Posocznica noworodków

Sepsa u noworodków jest uogólnioną postacią zakażenia ropno-zapalnego, wywołaną przez oportunistyczną mikroflorę bakteryjną, której patogeneza związana jest z dysfunkcją układu odpornościowego (głównie fagocytarnego) z rozwojem niewystarczającej ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIR) w odpowiedzi na pierwotne ognisko septyczne.

Reakcja zapalna układowa to ogólna biologiczna niespecyficzna reakcja immunocytologiczna organizmu w odpowiedzi na działanie uszkadzającego czynnika endogennego lub egzogennego. W przypadku zakażenia SIR występuje w odpowiedzi na pierwotne ognisko ropno-zapalne. SIR charakteryzuje się szybkim wzrostem produkcji cytokin prozapalnych (w większym stopniu) i przeciwzapalnych (w mniejszym stopniu), nieadekwatnych do działania uszkadzającego czynnika, który indukuje apoptozę i martwicę, powodując uszkadzający wpływ SIR na organizm.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologia sepsy noworodkowej

W krajowej literaturze nie ma wiarygodnych danych na temat częstości występowania zakażeń u noworodków, co w dużej mierze wynika z braku powszechnie akceptowanych kryteriów diagnostycznych dla rozpoznania. Według danych zagranicznych częstość występowania stanów septycznych u noworodków wynosi 0,1-0,8%. Szczególną grupę pacjentów stanowią dzieci przebywające na oddziałach intensywnej terapii (OIT), a także wcześniaki, wśród których częstość występowania tej choroby wynosi średnio 14%.

W strukturze śmiertelności noworodków, sepsa stanowi średnio 4-5 na 1000 żywych urodzeń. Współczynnik śmiertelności z powodu zakażeń krwi jest również dość stabilny i wynosi 30-40%.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Jakie są przyczyny sepsy noworodkowej?

Stan septyczny jest powodowany wyłącznie przez oportunistyczną mikroflorę. W niektórych przypadkach, na przykład przy niedoborze odporności noworodka, zakażenie krwi może być składnikiem uogólnionej infekcji mieszanej - wirusowo-bakteryjnej, bakteryjno-grzybiczej itp.

Przyczyną tej choroby u dzieci może być ponad 40 oportunistycznych mikroorganizmów, ale najczęściej zakażenie krwi wywołują paciorkowce, gronkowce, E. coli, Klebsiella i inne bakterie Gram-ujemne i beztlenowce.

Struktura etiologiczna sepsy noworodkowej zależy od czasu zakażenia płodu i noworodka.

Wczesna (wrodzona) sepsa noworodkowa jest najczęściej powodowana przez Gram-dodatnie ziarniaki S. agalacticae należące do paciorkowców grupy B. Patogen ten może być przyczyną prenatalnego i donosowego zakażenia płodu;

Najbardziej prawdopodobna etiologia wczesnej sepsy noworodkowej w zależności od czasu zakażenia płodu i noworodka

Czas zakażenia	Prawdopodobny czynnik sprawczy
Okres prenatalny	S. agalacticae E. coli (rzadko)
Okres wewnątrzporodowy	S. agalacticae E. coli S. aureus
Okres poporodowy	S. aureus et epidermidis E. coli Klebsiella spp. S. pyogenes

E. coli i inne bakterie z rodziny Gram-ujemnych pałeczek jelitowych znacznie rzadziej powodują zakażenia płodu.

Późna sepsa noworodkowa u noworodków występuje zazwyczaj w wyniku zakażenia poporodowego. Głównymi patogenami są E. coli, S. aureus i Klebsiella pneumoniae; paciorkowce grupy B są rzadkie. Znaczenie paciorkowców grupy A, Pseudomonas i enterokoków wzrasta.

Struktura patogenów Gram-ujemnych tej choroby, które stanowią około 40%, uległa pewnym zmianom w ciągu ostatnich 10 lat. Zwiększyła się rola Pseudomonas spp., Klebsiella spp. i Enterobacter spp. Z reguły patogeny te powodują zakażenia krwi u pacjentów intensywnej terapii, na sztucznej wentylacji i żywieniu pozajelitowym, a także u pacjentów chirurgicznych.

Struktura etiologiczna zachorowalności postnatalnej jest istotnie zależna od lokalizacji pierwotnego ogniska septycznego. Na przykład w etiologii zakażenia typu pępkowego wiodącą rolę odgrywają gronkowce i E. coli, a w etiologii posocznicy skórnej i nosowo-spojówkowej - gronkowce i paciorkowce ß-hemolizujące grupy A. Ponadto spektrum patogenów zakażenia szpitalnego zależy od wrota zakażenia. Na przykład w posocznicy cewnikowej dominującą rolę odgrywają gronkowce lub mieszane zakażenie uogólnione spowodowane przez powiązanie gronkowców z grzybami z rodzaju Candida. W zakażeniu szpitalnym jamy brzusznej często izolowane są enterobakterie i beztlenowce.

Najbardziej prawdopodobne patogeny sepsy noworodkowej w zależności od lokalizacji pierwotnego źródła zakażenia

Lokalizacja zmiany pierwotnej	Najbardziej prawdopodobne patogeny
Rana pępkowa	S. aureus i epidermidis E. coli
Płuca	K. pneumoniae S. aureus et epidermidis Ps. aeruginosa (przy wentylacji mechanicznej) Acinetobacter spp. (przy wentylacji mechanicznej)
Jelita	Bakterie z rodzaju Enterobacteriaceae
Jama brzuszna (po zabiegach chirurgicznych)	Enterobacteriaceae spp. Enterococcus spp. Ps. aeruginosa Beztlenowce
Skóra, okolica nosa i spojówki	S. epidermidis et aureus S. pyogenes et viridans
Gardło ustne i nosogardło, ucho środkowe	S. epidermidis et aureus S. pyogenes et viridans E. coli
Układ moczowy	E. coli i inne gatunki z rodziny Enterobacteriaceae Enterococcus spp.
Łóżko żylne (po zastosowaniu cewnika dożylnego)	Gronkowiec złocisty i epidermidis

Etiologia uogólnionych zakażeń u pacjentów z obniżoną odpornością (w tym głęboko niedojrzałych noworodków) ma również szereg cech i zależy od charakteru immunosupresji (nabyte dysfunkcje układu odpornościowego, wtórny niedobór odporności, immunosupresja polekowa, wrodzona, dziedziczna lub nabyta neutropenia, pierwotne niedobory odporności i zakażenie HIV). Nie zawsze infekcja rozwijająca się na takim tle jest posocznicą noworodkową.

Patogeneza sepsy noworodkowej

Momentem wyzwalającym chorobę jest obecność pierwotnego ogniska ropnego na tle początkowego braku ochrony przeciwzakaźnej. W tej sytuacji masowe rozsiewanie drobnoustrojów, przekraczające możliwości ochrony przeciwbakteryjnej, prowadzi do przebicia się czynnika zakaźnego do krwiobiegu układowego pacjenta (bakteriemia).

Najbardziej prawdopodobne czynniki wywołujące uogólnione zakażenia w niedoborach odporności u niemowląt

Natura niedoboru odporności	Najbardziej prawdopodobne patogeny
Wtórne dysfunkcje układu odpornościowego, w tym dysfunkcje związane z niedojrzałością ciążową	Enterobacteriaceae spp. Staphylococcus spp. S. pyogenes Grzyby z rodzaju Candida
Immunosupresja polekowa	Cytomegalovirus Enterobacteriaceae spp. S. Aureus Grzyby z rodzaju Aspergillus et Candida
Neutropenia	S. aureus E. coli Grzyby Candida
AIDS	Mikroflora oportunistyczna (grzyby, prątki gruźlicy, cytomegalowirus itp.)
Pierwotne niedobory odporności	Enterobacterioceae spp. S. aureus et epidermidis Paciorkowce hemolityczne grupa A

Bakteriemia, antygenemia i toksemia uruchamiają kaskadę systemów obronnych organizmu - SVR, w którą zaangażowany jest układ odpornościowy i mediatory, białka fazy ostrej, układy krzepnięcia i przeciwzakrzepowe krwi, układ kinin-kallekriin, układ dopełniacza itp. Granulocyty neutrofilowe odgrywają ważną rolę w systemowej odpowiedzi dziecka na infekcję przedostającą się do krwiobiegu, decydując o prawidłowości funkcjonowania innych komórek i układów organizmu. Granulocyty neutrofilowe mają wysoki potencjał efektorowy i reagują niemal natychmiast na zmiany w tkankach i komórkach organizmu, są zdolne do szybkiej zmiany metabolizmu w odpowiedzi na każdy efekt stymulujący, aż do rozwoju "wybuchu oddechowego" i degranulacji wydzielniczej z uwolnieniem enzymów bakteriobójczych, które generują toksyczne rodniki tlenowe. Komórki te syntetyzują nie tylko mediatory zapalne, składniki układów krzepnięcia i fibrynolizy, ale także substancje biologicznie czynne, które stymulują wzrost komórek. Granulocyty neutrofilowe są zdolne do interakcji z kaskadowymi zapalnymi systemami humoralnymi organizmu. Stopień aktywności bakteriobójczej i cytotoksyczności w dużej mierze zależy również od aktywności granulocytów neutrofilowych. Peptydy kationowe tych komórek („antybiotyki peptydowe”, defensyny) mają aktywność bakteriobójczą, grzybobójczą i przeciwwirusową.

Oprócz powyższych, neutrofile działają jako fagocyty. Znaczenie fagocytozy wykonywanej przez neutrofile i makrofagi różni się znacząco - prawdziwą fagocytozę wykonują makrofagi. Fagocytoza neutrofilowa, chociaż bardziej intensywna niż komórek jednojądrowych, jest spowodowana innymi procesami biochemicznymi, ponieważ ich zadanie jest inne. Główną funkcją neutrofili jest inicjowanie reakcji zapalnej. Substancje biologicznie czynne wydzielane przez granulocyty neutrofilowe mają charakter prozapalny; wśród nich znajdują się cytokiny działające w ogniskach ostrego stanu zapalnego (IL-8, IL-1, czynnik martwicy nowotworu, czynnik stymulujący kolonie granulocytów i makrofagów oraz czynnik stymulujący kolonie granulocytów) oraz biorące udział w regulacji przewlekłego stanu zapalnego (IL-6, interferon y, transformujący czynnik wzrostu). Neutrofile syntetyzują szeroką gamę powierzchniowych cząsteczek adhezyjnych, za pomocą których wchodzą w interakcje z komórkami śródbłonka naczyniowego, układu odpornościowego, tkanek i narządów. W wyniku adhezji zmienia się wrażliwość samych neutrofili na cytokiny i inne mediatory, co pozwala im odpowiednio reagować na zmiany w tkankach i narządach. Cytotoksyczność neutrofili jest znacznie wyższa niż limfocytów zabójców (limfocytów T) i komórek NK (komórek NK). Czynniki cytotoksyczności neutrofili są ukierunkowane na struktury jądrowe komórek docelowych, elementy strukturalne aparatu genetycznego wchłoniętego obiektu i zniszczenie genomu za pomocą czynników indukujących apoptozę (AIF). Komórki ulegające apoptozie stają się obiektami fagocytozy i są szybko niszczone.

Neutrofile aktywnie fagocytują mikroorganizmy, nie dbając o ich prawdziwe trawienie, wrzucają znaczne ilości FIA do przestrzeni międzykomórkowej, aby jak najszybciej spowodować uszkodzenie aparatu genetycznego patogennych mikroorganizmów. Wpływ uwalniania zawartości granulek neutrofilowych na procesy zapalne jest ogromny. Zawartość granulek neutrofilowych indukuje agregację płytek krwi, uwalnianie histaminy, serotoniny, proteaz, pochodnych kwasu arachidonowego, aktywatorów krzepnięcia krwi, układu dopełniacza, układu kinina-kallekreina itp. FIA neutrofilów jest destrukcyjna dla wszelkich komórek, ponieważ powoduje zniszczenie kompleksów nukleoproteinowych genomu.

Tak więc w warunkach procesu zakaźnego neutrofile inicjują SVR, uczestniczą w prezentacji antygenu patogenu, aby aktywować swoistą odpowiedź immunologiczną organizmu. Przy nadmiernej aktywacji neutrofili ich działanie cytotoksyczne nie ogranicza się do komórek obcych, realizując się w odniesieniu do własnych komórek i tkanek organizmu.

Nadmierna SVR leży u podstaw hiperaktywacji układu podwzgórze-przysadka-nadnercza, który normalnie zapewnia odpowiednią reakcję organizmu na stres. Aktywacja tego układu prowadzi do uwolnienia ACTH i wzrostu zawartości kortyzolu we krwi. Nadmierna aktywacja układu podwzgórze-przysadka-nadnercza we wstrząsie septycznym, piorunujący przebieg tej choroby prowadzi do niewystarczającej odpowiedzi na uwolnienie ACTH. Wraz z tym znacznie zmniejsza się czynność czynnościowa tarczycy, co wiąże się ze spowolnieniem metabolizmu oksydacyjnego, ograniczając zdolności adaptacyjne organizmu noworodka. W ciężkich stanach septycznych (piorunujący przebieg, wstrząs septyczny) u niektórych pacjentów zmniejsza się zawartość hormonu somatotropowego (STH). Niska zawartość STH w warunkach podstawowej hiperkortyzolemii przyczynia się do szybkiego rozwoju procesów martwiczych (STH hamuje proces zapalny).

Innym objawem niewystarczającej SVR jest niekontrolowana aktywacja układu krzepnięcia krwi, która w warunkach narastającego zahamowania fibrynolizy nieuchronnie prowadzi do trombocytopatii i koagulopatii ze zużycia.

W ten sposób SVR, wywołana nadmierną aktywacją neutrofili krwi obwodowej, aktywacją układu podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowego i układu hemostazy, leży u podstaw powstawania niewydolności wielonarządowej, prowadzącej do głębokich zaburzeń homeostazy, czasami uniemożliwiających życie.

W przypadku komórek jednojądrowych neutrofile są komórkami pomocniczymi. Główną rolą monocytów i makrofagów jest prawdziwa fagocytoza z późniejszym dokładnym trawieniem cząstek komórek docelowych, samych neutrofili i dendrytu komórek zapalnych, w połowie zniszczonych przez neutrofile. Fagocytoza przeprowadzana przez makrofagi pomaga uspokoić procesy zapalne i wyleczyć uszkodzone tkanki.

Powstawanie odpowiedzi mediatorowej na zakażenie bakteryjne, leżące u podstaw zespołu SVR, jest procesem kontrolowanym genetycznie, w którym uczestniczą receptory komórkowe rozpoznające różne struktury pochodzenia mikrobiologicznego i indukujące ekspresję nieswoistych czynników oporności.

Zespół SVR leży u podstaw postępującej dysfunkcji narządów, w niektórych przypadkach osiągającej poziom niewydolności narządów. Patogeneza stanu septycznego charakteryzuje się szybkim rozwojem niewydolności wielu narządów i głębokimi zaburzeniami homeostazy. Jednym z objawów zaburzeń homeostazy w zakażeniu krwi jest wyraźna proliferacja oportunistycznej mikroflory, stwarzająca przesłanki do powstawania nowych ognisk zakaźnych i dodatkowej translokacji czynnika zakaźnego do krwiobiegu układowego. Obecnie popularna jest koncepcja, że zaburzenia homeostazy są związane z przedostaniem się do krwi endotoksyny lub kompleksu lipopolisacharydowego endotoksyny bakterii Gram-ujemnych, które intensywnie kolonizują górne odcinki jelita cienkiego w warunkach niedotlenienia tkanek. Endotoksyna znacznie wzmacnia SVR, wywołuje zaburzenia homeostazy i niedociśnienie oporne na leczenie. Przedostanie się antygenów do krwiobiegu prowadzi do dezorganizacji SVR - chaosu mediatorów. Przeciążenie antygenowe jest przyczyną wyraźnej immunosupresji w warunkach bakteriemii i zaburzeń mikrokrążenia, przyczyniając się do powstawania przerzutowych ognisk ropnych, które podtrzymują SVR, toksemię i antygenemię. Dezorganizacja SVR jest podstawą rozwoju wstrząsu septycznego.

Objawy sepsy noworodkowej

Objawy sepsy noworodkowej, niezależnie od postaci (posocznica lub posocznica), charakteryzują się ciężkością ogólnego stanu noworodka. Wyrażają się zaburzenia termoregulacji (u noworodków donoszonych, morfofunkcjonalnie dojrzałych - gorączka, u wcześniaków, dzieci o niskiej masie urodzeniowej, na tle zaostrzonego stanu przedchorobowego - postępująca hipotermia), upośledzony jest stan czynnościowy ośrodkowego układu nerwowego (postępująca depresja). Charakterystyczny jest brudno-blady lub szarawy odcień skóry z żółtaczką i krwotokami, obszary twardówki. Wyraża się marmurkowatość skóry, możliwa jest akrocyjanoza. Żółtaczka pojawia się wcześnie i szybko narasta. Często rozwija się zespół obrzęku ogólnego. Charakterystyczna jest skłonność do samoistnych krwawień. Rysy twarzy często są zaostrzone.

Niewydolność oddechowa rozwija się bez zmian zapalnych na zdjęciu rentgenowskim, często występuje uszkodzenie serca typu toksycznej kardiopatii, któremu towarzyszy rozwój ostrej niewydolności serca. Charakterystyczne jest zwiększenie wielkości śledziony i wątroby, wzdęcia, wyraźna sieć żylna na przedniej ścianie jamy brzusznej, cofanie się treści pokarmowej, wymioty i anoreksja, często obserwuje się dysfunkcję przewodu pokarmowego aż do niedowładu jelit. Zazwyczaj nie występuje przyrost masy ciała, powstaje hipotrofia.

U wcześniaków choroba ta ma zazwyczaj przebieg podostry w postaci zespołu zaburzeń oddechowych (duszność z okresami bradypnea lub bezdechu), bradykardii, upośledzonego odruchu ssania i skłonności do hipotermii. Wymienione objawy sepsy noworodkowej odzwierciedlają różne stopnie rozwoju niewydolności wielonarządowej. Najbardziej typowe zespoły niewydolności wielonarządowej w zakażeniach krwi, a także charakterystyczne dla nich zmiany, wykrywane metodami badań laboratoryjnych i instrumentalnych, przedstawiono w tabeli.

Pierwotne ognisko septyczne

Jak zaznaczono powyżej, badając obraz kliniczny choroby w późnej sepsie noworodkowej, w większości przypadków udaje się wykryć pierwotne ognisko septyczne.

Po wprowadzeniu pierwotnego leczenia operacyjnego kikuta pępowiny częstość występowania zapalenia pępowiny zmniejszyła się; obecnie choroby te występują w nie więcej niż jednej trzeciej przypadków. Na tym tle częstość występowania schorzeń płucnych (do 20-25%) i jelitowych (co najmniej 20%) znacznie wzrosła. Inne lokalizacje ogniska pierwotnego są znacznie rzadsze i nie przekraczają 2-6%. W niektórych przypadkach nie można ustalić punktu wejścia zakażenia. Jest to szczególnie charakterystyczne dla dzieci z małym wiekiem ciążowym, u których procesy zmian są słabo wyrażone.

Kryteria kliniczne i laboratoryjne niewydolności narządów w warunkach septycznych (Balk R. i in., 2001, ze zmianami)

Lokalizacja zmiany	Kryteria kliniczne	Wskaźniki laboratoryjne
Układ oddechowy	Tachypnoe, orthopnoe, sinica, wentylacja mechaniczna z dodatnim ciśnieniem końcowo-wydechowym (PEEP) lub bez niego	PaO2 <70 mmHg SaO2 <90%. Zmiany równowagi kwasowo-zasadowej
Nerki	Oliguria, bezmocz, zespół obrzękowy	Podwyższone stężenie kreatyniny i mocznika
Wątroba	Powiększona wątroba, żółtaczka	Hiperbilirubinemia (u noworodków z powodu wzrostu frakcji pośredniej). Zwiększone AST, ALT, LDH. Hipoproteinemia
Układ sercowo-naczyniowy	Tachykardia, niedociśnienie, poszerzenie granic serca, skłonność do bradykardii, konieczność wsparcia hemodynamicznego	Zmiana centralnego ciśnienia żylnego, ciśnienia zaklinowania tętnicy płucnej. Zmniejszona frakcja wyrzutowa. Zmniejszony rzut serca.
Układ hemostazy	Krwawienie, martwica	Trombocytopenia. Wydłużenie czasu protrombinowego lub APTT. Objawy zespołu DIC
Przewód pokarmowy	Niedowład jelit, wymioty, cofanie się treści pokarmowej, nieprawidłowe wypróżnienia, niemożność przyjmowania pokarmu drogą dojelitową	Dysbioza
Układ hormonalny	Niewydolność nadnerczy, niedoczynność tarczycy	Obniżony poziom kortyzolu. Obniżony poziom trójjodotyroniny i tyroksyny przy normalnym poziomie hormonu tyreotropowego.
Układ odpornościowy	Splenomegalia, przypadkowa inwolucja grasicy, zakażenie szpitalne	Leukocytoza, leukopenia, limfopenia. Wskaźnik neutrofilowy (NI) >0,3. Zwiększone stężenie białka C-reaktywnego. Zaburzony współczynnik subpopulacji limfocytów. Zaburzona funkcja trawienna fagocytów. Dysimmunoglobulinemia
Układ nerwowy	Depresja lub pobudzenie funkcji ośrodkowego układu nerwowego, drgawki	Zwiększone poziomy białka w płynie mózgowo-rdzeniowym przy prawidłowej cytozie. Zwiększone ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego.

Posocznica

Posocznica klinicznie charakteryzuje się rozwojem toksykozy i niewydolności wielu narządów na tle pierwotnego ropnego ogniska zapalnego. Wrodzona wczesna posocznica charakteryzuje się obecnością izolowanych objawów zakaźnej toksykozy i niewydolności narządów przy braku pierwotnego ogniska ropnego.

Posocznica

Septicopyemia charakteryzuje się rozwojem jednego lub więcej ognisk, które determinują cechy obrazu klinicznego i przebiegu choroby. Wśród ognisk przerzutowych sepsy noworodkowej pierwsze miejsce zajmuje zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (ponad połowa przypadków), drugie i trzecie miejsce zajmuje zapalenie kości i szpiku oraz ropne zapalenie płuc. Inne lokalizacje ognisk ropnych (ropnie wątroby i nerek, septyczne zapalenie stawów, zapalenie śródpiersia, panophthalmitis, ropowica ściany żołądka, jelit itp.) są znacznie rzadsze i łącznie stanowią nie więcej niż 10% wszystkich przypadków sepsy noworodkowej.

Wstrząs septyczny

Wstrząs septyczny, według różnych autorów, obserwuje się w 10-15% przypadków sepsy noworodkowej, z taką samą częstością w posocznicy i posocznicy. W 80-85% przypadków wstrząs septyczny rozwija się w stanie septycznym wywołanym przez pałeczki Gram-ujemne. Etiologia kokowa choroby rzadziej prowadzi do rozwoju wstrząsu. Wyjątek stanowią paciorkowce grupy B i enterokoki (70-80%). Śmiertelność w rozwoju wstrząsu septycznego wynosi ponad 40%.

Obraz kliniczny wstrząsu septycznego u noworodków charakteryzuje się szybkim, niekiedy katastrofalnym, wzrostem ciężkości stanu, postępującą hipotermią, bladością skóry, zahamowaniem odruchów bezwarunkowych, tachykardią i bradykardią, narastającą dusznością przy braku zmian naciekowych na zdjęciach rentgenowskich klatki piersiowej, krwawieniem z miejsc wstrzyknięć, wybroczynami lub krwawieniem z błon śluzowych, pastowatością lub obrzękiem tkanek. Egzykoza jest możliwa na tle obrzęku tkanek i narządów, zwłaszcza miąższowych.

Najbardziej charakterystycznym objawem jest narastające niedociśnienie tętnicze, oporne na podawanie adrenomimetyków. Wstrząs charakteryzuje się również rozwojem zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC) z trombocytopenią i koagulopatią zużyciową oraz depresją fibrynolizy. Wraz z krwawieniem szybko tworzą się liczne martwice, w tym ścian jelita cienkiego, korowych części nerek, mięśnia sercowego, mózgu i innych narządów, co decyduje o ciężkości stanu pacjenta.

Wstrząsowi towarzyszą poważne zaburzenia hormonalne w postaci hiperkortyzolemii, spadku stężenia hormonów tarczycy, hormonów tyreotropowych i somatotropowych przysadki mózgowej oraz hiperinsulinizmu. Wstrząs powoduje wyraźne zaburzenia w niemal wszystkich mechanizmach kaskadowych regulacji homeostazy, w tym systemowej odpowiedzi mediatorów organizmu, która przyjmuje charakter „chaosu mediatorów”.

Przebieg i skutki sepsy noworodkowej

Sepsa noworodkowa jest chorobą zakaźną acykliczną; bez leczenia lub przy nieodpowiedniej terapii stan ten prawie zawsze prowadzi do śmierci.

Rozwój wstrząsu septycznego na początku choroby może prowadzić do błyskawicznego przebiegu stanu septycznego z katastrofalnym pogorszeniem stanu, niewydolnością wielu narządów i objawami zespołu DIC. Zgon następuje w ciągu 3-5 dni od zachorowania. Sepsa u noworodków występuje błyskawicznie w około 15% przypadków, wśród pacjentów chirurgicznych i z zakażeniem krwi w szpitalu częstość występowania tej postaci sięga 20-25%.

W składzie krwi, przy piorunującym przebiegu tej choroby, wyraża się tendencja do leukopenii, przesunięcie wzoru leukocytów w lewo, wzrost wskaźnika neutrofilowego (NI), bezwzględna limfopenia, trombocytopenia, aneozynofilia, monocytoza. Wymienione zmiany są typowe dla ciężkiej SVR.

Jeśli na początku choroby nie ma wstrząsu septycznego lub został on zatrzymany, występuje ostry przebieg choroby, którego czas trwania wynosi do 8 tygodni. Ten wariant przebiegu tej choroby obserwuje się w 80% przypadków. Zgon może nastąpić w 3-4 tygodniu choroby z powodu ciężkiej niewydolności wielonarządowej, uniemożliwiającej życie.

Okres ostrych objawów procesu zakaźnego trwa do 14 dni, po czym następuje okres reparacyjny, który charakteryzuje się zanikaniem objawów zatrucia, stopniowym przywracaniem czynnościowej aktywności poszczególnych narządów i układów oraz sanitacją ognisk przerzutowych. Utrzymują się splenomegalia, bladość skóry, labilność funkcji ośrodkowego i autonomicznego układu nerwowego, dysbakterioza skóry i błon śluzowych oraz niedobór masy ciała aż do hipotrofii I-III stopnia.

W tym okresie, charakteryzującym się spadkiem odporności organizmu, istnieje duże ryzyko nadkażenia o etiologii bakteryjnej, grzybiczej lub wirusowej. Często źródłem nadkażenia jest szybka proliferacja mikroflory jelitowej dziecka; możliwe jest również zakażenie szpitalne.

Obraz hematologiczny w ostrym okresie stanu septycznego: wyraźna leukocytoza (rzadziej wartości prawidłowe lub leukopenia), przesunięcie formuły leukocytów w lewo, wzrost NI. Możliwa trombocytopenia, eozynopenia, limfopenia, skłonność do monocytozy.

W okresie reparacji rozwija się niedokrwistość redystrybucyjna i umiarkowana monocytoza. Neutrofilia w jednej trzeciej przypadków zostaje zastąpiona przez neutropenię. Charakterystyczna jest tendencja do eozynofilii. Bazofile i komórki plazmatyczne można znaleźć we krwi obwodowej.

Klasyfikacja sepsy noworodkowej

Obecnie nie ma powszechnie akceptowanej klasyfikacji klinicznej sepsy noworodkowej. Ostatnia klasyfikacja kliniczna tej choroby przyjęta w Rosji została opublikowana ponad 15 lat temu i nie spełnia współczesnych wymagań. Międzynarodowa Klasyfikacja Chorób, 10. rewizja (ICD-10), która określa kod diagnostyczny dla statystyk, identyfikuje „bakteryjną sepsę noworodka”, kod P36.

W przeciwieństwie do klasyfikacji kodowania, przy opracowywaniu klasyfikacji klinicznej choroby należy wziąć pod uwagę czas i warunki wystąpienia zakażenia krwi - rozwijającego się przed urodzeniem dziecka, po urodzeniu; lokalizację wrót wejściowych i/lub pierwotnego ogniska septycznego, cechy kliniczne choroby. Parametry te charakteryzują spektrum etiologiczne choroby, objętość i charakter środków terapeutycznych, zapobiegawczych i przeciwepidemicznych. To właśnie te parametry są właściwe do wykorzystania w klasyfikacji sepsy noworodkowej.

Według czasu rozwoju:

• wczesny noworodek;
• późno noworodkowy.

Według lokalizacji bramy wjazdowej (głównego ogniska septycznego):

• pępkowy;
• płucny;
• skórny;
• nosogardłowy;
• nosowo-spojówkowy;
• otogenny;
• urogenny;
• brzuszny;
• cewnikowanie;
• inny.

Według postaci klinicznej:

• posocznica; posocznica.

W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wielonarządowej:

• wstrząs septyczny;
• ostra niewydolność płuc;
• ostra niewydolność serca;
• ostra niewydolność nerek;
• ostra niedrożność jelit;
• ostra niedoczynność nadnerczy;
• obrzęk mózgu;
• wtórna dysfunkcja odpornościowa;

Zespół DIC.

W przypadku prenatalnego lub wewnątrzporodowego zakażenia płodu z klinicznym objawem choroby w pierwszych 6 dniach życia dziecka, mówi się zwyczajowo o wczesnej sepsie noworodków. Jej cechami są: zakażenie wewnątrzmaciczne, brak pierwotnego ogniska zakaźnego i przewaga postaci klinicznej bez przerzutowych ognisk ropnych (posocznica).

Gdy sepsa noworodkowa ujawnia się klinicznie w 6–7 dniu życia i później, zwyczajowo mówi się o późnej sepsie noworodkowej. Jej cechą charakterystyczną jest zakażenie postnatalne. W tym przypadku zwykle obecne jest pierwotne źródło zakażenia, a choroba w 2/3 przypadków przebiega jako posocznica.

Powyższa klasyfikacja kliniczna schorzeń septycznych noworodków jest ściśle związana ze spektrum najbardziej prawdopodobnych patogenów, których znajomość jest niezwykle ważna dla racjonalnego wyboru pierwotnej terapii przeciwbakteryjnej. Spektrum możliwych patogenów zmienia się w zależności od lokalizacji wrota zakażenia, w związku z czym wskazane jest wskazanie tego parametru w diagnostyce klinicznej zakażenia krwi. Lokalizacja wrota ma pewne znaczenie epidemiologiczne i jest ważna dla opracowania środków przeciwepidemicznych i zapobiegawczych. Istnieją pępkowe, skórne, uszno-gardłowe, moczowo-płciowe, cewnikowe, płucne, brzuszne i inne, mniej powszechne rodzaje zakażeń.

Posocznica jest kliniczną postacią tej choroby, charakteryzującą się obecnością drobnoustrojów i/lub ich toksyn we krwi na tle wyraźnych objawów zatrucia zakaźnego, ale bez powstawania ognisk ropnych. Morfologicznie i histologicznie można wykryć oznaki uszkodzenia drobnoustrojów i mielozy narządów miąższowych.

Septopyemia to kliniczna postać zakażenia krwi charakteryzująca się obecnością jednego lub więcej ognisk pyemicznych, przerzutowych, ropno-zapalnych. Kryterium septopyemii jest jednorodność patogenu wyizolowanego z ognisk zapalnych i krwi pacjenta.

Zespoły niewydolności narządów determinują ciężkość i wynik choroby, wymagającej specyficznego leczenia, dlatego też wskazane jest również ich wyróżnienie w diagnostyce klinicznej. Wśród nich, ze względu na ciężkość rokowania, na szczególną uwagę zasługuje zespół objawów wstrząsu septycznego (zakaźno-toksycznego).

Wstrząs septyczny to rozwój postępującego niedociśnienia tętniczego niezwiązanego z hipowolemią w kontekście choroby zakaźnej. Pomimo swojej nazwy, wstrząs septyczny nie jest uważany za czynnik prognostyczny zakażenia krwi - stan ten może wystąpić w innych ciężkich chorobach zakaźnych (zapalenie otrzewnej, zapalenie opon mózgowych, zapalenie płuc, zapalenie jelit).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Diagnostyka sepsy noworodkowej

Diagnostyka sepsy noworodkowej składa się z kilku etapów. Przede wszystkim konieczne jest ustalenie lub założenie rozpoznania stanu septycznego. Drugim etapem jest diagnostyka etiologiczna choroby. Trzecim etapem jest ocena dysfunkcji narządów i układów, przesunięć homeostazy.

Pierwszy poziom diagnostyki jest najtrudniejszy - mimo wieloletnich badań nad zakażeniami krwi, w praktyce pediatrycznej wciąż nie ma powszechnie akceptowanych kryteriów diagnostycznych klinicznych i laboratoryjnych, które spełniałyby wymagania medycyny opartej na faktach. Jednym z powodów tego jest brak u pacjenta pierwotnego ogniska zakaźnego; jest ono zlokalizowane w organizmie matki lub w łożysku. Ponadto wyraźne objawy SVR u dzieci występują w wielu ciężkich chorobach o charakterze niezakaźnym (zespół niewydolności oddechowej, dziedziczna aminoacyduria itp.) i zakaźnym (martwicze zapalenie jelit noworodka, ropowica, zapalenie opon mózgowych itp.).

Zgodnie ze współczesnymi koncepcjami diagnostyki tej choroby, należy podejrzewać jej występowanie u noworodka w pierwszych 6 dniach życia, jeżeli występuje u niego ciężka zatrucie zakaźne i objawy SVR:

• przedłużająca się (ponad 3 dni) gorączka (>37,5 °C) lub postępująca hipotermia (<36,2 °C);
• hiperleukocytoza w pierwszych 1-2 dniach życia >30x10 ⁹, w 3-6 dniu życia - >20x10 ⁹, u dzieci powyżej 7 dnia życia - >15x10 ⁹ /l LUB leukopenia <4x10 ⁹ /l, NI >0,2-0,3, trombocytopenia <100x10 ⁹ /l;
• wzrost stężenia białka C-reaktywnego w surowicy krwi o więcej niż 6 mg/l;
• wzrost stężenia prokalcytoniny w surowicy krwi o więcej niż 2 ng/ml;
• wzrost stężenia IL-8 w surowicy krwi o więcej niż 100 pg/ml.

Występowanie co najmniej trzech z powyższych objawów stanowi podstawę do postawienia diagnozy zakażenia krwi i niezwłocznego zalecenie empirycznej terapii przeciwbakteryjnej oraz wdrożenia niezbędnych działań leczniczych.

U noworodków powyżej 6. dnia życia rozpoznanie stanu septycznego należy przyjąć w przypadku obecności pierwotnego ogniska zakaźnego i zapalnego (związanego ze środowiskiem) oraz co najmniej trzech z wymienionych objawów SVR. Biorąc pod uwagę, że rozpoznanie zakażenia krwi ma nadal status kliniczny, wskazane jest retrospektywne potwierdzenie lub odrzucenie go w ciągu 5–7 dni. Brak związku między objawami klinicznymi SVR a zakażeniem przemawia przeciwko rozpoznaniu „posocznicy noworodków” i wymaga dalszych poszukiwań diagnostycznych.

Rozpoznanie zakażenia septycznego można postawić z całą pewnością w przypadku obecności pierwotnego ogniska zakaźnego i zapalnego lub przerzutowych ognisk ropnych, przy czym z krwi wyizolowano również patogen, pod warunkiem występowania co najmniej trzech objawów SVR.

Bakteriemia nie jest uważana za objaw diagnostyczny tej choroby; stan ten można zaobserwować w każdej chorobie zakaźnej pochodzenia bakteryjnego. Ustalenie bakteriemii jest ważne dla ustalenia etiologii i uzasadnienia racjonalnego leczenia przeciwbakteryjnego (drugi etap diagnostyki). Oprócz badania posiewu krwi, etiologiczna diagnostyka sepsy noworodkowej obejmuje badanie mikrobiologiczne wydzieliny z ognisk pierwotnych i przerzutowych.

Badanie mikrobiologiczne miejsc stykających się ze środowiskiem (spojówki, błony śluzowe jamy nosowej i ustnej, skóry, moczu, kału) i nieobjętych pierwotnym ogniskiem ropno-zapalnym nie może być wykorzystane do ustalenia rozpoznania etiologicznego stanu septycznego. Jednocześnie badanie mikrobiologiczne tych środowisk jest wskazane do oceny stopnia i charakteru dysbakteriozy - jednej ze stałych towarzyszek zakażenia krwi z powodu spadku reaktywności immunologicznej organizmu pacjenta (trzeci etap diagnozy). Główne kliniczne, laboratoryjne i instrumentalne cechy niewydolności wielonarządowej towarzyszącej sepsie noworodkowej i określającej jej wynik podano powyżej. Monitorowanie tych wskaźników jest niezbędne do zorganizowania odpowiedniego leczenia pacjentów.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Diagnostyka różnicowa sepsy noworodkowej

Diagnostykę różnicową sepsy noworodkowej należy przeprowadzić w przypadku ciężkich ropno-zapalnych chorób miejscowych (ropne zapalenie otrzewnej, ropne zapalenie śródpiersia, ropno-niszczące zapalenie płuc, ropne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, ropne krwiopochodne zapalenie kości i szpiku, martwicze zapalenie jelit noworodków), które również występują z objawami SVR. W przeciwieństwie do tej choroby, takie choroby charakteryzują się ścisłym związkiem między obecnością ogniska ropnego a wyraźnymi objawami SVR, a także ustąpieniem tych objawów wkrótce po oczyszczeniu ogniska. Niemniej jednak główne kierunki leczenia i zasady terapii przeciwbakteryjnej zakażeń krwi i ciężkich chorób ropno-zapalnych pochodzenia bakteryjnego są identyczne.

Sepsę u noworodków należy różnicować z uogólnionymi (septycznymi) postaciami zakażeń bakteryjnych wywołanych przez czynniki chorobotwórcze (posocznica i sepsa wywołana przez salmonellę, gruźlica rozsiana itp.). Prawidłowa diagnoza tych chorób determinuje charakter i zakres środków przeciwepidemicznych, powołanie specyficznej terapii przeciwbakteryjnej. Podstawą diagnostyki różnicowej jest wywiad epidemiologiczny oraz dane z badań bakteriologicznych i serologicznych materiałów pobranych od pacjenta.

Przy przeprowadzaniu diagnostyki różnicowej tej choroby i wrodzonych uogólnionych postaci zakażeń wirusowych (cytomegalowirus, opryszczka, enterowirus itp.) potwierdzenie tych ostatnich uzasadnia specyficzne leczenie przeciwwirusowe i immunokorekcyjne, ograniczające stosowanie antybiotyków. W tym celu wykonuje się badania immunocytologiczne metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) krwi, płynu mózgowo-rdzeniowego i moczu, testy serologiczne.

Sepsę u noworodków należy różnicować z uogólnionymi grzybicami, przede wszystkim z drożdżycą, znacznie rzadziej - z aspergilozą, aby uzasadnić przepisywanie leków przeciwgrzybiczych, ograniczenie lub odstawienie antybiotyków oraz wyjaśnić taktykę leczenia immunokorekcyjnego. Diagnostyka różnicowa opiera się na wynikach mikroskopowego i mikologicznego (posiew na podłożu Sabourauda) badania krwi, płynu mózgowo-rdzeniowego, wydzieliny z ognisk ropnych.

U noworodków sepsę należy różnicować z dziedziczną patologią metabolizmu aminokwasów, której towarzyszą wszystkie objawy SVR, ale która nie wymaga leczenia przeciwbakteryjnego. W przypadku dziedzicznych wad metabolizmu aminokwasów stan noworodka szybko się pogarsza wkrótce po urodzeniu, rozwija się duszność, niewydolność płucno-sercowa, depresja ośrodkowego układu nerwowego, hipotermia, leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistość. Charakterystycznym objawem wady metabolizmu aminokwasów jest utrzymująca się intensywna kwasica metaboliczna, możliwe jest pojawienie się u pacjenta wyraźnego zapachu. Nie można wykluczyć bakteriemii, świadczącej o ciężkiej dysbakteriozie i obniżonej odporności organizmu. Główną metodą diagnostyki różnicowej jest biochemiczne badanie krwi (wykrywanie patologicznej kwasicy) w połączeniu z nieuleczalną kwasicą metaboliczną.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Leczenie sepsy noworodkowej

Leczenie sepsy noworodkowej powinno obejmować następujące działania podejmowane jednocześnie:

1. leczenie etiologiczne – oddziaływanie na czynnik sprawczy choroby, obejmujące leczenie miejscowe, mające na celu sanitację ognisk pierwotnych i przerzutowych, systemowe leczenie przeciwbakteryjne oraz korygowanie zaburzeń w biocenozie skóry i błon śluzowych;
2. terapia patogenetyczna – oddziaływanie na organizm pacjenta, obejmujące leczenie mające na celu korygowanie zaburzeń homeostazy, w tym reakcji immunologicznych.

Leczenie etiologiczne sepsy noworodkowej

Leczenie antybakteryjne jest kardynalną metodą leczenia etiologicznego stanu septycznego. Gdy podejrzewa się sepsę noworodkową, w zdecydowanej większości przypadków antybiotyki przepisuje się empirycznie, w oparciu o założenie najbardziej prawdopodobnego spektrum możliwych czynników zakaźnych u danego pacjenta.

Ogólne zasady wyboru terapii antybakteryjnej:

1. Wybór leków na początku leczenia (zanim zostanie wyjaśniona etiologia choroby) odbywa się w zależności od czasu wystąpienia (wrodzona, poporodowa), warunków występowania (ambulatoryjnie, szpitalnie - na oddziale terapeutycznym lub chirurgicznym, na oddziale intensywnej terapii), lokalizacji pierwotnego ogniska septycznego.
2. Antybiotyki w postaci kombinacji leków przeciwbakteryjnych o działaniu bakteriobójczym, aktywnych przeciwko potencjalnym patogenom tej choroby (zasada deeskalacji) są uważane za leki z wyboru w terapii empirycznej. Gdy natura mikroflory i jej wrażliwość zostaną wyjaśnione, leczenie przeciwbakteryjne koryguje się poprzez zmianę leku, przejście na monoterapię lub leki o wąskim spektrum działania.
3. Wybierając antybiotyki, należy preferować leki ogólnoustrojowe, które przenikają przez bariery biologiczne organizmu i tworzą wystarczające stężenie terapeutyczne w płynie mózgowo-rdzeniowym, tkance mózgowej i innych tkankach (kości, płuc itp.).
4. We wszystkich przypadkach wskazane jest przepisywanie antybiotyków o jak najmniejszej toksyczności, biorąc pod uwagę charakter zaburzeń narządowych i unikając gwałtownego wzrostu stężenia endotoksyny we krwi, co zmniejsza ryzyko wstrząsu.
5. Preferowane są leki podawane dożylnie.

Program empirycznego leczenia przeciwbakteryjnego sepsy noworodkowej

Charakterystyka stanu septycznego	Leki z wyboru	Alternatywne leki
Wczesny	Ampicylina + aminoglikozydy	Cefalosporyny trzeciej generacji + aminoglikozydy
Pępkowy	Aminopenicyliny lub oksacylina + aminoglikozydy. Cefalosporyny III generacji (ceftriakson, cefotaksym) + aminoglikozydy	Karbapenemy. Glikopeptydy. Linezolid
Skórne, nosogardłowe	Aminopenicyliny + aminoglikozydy. Cefalosporyny II generacji + aminoglikozydy	Glikopeptydy. Linezolid
Nosowo-gardłowy, uszny	Cefalosporyny III generacji (ceftriakson, cefotaksym) + aminoglikozydy	Glikopeptydy. Linezolid
Jelitowy	Cefalosporyny III i IV generacji + aminoglikozydy. Aminopenicyliny chronione inhibitorem + aminoglikozydy	Karbapenemy. Aminoglikozydy
Urogenny	Cefalosporyny III i IV generacji. Aminoglikozydy	Karbapenemy
Jatrogenny brzuszny	Cefalosporyny trzeciej generacji (ceftazydym, cefoperazon/sulbaktam) + aminoglikozydy. Karboksycyny chronione inhibitorem + aminoglikozydy	Karbapenemy. Metronidazol
Na tle neutropenii	Cefalosporyny trzeciej generacji + aminoglikozydy. Glikopeptydy	Karbapenemy. Glikopeptydy
Na tle immunosupresji wywołanej lekami	Cefalosporyny III lub IV generacji + aminoglikozydy. Glikopeptydy	Karbapenemy. Linezolid. Karboksapenicyliny chronione inhibitorem
Cewnikowanie jatrogenne, płucne (związane ze sztuczną wentylacją)	Cefalosporyny trzeciej generacji o działaniu przeciwpseudomonastycznym + aminoglikozydy. Karboksycyliny chronione inhibitorem + aminoglikozydy. Glikopeptydy + aminoglikozamidy. Cefalosporyny trzeciej generacji (ceftazydym, cefoperazon/sulbaktam) + aminoglikozydy. Karboksycyliny chronione inhibitorem + aminoglikozydy	Karbapenemy. Linezolid. Glikopeptydy. Metronidazol. Linkozamidy

Do tej pory nie ma uniwersalnego leku przeciwbakteryjnego, kombinacji leków ani schematu leczenia, który leczyłby każdego noworodka z równą skutecznością. Istnieją jedynie zalecane schematy wyboru leków przeciwbakteryjnych. Racjonalny wybór leków w każdym konkretnym przypadku zależy od indywidualnych cech pacjenta, regionalnych danych na temat najbardziej prawdopodobnych patogenów i ich wrażliwości na antybiotyki.

Obserwacja chorego dziecka w trakcie leczenia przeciwbakteryjnego obejmuje następujące parametry:

• ocena ogólnej skuteczności terapii antybakteryjnej;
• ocena skuteczności leczenia ognisk pierwotnych i przerzutowych, poszukiwanie nowo powstających ognisk ropnych;
• monitorowanie wpływu terapii antybiotykowej na biocenozę najważniejszych loci organizmu i jej korektę;
• kontrola możliwych działań toksycznych i niepożądanych, zapobieganie im i leczenie.

Terapię antybakteryjną uważa się za skuteczną, jeżeli w ciągu 48 godzin powoduje stabilizację lub poprawę stanu pacjenta.

Leczenie uważa się za nieskuteczne, jeżeli w ciągu 48 godzin prowadzi do nasilenia się stanu chorobowego i niewydolności narządów; nieskuteczność terapii stanowi podstawę do zmiany sposobu leczenia.

W przypadku sepsy noworodkowej wywołanej przez mikroflorę Gram-ujemną skuteczna antybiotykoterapia może spowodować pogorszenie stanu pacjenta z powodu uwolnienia endotoksyny z obumierających bakterii. W związku z tym przy wyborze antybiotyków należy preferować leki, które nie powodują znacznego uwalniania endotoksyny do krwiobiegu. Leczenie przeciwbakteryjne przeprowadza się na tle odpowiedniej detoksykacji, w tym terapii infuzyjnej i dożylnego podawania immunoglobuliny wzbogaconej (pentaglobiny).

Czas trwania skutecznej terapii antybakteryjnej wynosi co najmniej 3-4 tygodnie, z wyjątkiem aminoglikozydów, których czas trwania leczenia nie powinien przekraczać 10 dni. Kurs leczenia tym samym lekiem, jeśli jest wystarczająco skuteczny, może sięgać 3 tygodni.

Podstawą do odstawienia leków przeciwbakteryjnych powinno być oczyszczenie ognisk pierwotnych i ropnych, brak nowych ognisk przerzutowych, ustąpienie objawów ostrej SVR, utrzymujący się przyrost masy ciała, normalizacja wzoru leukocytarnego krwi obwodowej i liczby płytek krwi.

Pełne przywrócenie funkcji narządów i układów, zanik bladości, splenomegalii i anemii następuje znacznie później (nie wcześniej niż 4-6 tygodni od rozpoczęcia leczenia). Same te objawy kliniczne nie wymagają przepisywania leków przeciwbakteryjnych, konieczne jest jedynie leczenie naprawcze.

Biorąc pod uwagę konieczność długotrwałej intensywnej terapii antybakteryjnej, znaczącą rolę dysbakteriozy w patogenezie sepsy noworodkowej, wskazane jest łączenie leczenia antybakteryjnego z „terapią towarzyszącą”. Obejmuje ona równoczesne podawanie probiotyków (bifidumbacterin, lactobacterin, linex) i przeciwgrzybiczego flukonazolu (diflucan, forcan) w dawce 5-7 mg/(kg x dzień) w 1 dawce. Niska skuteczność terapeutyczna i profilaktyczna nystatyny, jej wyjątkowo niska biodostępność nie pozwala na rekomendowanie jej w profilaktyce kandydozy u noworodków. Ketokonazol (nizoral) nie jest zalecany dzieciom poniżej 7 roku życia.

Oprócz probiotyków i leków przeciwgrzybicznych ważne jest zorganizowanie środków higienicznych (higieniczne traktowanie skóry i widocznych błon śluzowych, kąpiel) i prawidłowe karmienie, aby zapobiec dysbakteriozie. Karmienie naturalnym mlekiem matki jest bezwzględnie wskazane (karmienie piersią, naturalnym mlekiem z butelki lub wprowadzanie mleka przez sondę, w zależności od stanu dziecka). W przypadku braku mleka matki stosuje się dostosowane mieszanki do karmienia dziecka, wzbogacone o bifidobakterie (fermentowana mieszanka mleczna „Agusha”, „fermentowane mleko NAN”, acidofilna mieszanka „Malutka”). Należy pamiętać, że u dzieci z ciężką kwasicą fermentowane mieszanki mleczne często wywołują regurgitację. W takim przypadku wskazane jest stosowanie świeżych, dostosowanych mieszanek wzbogaconych o prebiotyki, o niskiej zawartości laktozy, przygotowanych na serwatce (Nutrilon Comfort, Nutrilon Low-Lactose, AL-110 itp.). U wcześniaków, u których u matki występuje bezmleczność, stosuje się specjalne mieszanki dla wcześniaków (Alprem, Nenatal, Fresopre itp.).

Oczyszczenie pierwotnych ognisk septycznych i ropnych, nawet poprzez interwencję chirurgiczną, jest obowiązkowym elementem leczenia etiologicznego sepsy noworodkowej.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Leczenie patogenetyczne sepsy noworodkowej

Terapia patogenetyczna sepsy noworodkowej obejmuje następujące główne obszary:

• immunokorekcja;
• detoksykacja;
• przywrócenie równowagi wodno-elektrolitowej, równowagi kwasowo-zasadowej;
• terapia antywstrząsowa;
• przywrócenie funkcji głównych organów i układów organizmu.

Terapia immunokorekcyjna

Arsenał metod i środków immunokorekcji obecnie stosowanych w leczeniu sepsy noworodków jest dość obszerny. Do metod „agresywnych” zalicza się częściową transfuzję wymienną, hemosorpcję i plazmaferezę. Stosuje się je jedynie w skrajnie ciężkich przypadkach piorunującej sepsy noworodków, z pełnoobjawowym obrazem klinicznym wstrząsu septycznego i bezpośrednim zagrożeniem zgonu. Wymienione metody pozwalają na zmniejszenie stopnia endotoksynemii, zmniejszenie obciążenia antygenami immunokompetentnych i fagocytujących krwinek oraz uzupełnienie zawartości opsonin i immunoglobulin we krwi.

W sepsie noworodkowej z towarzyszącą bezwzględną neutropenią, a także przy wzroście wskaźnika neutrofilowego powyżej 0,5, stosuje się przetoczenie zawiesiny leukocytów lub koncentratu leukocytów w celu immunokorekcji w ilości 20 ml/kg masy ciała dziecka co 12 godzin, aż do osiągnięcia stężenia leukocytów we krwi obwodowej 4-5x10 ⁹ /l. Taki sposób leczenia jest uzasadniony kluczowym znaczeniem neutrofili w patogenezie SVR w sepsie noworodkowej.

Obecnie zamiast transfuzji zawiesiny leukocytów coraz częściej przepisuje się rekombinowane czynniki stymulujące kolonie granulocytów lub granulocytów i makrofagów. Leki przepisuje się w dawce 5 μg/kg masy ciała pacjenta przez 5-7 dni. Należy pamiętać, że efekt terapeutyczny wywołany wzrostem liczby leukocytów we krwi obwodowej ujawnia się w 3-4 dniu leczenia, dlatego przy piorunującym przebiegu tej choroby preferowane jest przetoczenie zawiesiny leukocytów. Możliwe jest łączne stosowanie tych metod. Zastosowanie rekombinowanego czynnika stymulującego kolonie granulocytów znacznie zwiększa wskaźnik przeżycia pacjentów.

Duże nadzieje pokłada się w stosowaniu preparatów przeciwciał poliklonalnych. W tej dziedzinie wiodącą pozycję zajmują immunoglobuliny do podawania dożylnego. Stosowanie immunoglobulin u dzieci jest uzasadnione patogenetycznie. Stężenie IgM i IgA w okresie noworodkowym jest niskie i wzrasta dopiero po 3 tygodniach życia. Stan ten nazywa się fizjologiczną hipogammaglobulinemią noworodków; u wcześniaków hipogammaglobulinemia jest jeszcze wyraźniejsza.

W warunkach ciężkiego procesu infekcyjnego o etiologii bakteryjnej fizjologiczna hipogammaglobulinemia niemowlęcia ulega gwałtownemu zaostrzeniu, co może prowadzić do rozwoju ciężkiego uogólnionego procesu infekcyjnego. Jednoczesne działanie antygenemii bakteryjnej i toksemii nasila zatrucie i prowadzi do zaburzenia normalnych oddziaływań międzykomórkowych w odpowiedzi immunologicznej, co nasila się w przypadku niewydolności wielu narządów.

Aby uzyskać maksymalną skuteczność terapii przeciwinfekcyjnej w warunkach septycznych, najbardziej odpowiednie jest łączenie terapii przeciwbakteryjnej z dożylną immunoglobuliną. U niemowląt, zwłaszcza wcześniaków, wskazane jest podawanie leku do momentu, aż jego stężenie we krwi osiągnie co najmniej 500-800 mg%. Zalecana dawka dobowa wynosi 500-800 mg/kg masy ciała, a czas trwania kuracji wynosi 3-6 dni. Immunoglobulinę należy podawać jak najwcześniej, natychmiast po ustaleniu rozpoznania zakażenia, w wystarczającej objętości. Przepisywanie dożylnej immunoglobuliny w 3-5 tygodniu choroby jest nieskuteczne.

Do podawania dożylnego stosuje się standardowe immunoglobuliny (preparaty Ig od normalnego dawcy): sandoglobinę, alfaglobinę, endobulinę C/D4, intraglobinę, oktagam, immunoglobuliny domowe do podawania dożylnego itp. Ich mechanizm działania i efekt kliniczny są w przybliżeniu takie same.

Szczególnie skuteczne są preparaty immunoglobulin wzbogacone o IgM. W Rosji reprezentuje je jeden preparat - pentaglobina (Biotest Pharma, Niemcy). Zawiera 12% IgM (6 mg). Obecność IgM w pentaglobinie (pierwszej immunoglobulinie powstającej w odpowiedzi na stymulację antygenową i przenoszącej przeciwciała przeciwko endotoksynie i antygenom otoczkowym bakterii Gram-ujemnych) sprawia, że preparat jest niezwykle skuteczny. Ponadto IgM wiąże dopełniacz lepiej niż inne klasy Ig, poprawia opsonizację (przygotowanie bakterii do fagocytozy). Dożylne podanie pentaglobiny wiąże się z niezawodnym wzrostem zawartości IgM w 3-5 dniu po podaniu.

Terapia detoksykacyjna, korygowanie zaburzeń elektrolitowych i równowagi kwasowo-zasadowej

Detoksykacja jest obowiązkowym elementem leczenia patogenetycznego ostrego okresu sepsy noworodkowej. Najczęściej wykonuje się dożylny wlew kroplowy świeżo mrożonego osocza i roztworów glukozy i soli. Świeżo mrożone osocze dostarcza organizmowi dziecka antytrombinę III, której stężenie znacznie spada w sepsie noworodkowej, co leży u podstaw zahamowania fibrynolizy i rozwoju zespołu DIC. Przy obliczaniu objętości infuzji stosuje się standardowe zalecenia, które uwzględniają dojrzałość ciążową dziecka, jego wiek, masę ciała, obecność zespołu odwodnienia lub obrzęku, gorączkę, wymioty, biegunkę i objętość żywienia dojelitowego.

Pozostałe metody detoksykacji (hemosorpcja, transfuzja częściowej wymiany krwi, plazmafereza) stosuje się ściśle według szczególnych wskazań (przepływ piorunowy) przy odpowiednim wsparciu technicznym.

Terapia infuzyjna pozwala na uzupełnienie objętości krwi krążącej, korygowanie zaburzeń elektrolitowych i poprawę cech hemoreologicznych krwi. W tym celu stosuje się roztwory reopolyglucyny, dopaminy, komplaminy, potasu, wapnia i magnezu.

Aby przywrócić równowagę kwasowo-zasadową, wskazana jest odpowiednia tlenoterapia, której intensywność i sposób zależą od stanu pacjenta (od podawania nawilżonego i ogrzanego tlenu przez maskę lub cewniki nosowe po wentylację mechaniczną).

W niektórych przypadkach (brak możliwości karmienia) terapię infuzyjną łączy się z żywieniem pozajelitowym niemowlęcia, włączając do infuzji roztwory aminokwasów.

W celu maksymalnego oszczędzania energii w ostrym okresie objawów klinicznych zatrucia w stanie septycznym, wstrząsie septycznym, wskazane jest trzymanie dziecka w inkubatorze w temperaturze co najmniej 30°C i wilgotności co najmniej 60%.

Korekta funkcji życiowych odbywa się pod ścisłą kontrolą, obejmującą:

• ocena parametrów równowagi kwasowo-zasadowej pO2;
• oznaczanie stężenia hemoglobiny, hematokrytu;
• ocena zawartości glukozy, kreatyniny (mocznika), potasu, sodu, wapnia, magnezu, a w razie potrzeby także bilirubiny, aktywności aminotransferaz i innych wskaźników;
• pomiar ciśnienia krwi, elektrokardiogram.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Terapia antywstrząsowa

Wstrząs septyczny jest najgroźniejszym objawem sepsy noworodkowej, ze wskaźnikiem śmiertelności przekraczającym 50%. Głównymi składnikami patogenetycznymi wstrząsu są intensywny prozapalny SVR, który w późnej fazie wstrząsu przechodzi w stadium „chaosu mediatorów”; skrajne napięcie reakcji adaptacyjnej układu podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowego z następową niewydolnością mechanizmów adaptacyjnych, objawy utajonej lub jawnej niewydolności nadnerczy, niedoczynność tarczycy, dysregulacja przysadki i rozwój zespołu DIC aż do krzepliwości krwi z powodu trombocytopatii i koagulopatii ze zużycia. Ciężka niewydolność wielonarządowa zawsze towarzyszy wstrząsowi septycznemu. Leczenie wstrząsu obejmuje trzy główne obszary:

• dożylne podawanie immunoglobulin (najlepiej immunoglobulin wzbogaconych o IgM), co powoduje zmniejszenie ich stężenia we krwi i syntezy cytokin prozapalnych przez komórki;
• wprowadzenie małych dawek glikokortykosteroidów, co pozwala na złagodzenie utajonej niedoczynności nadnerczy i aktywację rezerwowych zdolności układu podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowego;
• korekta hemostazy, w tym codzienne przetoczenia świeżo mrożonego osocza, podawanie heparyny sodowej w dawce 50-100 mg/kg masy ciała.

Oprócz działań wymienionych powyżej, leczenie wstrząsu septycznego obejmuje także wspomaganie funkcji ważnych dla życia narządów i układów.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Leczenie naprawcze sepsy noworodkowej

Terapia naprawcza rozpoczyna się, gdy objawy zatrucia zakaźnego ustępują. W tym okresie dzieci są wyjątkowo podatne na nadkażenia, istnieje duże ryzyko aktywacji mikroflory jelitowej i rozwoju intensywnej dysbakteriozy. W związku z tym dużą uwagę przywiązuje się do prawidłowości reżimu higienicznego i racjonalności żywienia dziecka.

W okresie rekonwalescencji wskazane jest zorganizowanie wspólnego pobytu dziecka z matką, odizolowanie go od innych pacjentów oddziału, zapewnienie ścisłego przestrzegania reżimu higienicznego, korekta biocenozy jelitowej, przepisywanie leków przeciwgrzybiczych (jeśli to konieczne) i umożliwienie karmienia piersią. Wskazane jest prowadzenie terapii metabolicznej ukierunkowanej na przywrócenie wewnątrzkomórkowych procesów oksydacyjnych, utrzymanie anabolicznej orientacji metabolizmu. W tym celu stosuje się kompleksy witaminowe, niezbędne aminokwasy i enzymy.

Jeśli sepsie noworodkowej towarzyszą poważne zaburzenia odporności potwierdzone badaniami laboratoryjnymi, wskazana jest immunoterapia. W okresie rekonwalescencji, w zależności od charakteru zaburzeń odporności, mogą być przepisywane likopid, azoximer i interferony. Szczególną uwagę zwraca się na przywrócenie czynnościowej aktywności poszczególnych narządów i układów.