Wirusowe gorączki krwotoczne

Gorączki krwotoczne wirusowe stanowią grupę szczególnych naturalnych ogniskowych chorób zakaźnych, które występują na wszystkich kontynentach świata, z wyjątkiem Australii.

Choroby te charakteryzują się specyficznym uszkodzeniem układu hemostazy (połączeń naczyniowych, płytkowych i osoczowych) człowieka, patologią wielu narządów z rozwojem ciężkich zespołów krwotocznych i zatruciowych oraz wysoką śmiertelnością.

Epidemiologia wirusowych gorączek krwotocznych

Większość wirusowych gorączek krwotocznych przenoszona jest przez stawonogi (komary, meszki, kleszcze) i są to zakażenia arbowirusowe. Jednak możliwa jest również bezpośrednia transmisja z osoby na osobę (wirusy Lassa, Sabii, krymsko-kongijski, Marburg, Ebola). Wydzieliny zwierząt (gryzonie) są również ważne w rozprzestrzenianiu wirusowych gorączek krwotocznych (Lassa, Hantaviruses). Gryzonie (szczury, myszy) z bezobjawowym nosicielstwem często odgrywają szczególną rolę w podtrzymywaniu zakażenia w naturze. Możliwe jest utrzymanie krążenia wirusa w warunkach dzikich u małp i naczelnych (żółta febra, denga). Naturalny rezerwuar choroby nie zawsze jest ustalony ( wirusy Ebola, Marburg, Sabik ).

Ryzyko przenoszenia wirusowych gorączek krwotocznych poprzez bezpośredni kontakt międzyludzki

Arenawirusy: wirusy Junin, Machupo, Guanarito, Sabia

Wirus	Choroba	Transmisja z człowieka na człowieka
1	2	3
ARENAVIRIDAE
Arenawirus Lassa	Gorączka krwotoczna Lassa	Tak
		Przypadki szpitalne zdarzają się rzadko.
Gorączki krwotoczne Ameryki Południowej (argentyńska, boliwijska, wenezuelska, brazylijska)	Tak, rzadko
	Przypadki szpitalne zdarzają się rzadko.
BUNJAWIRYDY
Gorączka doliny Rift wywołana wirusem flebowirusowym	Gorączka krwotoczna Doliny Ryftowej	NIE
Krymsko-kongijski Nairovirus	Gorączka krwotoczna krymsko-kongijska	Zwykle przypadki szpitalne
Hantawirusy: Hantaan, Puumala, Dobrava, Seoul i inne	Gorączka krwotoczna z zespołem nerkowym	NIE
Hantawirus Sin Nombre i inne	Zespół płucny hantawirusowy	NIE
FILOVIRIDAE
Filowirusy: Marburg, Ebola	Marburg i Ebola GL	Tak, w 5-25% przypadków
FLAVIVIRIDAE
Żółta febra Flawiwirusowa	Żółta febra	NIE
Flawiwirus denga	Denga i denga GL	NIE
Gorączka krwotoczna Flavivirus Omsk	Gorączka krwotoczna Omsk	NIE
Flawiwirusy: choroba lasu Kyasanur, gorączka krwotoczna Alkhurma	Choroba lasu Kyasanur i krwotoczna gorączka Alkhurma	NIE

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Co wywołuje wirusową gorączkę krwotoczną?

Gorączki krwotoczne wirusowe są wywoływane przez wirusy zawierające RNA, które należą do czterech różnych rodzin: Arenaviridae, Bunyaviridae, Filoviridae i Flaviviridae. Obecnie grupa ta obejmuje około 20 wirusów. Biorąc pod uwagę ciężkość wirusowych gorączek krwotocznych, zdolność do szybkiego rozprzestrzeniania się, zgodnie z Międzynarodowymi Przepisami Sanitarnymi (WHO, 2005) są one klasyfikowane jako niebezpieczne i szczególnie niebezpieczne choroby zakaźne ludzi. W przypadku wielu wirusowych gorączek krwotocznych istnieje znaczne ryzyko przeniesienia zakażenia poprzez bezpośredni kontakt z pacjentem, co może być zrealizowane w szczególności w rozprzestrzenianiu się chorób w warunkach szpitalnych. Czynniki wywołujące wirusowe gorączki krwotoczne są uważane za potencjalne czynniki bioterroryzmu.

Patogeneza wirusowych gorączek krwotocznych

Patogeneza wirusowych gorączek krwotocznych pozostaje do tej pory słabo poznana. Jednocześnie ustalono podobieństwa w głównych aspektach patogenetycznych i klinicznych tych chorób, co pozwoliło na ich połączenie w jedną grupę, pomimo faktu, że patogeny należą do różnych rodzin wirusów zawierających RNA. Podczas badania procesów patologicznych związanych z patogenami wirusowych gorączek krwotocznych wykorzystuje się modele eksperymentalne (małpy, szczury); istnieje niewiele obserwacji klinicznych pacjentów.

Wszystkie wirusy wywołujące gorączki krwotoczne charakteryzują się uszkodzeniem różnych komórek i tkanek organizmu pacjenta. Szczególne znaczenie ma zdolność wirusów do uszkadzania komórek immunokompetentnych, które odgrywają ważną rolę w odporności przeciwzakaźnej, w wyniku czego u pacjentów rozwija się ciężka immunosupresja i wysoka wiremia. Najcięższą immunosupresję i wiremię obserwuje się u pacjentów ze śmiertelnym przebiegiem choroby, z rozwojem piorunującego wstrząsu toksycznego, w patogenezie którego główną rolę odgrywają cytokiny prozapalne. Niskie miana swoistych przeciwciał są również związane z immunosupresją w wirusowych gorączkach krwotocznych, zwłaszcza we wczesnych stadiach ciężkich chorób.

Podobnie jak wiele wirusów zawierających RNA, czynniki wywołujące gorączki krwotoczne mają wiele czynników patogeniczności, które zapewniają adhezję, inwazję i replikację w różnych komórkach. Ważnym aspektem patogenetycznym wprowadzania wirusów do różnych komórek ludzkiego ciała jest obecność różnych cząsteczek na powierzchni tych komórek (integryny, lektyny, glikoproteiny itp.), które odgrywają rolę specyficznych receptorów powierzchniowych. Wirusy replikują się w monocytach, makrofagach, komórkach dendrytycznych, komórkach śródbłonka, hepatocytach i w komórkach kory nadnerczy. Badania eksperymentalne na małpach zakażonych wirusem Ebola wykazały, że patogen atakuje przede wszystkim monocyty, makrofagi i komórki dendrytyczne na wczesnych etapach; jednocześnie komórki śródbłonka są dotknięte w późniejszym terminie. Jednocześnie wczesne uszkodzenie śródbłonka jest charakterystyczne dla hantawirusowych gorączek krwotocznych, chociaż uważa się, że jest to spowodowane pośrednim uszkodzeniem przez wirusy. Immunologiczne aspekty replikacji wirusowych gorączek krwotocznych w organizmie człowieka są obecnie dopiero przedmiotem badań.

Mechanizmy uszkodzenia śródbłonka w wirusowych gorączkach krwotocznych pozostają słabo poznane i budzą kontrowersje. Ustalono dwa mechanizmy: immunopochodne (działanie kompleksów immunologicznych, składników układu dopełniacza, cytokin) i bezpośrednie (cytotoksyczne) uszkodzenie śródbłonka w wyniku replikacji wirusa. Obniżony stan funkcjonalny śródbłonka w wirusowych gorączkach krwotocznych przyczynia się do rozwoju szerokiego zakresu zmian - od zwiększonej przepuszczalności naczyń do masywnego krwawienia. W gorączce Ebola wykazano eksperymentalnie, że uszkodzenie śródbłonka jest związane głównie z reakcjami immunopatologicznymi, a replikacja wirusa w śródbłonku jest rejestrowana dopiero w późnych stadiach procesu zakaźnego. Jednocześnie w gorączce Lassa stwierdzono, że replikacja wirusa w śródbłonku występuje we wczesnych stadiach choroby, ale bez wyraźnego strukturalnego uszkodzenia komórek.

Oprócz tkanek limfoidalnych organizmu ludzkiego, które zawierają dużą liczbę makrofagów, ważnymi celami uszkodzeń wirusów gorączki krwotocznej są komórki wątroby, nerek i nadnerczy. W rozwoju wirusowych gorączek krwotocznych u małp w warunkach doświadczalnych ujawniono różne stopnie uszkodzenia wątroby, ale zmiany te rzadko są śmiertelne. Wyjątkiem jest żółta febra, w której uszkodzenie wątroby jest ważnym aspektem patogenetycznym choroby. Żółta febra charakteryzuje się bezpośrednią korelacją między poziomami ALT i AST w surowicy a stopniem uszkodzenia wątroby, co ma znaczenie prognostyczne w tej chorobie. Wszystkie wirusowe gorączki krwotoczne charakteryzują się spadkiem funkcji syntetyzującej białko wątroby, co objawia się spadkiem poziomu czynników krzepnięcia w osoczu, co przyczynia się do rozwoju zespołu krwotocznego. Ponadto zmniejszona synteza albuminy prowadzi do spadku ciśnienia osmotycznego osocza, co powoduje rozwój obrzęku obwodowego, który jest szczególnie charakterystyczny dla gorączki Lassa.

Uszkodzenie nerek wiąże się głównie z rozwojem obrzęku surowiczo-krwotocznego substancji śródmiąższowej piramid, martwicą cewek nerkowych i w konsekwencji rozwojem ostrej niewydolności nerek.

Uszkodzeniu komórek kory nadnerczy towarzyszy rozwój niedociśnienia, hiponatremii i hipowolemii. Zmniejszona funkcja kory nadnerczy odgrywa ważną rolę w rozwoju wstrząsu toksycznego u pacjentów z wirusową gorączką krwotoczną.

Badania eksperymentalne wykazały, że wirusowe gorączki krwotoczne charakteryzują się rozwojem procesów martwiczych w śledzionie i węzłach chłonnych przy minimalnie wyrażonych zjawiskach reakcji zapalnej tkanek. W rezultacie większość wirusowych gorączek krwotocznych charakteryzuje się szybko postępującą limfopenią (w gorączkach krwotocznych hantawirusowych - częściej limfocytozą). Pomimo rozwoju znacznej limfopenii, ustalono minimalną replikację wirusa w limfocytach. W eksperymencie z gorączkami krwotocznymi Ebola, Marburg i argentyńską wykazano, że limfopenia wiąże się głównie z wyraźną apoptozą limfocytów z powodu znacznej syntezy TNF, tlenku azotu, cytokin prozapalnych. Istnieje niewiele danych na temat rozwoju neutrofilii z przesunięciem pasma w początkowym okresie wirusowej gorączki krwotocznej.

Wirusy gorączki krwotocznej u ludzi i naczelnych indukują ekspresję wielu mediatorów zapalnych i przeciwzapalnych, w tym interferonów, interleukin (Ib, 6, 10, 12), TNF-a, a także tlenku azotu i reaktywnych form tlenu. Badania in vitro na różnych komórkach ludzkich wykazały, że wirusy gorączki krwotocznej stymulują uwalnianie licznych mediatorów regulacyjnych. Wysoka ekspresja biologicznie aktywnych mediatorów we krwi prowadzi do braku równowagi immunologicznej i postępu choroby. Ustalono bezpośredni związek między poziomem cytokin (IL-Ib, 6, TNF-a) a ciężkością wirusowych gorączek krwotocznych.

W ostatnich latach wykazano ważną rolę tlenku azotu w genezie procesów patologicznych w wirusowych gorączkach krwotocznych. Zwiększona synteza tlenku azotu prowadzi z jednej strony do aktywacji apoptozy tkanki limfoidalnej, a z drugiej strony do rozwoju wyraźnego rozszerzenia łożyska mikrokrążenia z niedociśnieniem tętniczym, co odgrywa ważną rolę w rozwoju mechanizmów patogenetycznych wstrząsu toksycznego.

Rola interferonów różnych typów w patogenezie wirusowych gorączek krwotocznych nie została w pełni zbadana. W wielu wirusowych gorączkach krwotocznych obserwuje się wysokie poziomy interferonu typu 1 i 2 we krwi pacjentów.

Zaburzenia układu hemostazy charakteryzują się rozwojem zespołu krwotocznego: krwawienia, obecności wybroczyn na skórze i błonach śluzowych. Jednocześnie, masowa utrata krwi w wirusowych gorączkach krwotocznych jest rzadka, ale nawet w tych przypadkach zmniejszenie objętości krwi nie jest główną przyczyną śmierci. Wysypki krwotoczne na skórze jako objawy uszkodzenia łożyska mikrokrążenia są zwykle zlokalizowane w pachach, pachwinach, klatce piersiowej i twarzy, co jest częściej obserwowane w gorączce Ebola i Marburg. Wszystkie VHF charakteryzują się rozwojem mikrokrwotoków w wielu narządach wewnętrznych.

Małopłytkowość jest częstym objawem wielu wirusowych gorączek krwotocznych (mniej nasilona w gorączce Lassa); jednocześnie w absolutnie wszystkich gorączkach obserwuje się gwałtowny spadek czynnościowej aktywności płytek krwi. Jest to związane z wyraźnym zahamowaniem syntezy megakariocytów - prekursorów płytek krwi. W wyniku spadku liczby płytek krwi i ich czynnościowej aktywności dochodzi do znacznego upośledzenia czynnościowego stanu śródbłonka, co nasila rozwój zespołu krwotocznego.

Kwestia genezy rozwoju zespołu DIC w wirusowych gorączkach krwotocznych nie została do tej pory rozstrzygnięta. Większość badaczy uważa zaburzenia w układzie hemostazy w wirusowych gorączkach krwotocznych za brak równowagi w aktywacji układów krzepnięcia i przeciwzakrzepowego. W surowicy krwi oznacza się wiele markerów zespołu DIC: zwiększone stężenie fibrynogenu, produktów degradacji fibryny i fibrynogenu (FDP), D-dimery, aktywatory fibrynolizy osocza, zmniejszone stężenie białka C, zmiany w czasie częściowej trombiny po aktywacji (APTT). Rozwój zespołu DIC u pacjentów z wirusową gorączką krwotoczną, szczególnie często obserwowany w przypadku Eboli, Marburga, krymsko-kongijskiej, gorączki doliny Rift, gorączki argentyńskiej i zespołu płucnego hantawirusowego, jest wyjątkowo niekorzystnym objawem.

Objawy wirusowej gorączki krwotocznej

Okres inkubacji wirusowej gorączki krwotocznej waha się od 4 do 21 dni, najczęściej 4-7 dni. Objawy wirusowej gorączki krwotocznej charakteryzują się:

1. ostry początek choroby, gorączka, silne objawy zatrucia (ból głowy, ból mięśni, ból stawów), często ból brzucha, możliwa biegunka;
2. objawy uszkodzenia śródbłonka naczyniowego (sieci pozawłośniczkowej) z pojawieniem się krwotocznej wysypki na skórze i błonach śluzowych, rozwojem krwawienia (z przewodu pokarmowego, płuc, macicy itp.), zespół DIC;
3. częsty rozwój niewydolności wątroby i nerek z ogniskową i masywną martwicą tkanki wątroby i nerek (martwica cewek), patologia wielonarządowa - charakterystyczne uszkodzenia płuc i innych narządów (zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie mózgu itp.);
4. trombocytopenia, leukopenia (rzadziej leukocytoza), zagęszczenie krwi, hipoalbuminemia, zwiększenie aktywności AST, ALT, albuminuria;
5. możliwość rozwoju postaci utajonych i przebiegu subklinicznego choroby z wyraźną serokonwersją we wszystkich wirusowych gorączkach krwotocznych.

Diagnostyka wirusowych gorączek krwotocznych

Diagnostyka laboratoryjna wirusowej gorączki krwotocznej opiera się na oznaczaniu swoistych przeciwciał (do IgM i IgG) w teście ELISA oraz oznaczaniu swoistego wirusowego RNA w PCR; badania wirusologiczne wykonuje się rzadziej. W skomplikowanych przypadkach diagnostycznych ze skutkiem śmiertelnym, niepotwierdzonym wynikami badań serologicznych, wirus można wyizolować z materiału sekcyjnego. Jednocześnie należy pamiętać, że jeśli nie zostaną zachowane środki bezpieczeństwa, praca z zakażonym materiałem może spowodować późniejsze przypadki laboratoryjne i szpitalne wirusowych gorączek krwotocznych.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Leczenie wirusowych gorączek krwotocznych

Leczenie patogenetyczne wirusowej gorączki krwotocznej, mające na celu detoksykację, rehydratację i korekcję zespołu krwotocznego, jest głównym leczeniem w większości przypadków wirusowych gorączek krwotocznych. Leczenie przeciwwirusowe wirusowej gorączki krwotocznej rybawiryną jest skuteczne w wirusowych gorączkach krwotocznych wywołanych tylko przez niektóre wirusy z rodzin Arenaviridae i Bunyaviridae.

Jak zapobiegać wirusowym gorączkom krwotocznym?

Wymagane jest: pilna hospitalizacja pacjenta w specjalnym pojemniku o obniżonym ciśnieniu atmosferycznym, izolacja pobranych od niego próbek zakażonego materiału biologicznego, terminowe powiadomienie organów ochrony zdrowia o przypadku choroby. Opieka nad pacjentem i praca z zakażonym materiałem odbywają się w ścisłym przestrzeganiu indywidualnych uniwersalnych środków ostrożności dla personelu. Cały personel podlega również izolacji. Niektórym wirusowym gorączkom krwotocznym (żółta febra, krymsko-kongijska itp.) można zapobiegać za pomocą ewentualnych specyficznych profilaktycznych szczepień personelu medycznego.

W przypadku kontaktu z pacjentem w odległości mniejszej niż 1 metr personel medyczny pracuje w specjalnej odzieży z okularami i rękawiczkami, a także używa respiratorów, jeśli pacjent ma wymioty, biegunkę, kaszel, krwawienie. Wydzieliny pacjenta są przetwarzane i nie są odprowadzane do ogólnej kanalizacji do 6 tygodni okresu rekonwalescencji lub do czasu uzyskania negatywnych wyników badań laboratoryjnych w przypadku podejrzenia wirusowej gorączki krwotocznej. Użyta pościel jest spalana lub przetwarzana w autoklawie (bez podłączenia do ogólnej kanalizacji).