Wirusowe zapalenie wątroby typu G

Wirusowe zapalenie wątroby typu G jest zakażeniem wirusowym, którego mechanizm transmisji przebiega drogą pozajelitową i przebiega bezobjawowo.

Kod ICD-10

Niezaszyfrowane.

Epidemiologia zapalenia wątroby typu G

Dane epidemiologiczne i obserwacje kliniczne wskazują, że wirusowe zapalenie wątroby typu G jest zakażeniem o pozajelitowym mechanizmie przenoszenia patogenu. Obecnie ustalono, że RNA HGV jest często wykrywane u osób, które przeszły transfuzję krwi i interwencje pozajelitowe (wykryto u 20,8% badanych). RNA HGV jest rzadko wykrywane u dawców-wolontariuszy (1,3%), a znacznie częściej u osób regularnie oddających krew (12,9%). W tym przypadku patogen jest przenoszony przez krew lub jej produkty. Podczas badania komercyjnej osocza do przygotowywania produktów krwiopochodnych, pobranej w różnych krajach, RNA HGV wykryto w 7-40% próbek osocza.

Ciężarówki są szeroko rozpowszechnione bez względu na wiek czy płeć: w Niemczech – 2-4,7% populacji, w Rosji – 3,3-8, we Francji – 2-4,2, we Włoszech – 1,5, w Hiszpanii – 3, w Holandii – 0,1-1,5, w Japonii – 0,9, w Izraelu – 5, w Republice Południowej Afryki – 20, w USA – 1,5-2%.

Wirus jest przenoszony wyłącznie drogą pozajelitową. Wykrywalność RNA HGV jest związana z transfuzjami krwi i bogatą historią pozajelitową. U narkomanów przyjmujących dożylnie wirus jest wykrywany w 24% przypadków. U pacjentów poddawanych hemodializie częstość wykrywania wirusa waha się od 3,2 do 20%. U ochotników oddających krew w Stanach Zjednoczonych odsetek zakażeń HGV wynosi od 1 do 2%, co jest uważane za bardzo wysoki wynik. Na przykład wykrywalność HBV i HCV w populacji USA jest znacznie niższa. Według krajowych badaczy wirus zapalenia wątroby typu G jest wykrywany u dawców krwi z częstością 3,2-4%, u pacjentów poddawanych hemodializie - u 28, u pacjentów somatycznych - u 16,7, u pacjentów z zakażeniem HCV - u 24,2, u pacjentów z hemofilią - w 28% przypadków.

Istnieją dowody na istnienie dróg przenoszenia zakażenia drogą płciową i wertykalną. Według C. Trepo i in. (1997) częstość występowania wirusemii HG we Francji wśród osób cierpiących na choroby przenoszone drogą płciową (kiła, zakażenie HIV, chlamydia) wynosi odpowiednio 20, 19 i 12%, co okazało się wartością wyższą niż w całej populacji. K. Stark i in. (1996) cytują dane, z których wynika, że częstość wykrywania RNA HGV u homoseksualistów i biseksualistów, którzy nie przyjmują narkotyków w Niemczech, wynosi 11%, co jest wartością wyższą niż w całej populacji; w tym samym czasie częstość wykrywania RNA HGV była wyższa u osób mających większą liczbę partnerów seksualnych. Istnienie pionowej drogi przenoszenia HGV jest obecnie przedmiotem badań. Dane literaturowe pokazują, że u dzieci urodzonych przez matki HGV-pozytywne, RNA HGV wykrywa się w 33,3-56% przypadków, a transmisja wirusa nie zależy od miana RNA HGV w surowicy krwi matki. Jednocześnie dzieci urodzone w wyniku porodu operacyjnego (cesarskie cięcie) były RNA HGV-ujemne, a część dzieci urodzonych naturalnie, HGV RNA-ujemne w pierwszych dniach i tygodniach życia, stała się HGV RNA-dodatnia później. Ponadto HGV nie został wykryty we krwi pępowinowej. Wszystko to wskazuje na większe prawdopodobieństwo zakażenia wewnątrzporodowego i poporodowego.

Przeprowadzono badanie osocza i surowicy krwi pobranych od pacjentów cierpiących na różne choroby wątroby (ostre i przewlekłe zapalenie wątroby, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, pierwotna marskość żółciowa, rak wątrobowokomórkowy itp.) z różnych części świata.

Prawie wszystkie choroby wątroby były związane z przypadkami wirusemii HG. RNA HGV wykrywano najczęściej u pacjentów z CHC (u 18 z 96 pacjentów z Europy); rzadziej u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby „ani A, ani B, ani C”

(u 6 z 48 pacjentów z Ameryki Południowej, u 9 ze 110 z Europy), a także u pacjentów z zapaleniem wątroby o podłożu autoimmunologicznym (u 5 z 53 pacjentów z Europy) i alkoholowym (u 5 z 49 pacjentów z Europy).

Według rosyjskich lekarzy, obecność RNA wirusa HGV wykrywa się w surowicy krwi pacjentów cierpiących na przewlekłe choroby wątroby z bardzo dużą częstością (26,8% przypadków).

Wśród pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B zidentyfikowano osoby z jednoczesną wiremią HGV, ale takie połączenie było znacznie rzadsze niż jednoczesne przewlekłe zakażenie HCV i zakażenie HGV.

Po odkryciu wirusa НСV duże zainteresowanie budzą wyniki badań na obecność RNA wirusa НСV w grupach ryzyka zakażeń pozajelitowych, jak również u dawców-ochotników.

Częstotliwość występowania wirusemii HG u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka zakażenia pozajelitowego i u dawców-ochotników (linnen J. i in., 1996)

Kontyngent badanych	Region	Liczba ankietowanych osób	Wskaźnik wykrywalności pojazdów ciężarowych
			Łącznie HGV	Tylko ciężarówki	HGV + HBV	HCV + HGV	WZW typu B + WZW typu C
Grupy pacjentów o wysokim ryzyku zakażenia pozajelitowego
Hemofilicy	Europa	49	9	0	0	8	1
Pacjenci z anemią	Europa	100	18	11	1	6	0
Narkomani	Europa	60	20	6	1	11	2
Darczyńcy wolontariusze
Dawcy krwi	USA	779	13	13	0	0	0
Dawcy wykluczeni z oddawania świeżej krwi (ALT>45 VI U/ml)	USA	214	5	4	0	0	1
Dawcy wykluczeni z oddawania krwi do zamrożenia (ALT >45 IU/ml)	USA	495	6	4	0	1	1

Jak wynika z przedstawionych danych, wiremię HG wykrywa się z podobną częstością u chorych na hemofilię (9 na 49) i u pacjentów z anemią (18 na 100) otrzymujących wielokrotne transfuzje krwi.

Wśród narkomanów co trzeci ma zakażenie HGV. Ponadto we wszystkich grupach ryzyka jest znaczna liczba pacjentów z mieszanym zakażeniem wywołanym przez dwa, a czasami nawet trzy wirusy hepatotropowe. Najczęstszą kombinacją jest zakażenie НСV i HGV.

Wyniki badań przesiewowych krwi dawców są interesujące. Dawców-ochotników można podzielić na dwie kategorie. Pierwsza kategoria obejmowała dawców uznawanych za zdrowych, a ich krew była wykorzystywana do transfuzji. Druga kategoria obejmowała innych dawców, których surowica wykazywała zwiększoną aktywność ALT (ponad 45 U/l), w związku z czym zostali wykluczeni z oddawania krwi.

W wyniku badań ujawniono, że spośród 779 dawców pierwszej kategorii, u 13 (1,7%) w surowicy krwi wykryto RNA wirusa HGV.

W tym samym czasie wśród dawców drugiej kategorii (709 osób), z podobną częstością - 1,5% przypadków (11 osób), wykryto surowice z obecnością RNA HGV.

W rezultacie wśród dawców z prawidłową i podwyższoną aktywnością transaminaz w surowicy krwi, odsetek osób z wiremią HG, które są zdolne do przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu G na biorców podczas transfuzji krwi, był taki sam.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Przyczyny zapalenia wątroby typu G

Wirus zapalenia wątroby typu G (HGV GBV-C) należy do rodziny flawiwirusów. Został odkryty w 1995 roku we krwi chirurga, który miał ostre wirusowe zapalenie wątroby o nieznanej etiologii. Jego genom składa się z jednoniciowego RNA: geny strukturalne znajdują się na jednym końcu (region 5), a geny niestrukturalne na drugim (region 3). Długość RNA HGV waha się od 9103 do 9392 nukleotydów. W przeciwieństwie do RNA HCV, HGV nie ma regionu hiperzmiennego odpowiedzialnego za różnorodność genotypów. Mogą istnieć trzy genotypy i kilka podtypów wirusa.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Patogeneza zapalenia wątroby typu G

Cechy patobiologiczne przetrwania HGV u ludzi nie zostały jeszcze zbadane, co wynika z jego niedawnej identyfikacji, niskiej częstości występowania wirusowego zapalenia wątroby typu G i częstego współzakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, wirusem zapalenia wątroby typu C i wirusem zapalenia wątroby typu D. Miejsce replikacji wirusa w organizmie nie zostało jeszcze ustalone, chociaż RNA HGV wykryto w limfocytach krwi obwodowej, w tym w jego nieobecności w tym czasie w surowicy. W ostatnich latach wykazano, że u pacjentów z zakażeniem HIV zanik HGV podczas terapii interferonem przewlekłego zapalenia wątroby typu C prowadzi do zmniejszenia oczekiwanej długości życia i wcześniejszej śmierci w stadium AIDS. Analiza śmiertelności pacjentów zakażonych HIV w tym stadium choroby niezawodnie wykazała wyższą śmiertelność wśród pacjentów, którzy nie mieli wirusa HGV, a zwłaszcza wśród tych, którzy stracili tego wirusa w okresie obserwacji. Uważa się, że wirus G blokuje dostęp patogenu HIV do komórki. Przypuszczalny substrat (białko CCR5) i mechanizm blokowania nie zostały ustalone.

Ważnym aspektem problemu jest dowód na zdolność HGV do wywoływania ostrego zapalenia wątroby i wywoływania przewlekłego zapalenia wątroby. Biorąc pod uwagę wykrycie tego czynnika u pacjentów z ostrym i przewlekłym uszkodzeniem wątroby z seronegatywnością dla innych wirusów zapalenia wątroby, można założyć, że wirus zapalenia wątroby typu G ma taką zdolność. Jednak nie ma jeszcze jednoznacznych dowodów, a dostępne pośrednie dane są sprzeczne.

Wiadomo, że po dostaniu się do organizmu drogą pozajelitową wirus krąży we krwi. RNA HGV zaczyna być wykrywane w surowicy krwi 1 tydzień po transfuzji zakażonych składników krwi. Czas trwania wiremii odpowiada maksymalnemu okresowi obserwacji - 16 lat. Ponad 9-letnie badania pacjentów z przewlekłym zakażeniem HGV wykazały, że obserwuje się zarówno wysokie (do 107/ppm), jak i niskie (do 102/ml) miana RNA, przy czym miana mogą pozostawać stałe w okresie badania lub odnotowywane są ich szerokie wahania (do sześciu rzędów wielkości), a także okresowy zanik RNA HGV w próbkach surowicy.

HGV RNA wykryto w tkance wątroby (Kobayashi M. i in., 1998). Okazało się jednak, że nie w każdym przypadku potwierdzonej wirusemii HG wykryto HGV RNA w wątrobie. W literaturze jest jednak bardzo mało informacji na temat tego niezwykle ważnego zagadnienia. Badania in vitro wykazały, że wirus jest przeszczepiany na kultury komórek hepatocytów i wątrobiaka i nie replikuje się w kulturach komórek chłoniaka. Eksperymentalne zakażenie naczelnych HGV nie powoduje uszkodzenia wątroby u szympansów, podczas gdy u marmozet wykryto wewnątrzzrazikowe zmiany martwiczo-zapalne i nacieki zapalne dotkniętych obszarów.

Z wirusa HG hodowanego na komórkach CHO wyizolowano białko E2 i częściowo je oczyszczono, na podstawie czego przygotowano test ELISA do wykrywania przeciwciał przeciwko HGV-anty-E2 w surowicy krwi. Badania wykazały, że przeciwciała przeciwko E2 pojawiają się w surowicy krwi pacjentów po zniknięciu RNA HGV z ich surowicy krwi i wyzdrowieniu z zapalenia wątroby o tej etiologii.

Przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu G to przeciwciała przeciwko glikoproteinie powierzchniowej E2 klasy HGV IgG i są obecnie określane jako anty-E2 HGV. Można je wykryć we krwi przez stosunkowo krótki czas jednocześnie z RNA HCV, ale następnie RNA HGV znika, a w surowicy krwi identyfikuje się tylko anty-E2 HGV. Dlatego anty-E2 HGV służy jako marker powrotu organizmu do zdrowia po wirusie zapalenia wątroby typu G.

Objawy zapalenia wątroby typu G

Do tej pory opisano przypadki ostrego wirusowego zapalenia wątroby typu C. Choroba występuje zarówno przy zwiększonej aktywności aminotransferazy i późniejszym wykryciu RNA HGV w surowicy krwi pacjentów, jak i w postaci bezobjawowej. Prawdopodobnie patologia ta może występować również w postaci piorunującego zapalenia wątroby, ponieważ około połowy przypadków tej nozologii nie można przypisać ani wirusowemu zapaleniu wątroby typu A, ani wirusowemu zapaleniu wątroby typu E. Jednak rola wirusa zapalenia wątroby typu G w rozwoju piorunującej postaci zakażenia jest kontrowersyjna i nie została dokładnie ustalona.

Ostre zapalenie wątroby typu G może mieć skłonność do przejścia w postać przewlekłą. Częstotliwość wykrywania RNA HGV wśród pacjentów z kryptogennym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby wynosi 2-9%. W Afryce Zachodniej liczby te są jeszcze wyższe. Należy zauważyć, że patogen ten najczęściej współzakaża się z wirusami B, C i D, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka (przenoszenie pozajelitowe, drogą płciową). Jego obecność u pacjentów z innym przewlekłym zapaleniem wątroby nie wpływa na objawy i ciężkość przebiegu, wynik choroby, w tym na wyniki terapii przeciwwirusowej.

Pomimo powyższych danych rola HGV w rozwoju klinicznie istotnych i wyraźnych form zapalenia wątroby jest nadal kwestionowana i podważana. Normalna aktywność ALT i brak innych objawów zapalenia wątroby u osób zakażonych wirusem po raz kolejny to potwierdzają. Wysoka częstość wykrywania HGV u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym jest najwyraźniej związana z częstością koinfekcji HCV.

Biorąc pod uwagę wyniki badań epidemiologicznych, choć wciąż ograniczone, można stwierdzić, że wykrycie zakażenia HGV wiąże się z szerokim spektrum zmian w wątrobie: od ostrego cyklicznego zapalenia wątroby, poprzez formy przewlekłe, aż po bezobjawowe nosicielstwo.

Badania H. Altera i in. (1997) wykazały, że około 15% biorców krwi zakażonych wirusem HGV nie wykazuje klinicznych i biochemicznych objawów zapalenia wątroby.

Według tych samych badaczy, w niektórych potwierdzonych przypadkach zapalenia wątroby, gdy w surowicy krwi zidentyfikowano jedynie HGV i nie wykryto innych znanych wirusów hepatotropowych, wzrost aktywności ALT był nieistotny statystycznie i praktycznie nie było związku między poziomem wykrywalnego RNA HGV a wartościami ALT.

Jednakże inne badania (Kobavashi M i in., 1998, Kleitmian S., 2002) wykazują wyraźny związek pomiędzy wykryciem RNA wirusa HGV a objawami klinicznymi i biochemicznymi ostrego zapalenia wątroby.

W literaturze można znaleźć opisy odosobnionych przypadków ostrego zapalenia wątroby typu G. I tak w publikacji J. Lumen et al. (1996) podano obrazowy przykład rozwoju zapalenia wątroby typu G po transfuzji krwi u pacjenta, który przeszedł operację z transfuzją krwi.

Cztery tygodnie po operacji u pacjenta zaobserwowano wzrost aktywności ALT, osiągając szczyt 170 U/ml (norma 45 U/ml) 12 tygodni po operacji. Po 1 miesiącu aktywność transaminazy powróciła do normy i pozostała taka sama przez następne 17 miesięcy obserwacji i dłużej. Wyniki badań serologicznych na wirusy zapalenia wątroby typu A i B.

C były ujemne, natomiast w momencie wzrostu aktywności ALT, a następnie na tle jej normalizacji, w surowicy krwi pacjenta wykryto RNA HGV metodą PCR. Wyniki ujemne dla HGV odnotowano przy utrzymujących się prawidłowych wskaźnikach aktywności ALT pomiędzy 62. a 84. tygodniem obserwacji (11 miesięcy po spadku aktywności ALT).

Retrospektywne badanie surowicy dawcy przetoczonej temu pacjentowi wykazało obecność RNA wirusa HGV.

Podczas badania surowic krwi pobranych od 38 pacjentów ze sporadycznym zapaleniem wątroby typu non-A, non-E z 4 stanów USA (w okresie 1985-1993) RNA HGV wykryto u 5 (13%), a u 107 pacjentów z ostrym zapaleniem wątroby typu C – u 19 (18%). Porównanie obrazu klinicznego zapalenia wątroby typu G jako monoinfekcji z obrazem koinfekcji wywołanej wirusami zapalenia wątroby typu C i G nie wykazało między nimi różnic (Alter M. i in., 1997). Inne badania również nie wykazały istotnego wpływu zakażenia wirusem HG na przebieg wirusowego zapalenia wątroby typu A, B i C w połączeniu.

Jednocześnie wirus zapalenia wątroby typu G jest znacznie częściej wykrywany we krwi pacjentów z zapaleniem wątroby typu B lub C (ostrym i przewlekłym). Tak więc HGV-pozytywny był 1 na 39 (2,6%) pacjentów z ostrym zapaleniem wątroby typu B, 4 na 80 (5%) pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B, 5 na 57 (18,8%) pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C i 1 na 6 dzieci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B+-C.

Diagnoza zapalenia wątroby typu G

Ostre lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C diagnozuje się po wykluczeniu innych przyczyn etiologicznych zapalenia wątroby. HGV jest obecnie wykrywane za pomocą amplifikacji odwrotnej transkrypcji PCR. Dwie firmy, Boehring Mannheim Gmbh i ABBOTT, produkują systemy testowe do wykrywania RNA HGV, ale są one zalecane wyłącznie do badań naukowych. Wiele laboratoriów, w tym te w Rosji, używa własnych systemów. Potrafią one wykrywać rozbieżności w wynikach badań surowicy krwi na obecność RNA HGV. Opracowano test immunoenzymatyczny, który może wykrywać obecność przeciwciał IgG klasy anty-HGV wobec białka E2 w surowicy, które może być głównym celem odpowiedzi humoralnej. Próby stworzenia systemu testowego do wykrywania przeciwciał IgM klasy anty-E2 jak dotąd nie powiodły się. Badania wykazały, że przeciwciała anty-E2 są wykrywane, jeśli RNA HGV jest nieobecne w surowicy krwi. U dawców krwi stwierdzono niską częstość wykrywania przeciwciał anty-E2 (3-8%), znacznie wyższą u dawców osocza (34%). a najwyższą częstość odnotowuje się u narkomanów (85,2%). Podane dane wskazują na wysoką częstość spontanicznego wyzdrowienia z tej infekcji.

Specyficzna diagnostyka zakażenia wirusem HG opiera się na wykrywaniu RNA HGV w surowicy krwi za pomocą PCR. Startery stosowane do PCR są specyficzne dla regionów 5NCR, NS3 nNS5a genomu wirusa jako najbardziej konserwatywne. Startery do PCR na HGV są produkowane przez Abbott (USA) i Boerhmger Mannheim (Niemcy). Spośród krajowych firm, Amplisens (Centrum Epidemiologii) i szereg innych produkuje startery do PCR na HGV.

Inną metodą diagnozowania zakażenia HGV jest test wykrywający przeciwciała przeciwko glikoproteinie powierzchniowej E2 HGV. Na podstawie testu ELISA stworzono systemy testowe do wykrywania anty-E2 HGV, na przykład system testowy firmy Abbott (USA).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Diagnostyka różnicowa

Ponieważ nie dysponujemy przekonującymi danymi na temat możliwej roli wirusa HGV w rozwoju klinicznie istotnych postaci zapalenia wątroby u ludzi, kwestie diagnostyki różnicowej pozostają otwarte, a wartość diagnostyczna wykrywania RNA wirusa HGV jest nadal niejasna.

[ 23 ], [ 24 ]

Leczenie zapalenia wątroby typu G

W przypadku wykrycia ostrej fazy wirusowego zapalenia wątroby typu C należy podjąć takie same środki lecznicze, jak w przypadku ostrych zakażeń HBV i HCV. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B i przewlekłym zapaleniem wątroby typu C, jednocześnie zakażonych HGV, podczas terapii interferonem wykryto wrażliwość patogenu na ten lek i na rybawirynę. Pod koniec cyklu leczenia 17-20% leczonych interferonem nie wykryło RNA HGV we krwi. Pozytywna odpowiedź wiązała się z niskim poziomem RNA w surowicy krwi przed rozpoczęciem terapii. Pomimo uzyskanych danych nie opracowano schematu leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C.