Glukagonoma

Glukagonoma to guz komórek alfa trzustki, który wydziela glukagon, powodując hiperglikemię i charakterystyczną wysypkę skórną. Diagnozę ustala się na podstawie podwyższonego poziomu glukagonu i badań instrumentalnych. Guz identyfikuje się za pomocą tomografii komputerowej i endoskopowego USG. Leczenie polega na resekcji chirurgicznej.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologia

Glukagonoma jest rzadkie, ale podobnie jak inne guzy komórek wysepek, guz pierwotny i zmiany przerzutowe rosną powoli: przeżycie wynosi zwykle około 15 lat. Osiemdziesiąt procent glukagonoma jest złośliwych. Średni wiek wystąpienia objawów wynosi 50 lat; 80% stanowią kobiety. Niektórzy pacjenci mają wiele nowotworów endokrynnych typu I.

Opis kliniczny guza wydzielającego glukagon został podany przypadkowo przez dermatologów już w 1942 roku. Jednak dopiero w 1966 roku opublikowano pierwszy ściśle udowodniony przypadek glukagonoma. Ostateczna koncepcja tej choroby ukształtowała się w 1974 roku. Wtedy pojawił się termin „zespół glukagonoma”. Obecnie w literaturze opisano ponad 150 podobnych obserwacji. Choroba rzadko dotyka osoby poniżej 30 roku życia; 85% pacjentów ma 50 lat lub więcej w momencie diagnozy.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Objawy glukagonomie

Ponieważ glukagonoma wydzielają glukagon, objawy są podobne do cukrzycy. Utrata masy ciała, niedokrwistość normochromowa, hipoaminoacidemia ihipolipidemia są powszechne, ale główną cechą charakterystyczną kliniczną jest przewlekła wysypka obejmująca kończyny, często powiązana z gładkim, błyszczącym, jaskrawoczerwonym językiem i zapaleniem warg. Łuszczące się, przebarwione, rumieniowe zmiany z powierzchniową martwicą nazywane są martwiczym rumieniem wędrującym.

Obraz kliniczny glukagonoma jest zdominowany przez objawy skórne, dlatego u zdecydowanej większości pacjentów diagnozę stawiają dermatolodzy. Zapalenie skóry nazywane jest rumieniem nekrolitycznym wędrującym. Proces ten ma charakter cykliczny i trwa od 7 do 14 dni. Rozpoczyna się od plamy lub grupy plam, które kolejno przechodzą przez stadium grudki, pęcherzyka, nadżerki i strupka lub łuski, po czym pozostaje obszar hiperpigmentacji. Cechą zapalenia skóry jest polimorfizm, czyli obecność zmian, które są jednocześnie na różnych etapach rozwoju, co nadaje skórze wygląd plamisty. Często do głównego procesu dołącza się zakażenie wtórne.

Najczęściej zapalenie skóry rozwija się na kończynach dolnych, w okolicy pachwin, krocza, okolicy odbytu i podbrzusza. Na twarzy proces ten objawia się jako kątowe zapalenie warg. Martwiczy rumień wędrujący u większości pacjentów jest oporny na terapię, zarówno miejscową, jak i wewnętrzną, w tym kortykosteroidy. Jest to jego druga cecha. Przyczyną zapalenia skóry jest wyraźny proces kataboliczny w warunkach hiperglukagonemii guzowej, który prowadzi do zaburzenia metabolizmu białek i aminokwasów w strukturach tkankowych.

Uszkodzenie błony śluzowej w glukagonoma charakteryzuje się zapaleniem jamy ustnej, zapaleniem dziąseł, zapaleniem języka. Język jest charakterystyczny - duży, mięsisty, czerwony, z wygładzonymi brodawkami. Rzadziej obserwuje się zapalenie żołędzi i zapalenie pochwy. Przyczyna zmian w błonach śluzowych jest podobna do procesu na skórze.

Spośród czynników wpływających na zaburzenia metabolizmu węglowodanów, rola glukagonu, uznanego peptydu hiperglikemicznego, wywołuje największe kontrowersje. W większości przypadków trudno jest wykazać bezpośredni związek między poziomem glukagonu a wielkością glikemii. Co więcej, nawet po radykalnym usunięciu guza, objawy zaburzeń metabolizmu węglowodanów utrzymują się przez długi czas, pomimo normalizacji glukagonu w pierwszych godzinach i dniach. W niektórych przypadkach cukrzyca pozostaje po operacji, pomimo całkowitej remisji innych objawów zespołu.

Cukrzyca w zespole glukagonoma jest łagodna u 75% pacjentów, a dieta wystarcza, aby ją zrekompensować. Jedna czwarta pacjentów wymaga terapii insuliną, której dawka dobowa w połowie przypadków nie przekracza 40 U. Inną cechą cukrzycy jest rzadkość występowania kwasicy ketonowej i brak tradycyjnych powikłań w postaci nefro-, angio- i neuropatii.

Wyrażone zmiany kataboliczne w glukagonomach, niezależnie od charakteru procesu nowotworowego (złośliwy lub łagodny), są również przyczyną utraty wagi, której charakterystyczną cechą jest utrata wagi przy braku anoreksji. Niedokrwistość w zespole glukagonomów charakteryzuje się normochromowością i normocytarnością. Głównymi wskaźnikami są niski poziom hemoglobiny i hematokrytu. Czasami obserwuje się spadek żelaza w surowicy.

Jeśli chodzi o kwas foliowy i witaminę B12 _, ich poziomy pozostają w normie. Drugą cechą anemii jest oporność na terapię witaminową i preparaty żelaza. Zakrzepica i zatorowość w glukagonoma występują u 10% pacjentów i nadal nie jest jasne, czy są one cechą zespołu, czy wynikiem procesu nowotworowego jako takiego, który jest często obserwowany w praktyce onkologicznej w ogóle. Ponad 20% pacjentów ma biegunkę, rzadko biegunkę tłuszczową. Pierwsza z nich jest zwykle okresowa i może mieć różny stopień nasilenia od niewielkiego do wyniszczającego.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diagnostyka glukagonomie

Większość pacjentów z glukagonomą ma poziom glukagonu większy niż 1000 pg/ml (norma to mniej niż 200). Jednak umiarkowane zwiększenie poziomu hormonu może być obserwowane w niewydolności nerek, ostrym zapaleniu trzustki, ciężkim stresie i głodowaniu. Konieczna jest korelacja z objawami. Pacjenci powinni przejść tomografię komputerową jamy brzusznej i endoskopowe badanie USG; jeśli tomografia komputerowa nie daje żadnych informacji, można zastosować MRI.

Wśród parametrów laboratoryjnych szczególne miejsce zajmuje badanie immunoreaktywnego glukagonu. Ten ostatni może być podwyższony w cukrzycy, guzie chromochłonnym, marskości wątroby, hiperkortykosteroidowym hiperkortykosteroidowym, niewydolności nerek, ale poziomy glukagonu przekraczające jego wartości prawidłowe o dziesiątki i setki razy są obecnie znane tylko w nowotworach trzustki wydzielających glukagon. Inne parametry laboratoryjne charakterystyczne dla zespołu glukagonomicznego to hipocholesterolemia, hipoalbuminemia, hipoaminoacidemia. Ten ostatni ma szczególną wartość diagnostyczną, ponieważ jest wykrywany u prawie wszystkich pacjentów.

Glukagonoma są zwykle duże. Tylko 14% nie przekracza 3 cm średnicy, podczas gdy u ponad 30% pacjentów pierwotna zmiana ma 10 cm lub więcej. W zdecydowanej większości przypadków (86%) nowotwory komórek alfa są złośliwe, z czego 2/3 ma już przerzuty w momencie rozpoznania. Najczęściej (43%) guz wykrywany jest w ogonie trzustki, rzadziej (18%) - w jej głowie. Miejscowa diagnostyka glukagonoma i jego przerzutów nie sprawia szczególnych trudności. Najskuteczniejsze w tym zakresie są arteriografia trzewna i tomografia komputerowa.

Guz wydzielający glukagon może być częścią zespołu mnogiej neoplazji wewnątrzwydzielniczej typu I. Niektóre cechy zespołu glukagonoma, takie jak cukrzyca lub zapalenie skóry, obserwuje się w nowotworach wydzielających enteroglukagon innych narządów.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Leczenie glukagonomie

Resekcja guza powoduje ustąpienie objawów. Nieoperacyjne guzy, obecność przerzutów lub nawrotowe guzy są leczone terapią skojarzoną streptozocyną i doksorubicyną, które obniżają poziom krążącego immunoreaktywnego glukagonu, powodują ustąpienie objawów i poprawiają stan (50%), ale jest mało prawdopodobne, aby wpłynęły na czas przeżycia. Wstrzyknięcia oktreotydu częściowo hamują wydzielanie glukagonu i zmniejszają rumień, ale tolerancja glukozy może również się zmniejszyć z powodu zmniejszonego wydzielania insuliny.

Oktreotyd dość szybko prowadzi do zaniku anoreksji i utraty wagi spowodowanej katabolicznym działaniem nadmiaru glukagonu. Jeśli lek jest skuteczny, pacjentów można przenieść na przedłużony oktreotyd w dawce 20-30 mg domięśniowo raz w miesiącu. Pacjenci przyjmujący oktreotyd powinni dodatkowo przyjmować enzymy trzustkowe ze względu na supresyjne działanie oktreotydu na wydzielanie enzymów trzustkowych.

Miejscowe, doustne lub pozajelitowe podawanie cynku powoduje cofnięcie się rumienia, ale rumień może ustąpić po prostym nawodnieniu lub dożylnym podaniu aminokwasów lub kwasów tłuszczowych, co sugeruje, że rumień z całą pewnością nie jest spowodowany niedoborem cynku.

Leczenie pacjentów z glukagonomą jest chirurgiczne i chemioterapeutyczne. Jedna czwarta wszystkich interwencji chirurgicznych kończy się laparotomią eksploracyjną z powodu procesu przerzutowego, ale w każdych okolicznościach należy podjąć próbę usunięcia zmiany pierwotnej, ponieważ zmniejszenie masy guza stwarza korzystniejsze warunki dla chemioterapii. Lekami z wyboru w przypadku glukagonomy są streptozotocyna (streptozocyna) i dakarbazyna, które pozwalają na utrzymanie remisji procesu złośliwego przez lata.