Splenomegalia jest prawie zawsze wtórna do innych chorób, których jest wiele, a także możliwych sposobów ich klasyfikacji. Choroby mieloproliferacyjne i limfoproliferacyjne, choroby spichrzeniowe (np. choroba Gauchera) i choroby tkanki łącznej są najczęstszymi przyczynami splenomegalii w klimacie umiarkowanym, podczas gdy choroby zakaźne (np. malaria, kala-azar) dominują w tropikach.