Neurofibromatoza: przyczyny, objawy, rozpoznanie, leczenie

Nerwiakowłókniakowatość (choroba Recklinghausen) - dziedziczna chorobą charakteryzującą wada ekto- i mezodermalnego struktury, zwłaszcza skóry, układu nerwowego i kości ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworów.

Nerwiakowłókniakowatość jest relatywnie częstą, wysoce retencyjną dziedziczną autosomalną dominantą o zmiennej ekspresji, chorobą należącą do grupy fakomatoz. Wykazano wysoką częstotliwość (prawie połowę przypadków) nowych mutacji. Zgodnie z klasyfikacją VM Riccardi (I982) wyróżnia się siedem typów chorób. Najczęstszym (85% wszystkich przypadków) jest typ I (syn: klasyczna neurofibromatoza, obwodowa neurofibromatoza, choroba Recklinghausena), locus genu to 17q 11.2. Udowodniono genetyczną niezależność typu II (centralny neurofibromatoza, obustronny neurinoma nerwów słuchowych) i locus genu - 22qll-13.1.

[1], [2], [3], [4]

Przyczyny i patogeneza neurofibromatozy

Choroba Recklinghausena jest chorobą autosomalną dominującą, lokus genu to 17q 11.2. Choroba jest spowodowana spontaniczną mutacją genu. Brak neurofibromatozy w wyniku mutacji genowej może przyczynić się do rozpoczęcia procesu nowotworowego. Większość przypadków jest wynikiem nowych mutacji, głównie pochodzenia ojcowskiego.

[5], [6], [7]

Patomorfologia nerwiakowłókniaka

Neurofibromy znajdują się w skórze właściwej i górnej części tkanki podskórnej, nie mają kapsułki, składają się z wrzecionowatych i zaokrąglonych komórek. Większość nowotworów ma wiele tkankowych bazofilów. Zrąb stanowi istotną część guza. Jest reprezentowany przez luźno ułożone włókna kolagenowe, których wiązki są ze sobą splecione, idą w różnych kierunkach, są blade w eozynie, a także w cienkościennych naczyniach. Okołonaczyniowe zlokalizowane bazofile tkanek i makrofagi. Badania immunomorfologiczne wykazały, że podścielisko jest zdominowane przez kolagen typu I i III. Obecność dużej ilości kolagenu typu III świadczy o niedojrzałości guza. Pozytywna reakcja na białko S-100, marker komórek neurogennych, wskazuje na neurogenne pochodzenie guza. Czasami obserwuje się dystrofię śluzową podścieliska w niektórych obszarach lub w całym nowotworze, objawiającą się w postaci metachromazji po zabarwieniu błękitem toluidyny. Histologiczne warianty nerwiakowłókna opisano: myksoid. Zawierające dużo mucyny w zrębie; plexiform, składający się z licznych wiązek nerwowych o nieregularnej konfiguracji. Zamknięte w matrycy zawierającej różne ilości komórek w kształcie wrzeciona, falistych włókien falistych, mucyn i tkankowych bazofilów; struktura przypominająca ciała dotykowe; pigmentowane (lub melanocytowe); przypominając wypukły mięsak skórny włóknisty.

Podczas badania mikroskopem elektronowym stwierdzono, że komórki o zaokrąglonym kształcie są podobne pod względem struktury do neurolematrocytów, a drobna struktura komórek w kształcie wrzeciona odpowiada strukturze fibroblastów kroczowych. W cytoplazmie neurolemocytów obecne są aksony, ciągła błona podstawna o szerokości 50-70 nm otacza komórki. Fibroblasty siatkówkowe mają wydłużony kształt, cienkie procesy dwubiegunowe, w przebiegu błony komórkowej znajdują się pęcherzyki pinocytotyczne otoczone nieciągłą, czasami wielowarstwową błoną podstawową. Podstawowa błona otaczająca komórki zawiera typy kolagenu IV i V oraz lamininę. Oba rodzaje komórek, które tworzą nowotwór, są w stanie zsyntetyzować prokolagen. Niektórzy autorzy odnotowują w neurofibromach przewagę pewnych elementów komórkowych. Opisano guzy składające się wyłącznie z neurolematrocytów lub tylko z komórek typu fibroblastu kroczowego.

Badanie histologiczne plamy powierzchni skóry koloru „kawa z mlekiem” w komórkach podstawnych nabłonka i nadbazalnyh kolczasty ujawniają dużą ilość melaniny. Granulaty pigmentowe znajdują się w melanotsigah w komórkach nabłonka, są charakterystyczne dla granulatu nerwiakowłókniakowatość olbrzymich (makromelanosomy) mających kształt sferyczny lub elipsoidalny, które znajdują się nie tylko w warstwie podstawowej, ale powyżej, aż do warstwy rogowej naskórka. Badania mikroskopowe tych pierwiastków wykazały, że melanocyty różnią się nieznacznie budową od komórek normalnych. Istnieją trzy typy melanosomów: małe melanosomy o zwykłej strukturze (przeważają); większa granulowana gęstość elektronowa o średniej gęstości z zagęszczonym centrum i makromelanosomami - gigantyczne granulki pigmentu. Makromelanosomy zwykle znajduje się w pobliżu pierścienia składa się z matrycy, gęstości elektronowej ogniw okrągłych membranowym o dużej gęstości elektronowej o średnicy 40-50 nm, mniej zwarte granulki i drobnych granulek w średniej gęstości elektronowej. W zależności od liczby i rozmieszczenia tych elementów są trzy typy macromelanosomes który najwyraźniej zastępować innym etapie rozwoju.

W miejscach psevdoatroficheskih wykrywane zmniejszenie ilości włókien kolagenu w skórze właściwej i okołonaczyniowych grudki komórek, które stanowią typy komórek neyrolemmotsitov wokół licznych mielinowej oraz niemielinowane włókna nerwowe.

Badanie histologiczne plam pigmentowych na dłoniach ujawniło ograniczoną akantozę z wydłużeniem odrastania naskórka, wzrostem zawartości melaniny w naskórku bez zwiększania ilości melanocytów. W ukrytej skórze właściwej małe akumulacje wrzecionowatych komórek i falistych włókien kolagenowych przypominają miniaturowe neurofibromy.

Schwannoma (neirolemmoma) są to guzy enkapsulowane składające się z wydłużonych wrzecionowatych komórek (komórek Schwanna) i fibrylarnej eozynofilowej matrycy międzykomórkowej.

Fabuły akumulacji równoległych rzędów komórek nazywane są Anthony A. Równoległe rzędy komórek, oddzielone od siebie wolną od komórek przestrzenią, tworzą charakterystyczne ciała Verokeya. Obszary obrzękniętej śluzówki są nazywane strefą Anthony V.

Histogeneza nerwiakowłókniaka

Wiele zagadnień histogenezy jest kontrowersyjnych, przyczyny klinicznego polimorfizmu tej choroby są niejasne. Koncepcja neurokristopatia, zaproponowana przez RP Bolande (I974), pozwala wyjaśnić polimorfizm objawów klinicznych przez zakłócenie rozwoju grzebienia nerwowego, migracji, wzrostu i różnicowania jego komórek. Komórki pochodzące z grzebienia nerwowego są umiejscowione w różnych narządach i układach, a zaburzenia ich funkcji w jednym narządzie mogą prowadzić do jednoczesnego zakłócenia w innych tkankach.

Badania immunohistochemiczne wykazały, że komórki neurofibroma mają neurogenne pochodzenie. Fibroblasty oka można odróżnić od elementów mezodermalnych lub od prymitywnej mezorektodermalnej mezenchymu. Za pomocą hodowli tkankowej okazało się, że proliferacja fibroblastów okołonerwowe wpływa czynnik fibroblaststimuliruyuschego, ale brak jej działanie pobudzające na fibroblastach kultury zdrowych wskazuje, że fibroblasty guzów różnią się znacznie od normalnych fibroblastów. N. Nakagawa i in. (1984) sugerują, że makromelanosomy powstają podczas rozpadu kompleksów zwykłych melanosomów, które łączą się ze sobą iz lizosomami, tworząc autofagosomy. Na poparcie tego poglądu pokazuje obecność fosfatazy kwaśnej makromelanosomah cechy lizosomów i macromelanosomes wykrywania innych komórek (komórki nabłonka, makrofagi intraepidermal).

Histopatologia neurofibromatozy

W nerwiakowłókniak określona proliferacji komórek wrzecionowatych jąder kształt falisty, włókien, włókien cienkich ściankach naczyń, wiązki nerwów pozostałości, bazofile tkanki, w barwnych plam - Giant granulek pigmentu (makromelanosomy) i DOPA dodatnie melanocytów. W fazie aktywnego wzrostu nerwiakowłókna wzrasta liczba kwaśnych mukopolisacharydów.

Objawy neurofibromatozy

Choroba zaczyna się głównie w dzieciństwie. Obraz kliniczny charakteryzuje się występowaniem plam pigmentowych i neurofibromą. Najwcześniejszym znakiem są liczne, owalne, małe zabarwione plamy o gładkiej powierzchni żółtawo brązowego koloru (kolor "kawy z mlekiem"). Miejsca znajdują się głównie na tułowiu, w pachach i fałdach pachwinowych. Wraz z wiekiem zwiększa się rozmiar i liczba miejsc. Drugim charakterystycznym objawem są nerwiakowłókniaki (skórne i / lub podskórne) w postaci bezbolesnych przepuklinowych wypukłości o średnicy do kilku centymetrów. Podczas obmacywania guzowatych formacji palec opada jak pustka (objaw "wpadnięcia w pustkę" lub zjawisko "przycisku z dzwonu"). Mają kolor normalnej skóry, różowawo-niebieskawy lub brązowawy, miękką konsystencję lub, rzadko, gęsty. Neurofibromy są zlokalizowane głównie na ciele, ale można je znaleźć w dowolnym miejscu. Sporadycznie rozlany neurofibromatoza z nadmiernym przerostem tkanki łącznej skóry i tkanki podskórnej z powstawaniem guzów olbrzymich (olbrzymie neurofibromy). Neurofibromat plexiform często pojawia się wzdłuż pni nerwowych (nerwy czaszkowe, nerwy szyi i kończyn). Najczęściej są przekształcane w nerwiakomięsaka nerki (złośliwe schwannomy). W strefie neurofibre mogą występować zaburzenia różnego rodzaju wrażliwości. Subiektywnie odczuwa się ból, parestezje, swędzenie. Obecnie w celu sformułowania lyagnozy należy wziąć pod uwagę obecność dwóch lub więcej z poniższych objawów:

• sześć lub więcej plam koloru "kawa z mlekiem" powyżej 5 mm średnicy w okresie przed pokwitaniem i ponad 15 mm w wieku pokwitowym;
• dwa lub więcej neurofibrom dowolnego typu lub jeden neurofibroma plexiform;
• małe plamy pigmentacyjne, przypominające piegi, w fałdach pachowych i pachwinowych;
• glejak nerwu wzrokowego;
• dwa lub więcej miotów;
• dysplazja skrzydła kości klinowej czaszki lub przerzedzenie warstwy korowej kości rurkowych z lub bez pseudoartrozy;
• neurofibromatoza u krewnych pierwszego stopnia pokrewieństwa.

Wiele form nowotworowych można zauważyć w jamie ustnej, w okolicy kręgosłupa, wewnątrz czaszki, co przejawia się w odpowiedniej symptomatologii. Choroba często łączy się z patologią układu mięśniowo-szkieletowego, układu nerwowego, hormonalnego i sercowo-naczyniowego.

Głównymi objawami skórnymi neurofibromatozy typu I są przebarwienia i nerwiakowłókniaki. Najwcześniejszym objawem jest wrodzony lub pojawiający się wkrótce po urodzeniu duże plamki pigmentu o żółtawobrązowej barwie ("kawa z mlekiem"). Małe plamy pigmentowe, przypominające piegi, znajdują się głównie w pachach i fałdach pachwinowych. Neurofibromy (skóra i / lub podskórne), zwykle wielokrotne, pojawiają się zwykle w drugiej dekadzie życia. Mają kolor normalnej skóry, różowawo-niebieskawe lub brązowawe. Głęboko położone nowotwory charakteryzują się obecnością przepuklinowej wypukłości, której palpacja opada jak pustka. Neurofibromaty plexiform, które są rozproszonymi nowotworowymi proliferacjami wzdłuż pni nerwowych, są zwykle wrodzone. Mogą być zlokalizowane w sposób powierzchowny - wzdłuż nerwów czaszkowych, nerwów szyi i kończyn oraz głęboko w śródpiersiu, przestrzeni zaotrzewnowej, paraspenalnie. Powierzchowne neurofibromy plexiform mogą wyglądać jak wiszące, masywne guzy zrazikowe, często przebarwione. W głębiach ich wyczuwalnych, zagęszczonych falowych pni nerwowych (nerwiakowłókniak elefanthiasis). Obecność głębokiego plexiform neurofibroma może wskazywać na duże, pokryte włosami plamy pigmentowe, szczególnie przecinające linię środkową ciała. Nerwofibromy plexiform są najczęściej złośliwe wraz z rozwojem włókniaka nerwowo-mięśniowego. Z innych objawów skórnych, czasami niebieskawo-niebieskawych i pseudoatroficznych plam, melanotycznych plam na dłoniach i podeszwach, czasami obserwowane są nerwiaki. U dzieci pojawienie się młodocianych ksantogonów często towarzyszy rozwojowi białaczki mielocytowej.

Zmiany patologiczne można zaobserwować w prawie wszystkich narządach i układach, najczęściej w narządach wzroku, układach nerwowych, kości i hormonalnych.

Sześć lub więcej kolorowych plam „latte” o średnicy większej niż 5 mm przed okresem dojrzewania i / lub 15 mm w okresie dojrzewania wieku ;: dwóch lub więcej z następujących cech (WHO, 1992) do ustawiania diagnozę nerwiakowłókniakowatość typu muszę dwa lub więcej neurofibrom dowolnego typu lub jeden neurofibroma plexiform; obecność małych plam pigmentacyjnych, przypominających piegi, w fałdach pachowych i pachwinowych; glejak nerwu wzrokowego; dwa lub więcej węzłów Lisha; dysplazja skrzydła kości klinowej czaszki lub przerzedzenie warstwy korowej kości rurkowych z lub bez pseudoartrozy; obecność tych samych kryteriów neurofibromatoza typu I u krewnych pierwszego stopnia pokrewieństwa.

Na podstawie korelacji głównych objawów skórnych wyizolowaliśmy 4 postacie kliniczne nerwiakowłókniaka typu I: z obecnością głównie nerwiakowłókniaka; duże zabarwione plamy; uogólniony drobno nakrapiany; mieszane.

Rozwój neurofibromatozy typu II (centralnego) jest związany z brakiem pierwotnego produktu genu schannoma (merlin), który prawdopodobnie hamuje wzrost guza na poziomie błon komórkowych. Objawy skórne mogą być minimalne: plamy pigmentowe występują u około 42% pacjentów, nerwiakowłókna - u 19%. Bardziej charakterystyczne są bolesne, gęste i ruchome guzy podskórne - nerwiak (schwannoma). Dwustronny nerwiak (nerwiak) nerwu słuchowego rozwija się niemal we wszystkich przypadkach i powoduje utratę słuchu, zwykle w wieku 20-30 lat. Rozpoznanie neurofibromatozy typu II można wykonać za pomocą jednego z następujących kryteriów: radiologicznie potwierdzonego obustronnego nerwiaka nerwu słuchowego; obustronny nerwiak nerwu słuchowego od krewnego pierwszego stopnia pokrewieństwa i obecność probandu któregokolwiek ze znaków:

• jednostronny nerwiak nerwu słuchowego;
• neurofibromy plexiform lub dwa inne guzy: oponiaki, glejaki, neurofibromy bez względu na ich lokalizację;
• dowolny guz wewnątrzczaszkowy lub mózgowo-rdzeniowy.

III lub mieszany (centralny obwodowy) typ nerwiakowłókniaka charakteryzuje się nowotworami ośrodkowego układu nerwowego, rozwijającymi się w wieku 20-30 lat i z reguły szybko postępującymi. Dostępność nerwiakowłókniaków w dłoniach traktowane jako kryterium diagnostycznego do odróżnienia od choroby centralnego typu II, jednak, według naszej wiedzy, nerwiakowłókniaków na dłoniach i podeszwach występują u 24% pacjentów z nerwiakowłókniakowatością typu 1.

Typ IV (wariant) nerwiakowłókniaka różni się od centralnego bardziej licznymi neurofibromami skóry, większym ryzykiem rozwoju glejaków nerwu wzrokowego, neurolemmu i oponiaków.

V typu nerwiakowłókniakowatości - segmentowa nerwiakowłókniakowatość, charakteryzująca się jednostronnym uszkodzeniem (neurofibromami i / lub plamami pigmentu) dowolnego segmentu skórnego lub jego części. Obraz kliniczny może przypominać hemihipertrofię.

Rodzaj neurofibromatozy typu VI charakteryzuje się brakiem włókien nerwowych,
wykrywane są tylko plamy pigmentowe.

VII rodzaj nerwiakowłókniaka - wariant z późnym początkiem choroby, charakteryzujący się pojawieniem się włókniny nerwowej po 20 roku życia. 

Jelitowa postać nerwiakowłókna objawia się rozwojem nowotworów jelita u dorosłych, rzadko obserwuje się objawy charakterystyczne dla klasycznego typu I.

Barwione plamy mogą stanowić integralną część zespołu Leschke. Neurofibromatosis można łączyć z zespołem Noonana, pheochromocytoma i rakowiakiem dwunastnicy.

Leczenie neurofibromatozy

Duże neurofibromy można usunąć chirurgicznie.