwas nadoksynowy (neviramone)	Kwas askorbinowy, błękit metylenowy, dimerkaprol, witamina K, kolchicyna, azotyny
Produkty roślinne
	Fasola konna (Vicia fava), hybryda verbena, groch polny, paproć męska, jagoda, borówka

Nasilenie hemolizy zmienia się w zależności od stopnia niedoboru enzymu i dawki przyjmowanego leku.

Klinicznie, podczas ostrego kryzysu hemolitycznego, ogólny stan dziecka jest ciężki, występuje silny ból głowy, gorączka gorączka. Pokrywy skóry i twardówki jasnopurkularne. Wątroba jest często powiększona i bolesna; śledziona nie jest powiększona. Powtarzają się wymioty z domieszką żółci, intensywnie poplamionego stolca. Typowym objawem ostrej hemoliz wewnątrznaczyniowej jest pojawienie się moczu w kolorze czarnego piwa lub mocnego roztworu nadmanganianu potasu. Przy bardzo intensywnej hemolizie może rozwinąć się ostra niewydolność nerek i zespół DIC, co może prowadzić do śmierci. Po wycofaniu leków, które powodują kryzys, hemoliza stopniowo się zatrzymuje.

4. Favism.

Jest to związane z jedzeniem fasoli konnej (Vicia fava) lub wdychaniem pyłku niektórych ziaren. Favism może pojawić się przy pierwszym kontakcie z fasolą lub obserwowany u osób, które wcześniej stosowały te ziarna, ale nie wykazywały objawów choroby. Wśród pacjentów dominują chłopcy. Favism często dotyka dzieci w wieku od 1 do 5 lat, u małych dzieci proces ten jest szczególnie trudny. Nawroty choroby są możliwe w każdym wieku. Odstęp czasowy między użyciem nasion koni a rozwojem kryzysu hemolitycznego wynosi od kilku godzin do kilku dni. Rozwój kryzysu może być poprzedzony objawami prodromalnymi: osłabienie, dreszcze, ból głowy, senność, ból pleców, ból brzucha, nudności, wymioty. Ostry kryzys hemolityczny charakteryzuje się bladością, żółtaczką, hemoglobinurią, która utrzymuje się przez kilka dni.

5. Bezobjawowa forma.

Dane laboratoryjne

Na hemogramie pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej ujawniono normochromową hiperregeneracyjną anemię o różnym nasileniu. Retikulocytoza może być znacząca, w niektórych przypadkach dochodzi do 600-800%, pojawiają się normalne komórki. Występuje anisopyokylocytoza, bazofilowe punkcje erytrocytów, polichromia, a czasami fragmenty erytrocytów (schizocyty). Na samym początku kryzysu hemolitycznego, jak również w okresie wyrównania hemolizy po specjalnym kolorze rozmazu krwi, w erytrocytach można znaleźć ciało Heinza-Ehrlicha. Podczas kryzysu obserwuje się ponadto leukocytozę z przesunięciem formuły leukocytów w lewo.

Obserwowany biochemicznie wzrost stężenia bilirubiny spowodowany pośrednim, ostrym wzrostem poziomu osocza wolnego hemoglobiny, hipogaptoglobinemią.

Szpikowy rozrost punktowe wykazały ostry erytropoezę, erytroidowych liczba komórek może wynosić 50-75% całkowitej myelokaryocytes, erythrophagocytosis wykryciu zjawiska.

Aby zweryfikować niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej w erytrocytach, stosuje się metody bezpośredniego oznaczania aktywności enzymu w erytrocytach. Badanie przeprowadza się w okresie kompensacji hemolizy.

Aby potwierdzić dziedziczną naturę choroby, należy również określić aktywność dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej u krewnych pacjenta.

Diagnostyka różnicowa

Wykonywane jest z wirusowym zapaleniem wątroby, innymi enzymatycz- nymi, autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną.

Leczenie dehydrogenaz glukozo-6-fosforanowych

Konieczne jest wyłączenie stosowania leków wywołujących hemolizę. Zalecany jest kwas foliowy.

Kiedy stężenie hemoglobiny zmniejsza się do mniej niż 60 g / l, przeprowadza się leczenie zastępcze masą erytrocytów (wymagania jakościowe i obliczanie masy erytrocytów przedstawiono poniżej).

Splenektomię stosuje się tylko w rozwoju wtórnego hipersplenizmu, ponieważ operacja nie prowadzi do zaprzestania hemolizy.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]