Zaburzenia metabolizmu chromoprotein: przyczyny, objawy, diagnoza, leczenie

Zaburzenia metabolizmu chromoprotein wpływają zarówno na pigmenty egzogenne, jak i endogenne. Pigmenty endogenne (chromoproteiny) dzielą się na trzy typy: hemoglobinogenne, proteinogenne i lipidogenne. Zaburzenia polegają na zmniejszeniu lub zwiększeniu ilości pigmentów powstających w normalnych warunkach lub pojawieniu się pigmentów powstających w warunkach patologicznych.

Rozróżnia się zaburzenia pigmentacji miejscowe i ogólne, pierwotne, najczęściej uwarunkowane genetycznie, oraz wtórne, związane z różnymi procesami patologicznymi.

Pigmentacje hemoglobinogeniczne powstają w wyniku pojawiania się pochodnych hemoglobiny w tkankach. Hemoglobina składa się z białka globiny i części protetycznej - hemu, który opiera się na pierścieniu protoporfiryny związanym z żelazem. W wyniku fizjologicznego rozpadu erytrocytów i hemoglobiny w fagocytach jednojądrowych powstają pigmenty: ferrytyna, hemosyderyna i bilirubina.

Ferrytyna to białko żelaza zawierające do 23% żelaza związanego z białkiem. Zazwyczaj ferrytyna występuje w dużych ilościach w wątrobie, śledzionie, szpiku kostnym i węzłach chłonnych, gdzie jej metabolizm jest związany z syntezą hemosyderyny, hemoglobiny i cytochromów. W warunkach patologicznych ilość ferrytyny w tkankach może się zwiększyć, na przykład w hemosyderozie.

Hemosyderyna powstaje w wyniku rozpadu hemu i jest polimerem ferrytyny. Jest koloidalnym wodorotlenkiem żelaza związanym z białkami, mukopolisacharydami i lipidami komórek. Hemosyderyna zawsze powstaje wewnątrzkomórkowo w syderoblastach - komórkach mezenchymalnych, w syderosomach, których syntezowane są granulki hemosyderyny. Gdy hemosyderyna pojawia się w substancji międzykomórkowej, jest fagocytowana przez syderofagi. Obecność hemosyderyny w tkankach określa się za pomocą reakcji Perlsa. Na podstawie wyników tej reakcji hemosyderynę można odróżnić od hemomelaniny, melaniny i lipofuscyny. W stanach patologicznych obserwuje się nadmierne tworzenie hemosyderyny (hemosyderoza). Uogólniona hemosyderoza rozwija się przy wewnątrznaczyniowym niszczeniu czerwonych krwinek (hemoliza wewnątrznaczyniowa), przy chorobach narządów krwiotwórczych, zatruciach i niektórych infekcjach (grypa, wąglik, dżuma). Hemosyderoza miejscowa występuje w wyniku pozanaczyniowego rozpadu czerwonych krwinek (hemoliza pozanaczyniowa), np. w ogniskach małych i dużych krwotoków.

W skórze hemosyderoza jest obserwowana dość często (przy przewlekłej chorobie naczyń włosowatych, przewlekłej niewydolności żylnej itp.). Klinicznie charakteryzuje się występowaniem punktowych krwotoków, przebarwień, rzadziej teleangiektazji, głównie na kończynach dolnych.

Hemochromatoza może być pierwotna (idiopatyczna) i wtórna. Zmiany te mają wiele wspólnego z hemosyderozą. Pierwotna hemochromatoza to tezaurysmoza, dziedziczona głównie w sposób autosomalny recesywny, spowodowana defektem enzymów zapewniających wchłanianie żelaza w jelicie cienkim. Zwiększone wchłanianie żelaza z diety prowadzi do jego gromadzenia się w dużych ilościach w różnych narządach i tkankach. Klasyczna triada objawów obejmuje pigmentację skóry, marskość wątroby i cukrzycę. Wskazuje się na możliwość dominującego uszkodzenia serca. Skóra ma brązowy kolor, co jest spowodowane wzrostem ilości melaniny, przy czym pigmentacja jest najbardziej widoczna na odsłoniętych częściach ciała. Ten sam obraz można zaobserwować we wtórnej hemochromatozie. Histologicznie obserwuje się wzrost zawartości melaniny w komórkach warstwy podstawnej naskórka, a w skórze właściwej - odkładanie się hemosyderyny w elementach okołonaczyniowych i wokół gruczołów potowych.

Porfiryny są prekursorami hemoglobiny hemowej, nie zawierają żelaza. Występują w małych ilościach w normie (w moczu, krwi i tkankach) i mają zdolność zwiększania wrażliwości organizmu na światło. Gdy metabolizm porfiryn jest zaburzony, występują porfirie, charakteryzujące się wzrostem ilości porfiryn we krwi, moczu i kale, a także gwałtownym wzrostem wrażliwości skóry na promienie ultrafioletowe.

LC Harber i S. Bickar (1981) rozróżniają erytropoetyczne i wątrobowe formy porfirii. Wśród form erytropoetycznych wyróżnia się wrodzoną erytropoetyczną porfirię Pontera, erytropoetyczną protoporfirię, a wśród form wątrobowych późną porfirię skórną, porfirię mieszaną, dziedziczną koproporfirię, a także ostrą przerywaną porfirię, która występuje bez zmian skórnych.

Wrodzona porfiria erytropoetyczna Gunthera jest bardzo rzadką postacią porfirii, dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny, spowodowaną defektem w ko-syntazie uroporfirynogenu III, co prowadzi do nadmiernego tworzenia uroporfirynogenu I. Charakteryzuje się dużą wrażliwością na światło związaną z fotodynamicznym działaniem porfiryn. Bezpośrednio po urodzeniu pojawia się rumień i tworzą się pęcherze pod wpływem światła słonecznego. Zakażenie i owrzodzenie w zmianach prowadzą do poważnej deformacji twarzy i rąk, zmian przypominających twardzinę. Często stwierdza się nadmierne owłosienie, wywinięcie powiek, zapalenie rogówki. Zęby mają kolor czerwony.

Badanie histologiczne skóry ujawnia pęcherze podnaskórkowe, a w substancji włóknistej można zaobserwować złogi fluorescencyjne.

Erytropoetyczna protoporfiria jest mniej poważna, dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący i jest spowodowana defektem enzymu ferrochelatazy, który prowadzi do gromadzenia się protoporfiryny w szpiku kostnym, erytrocytach, osoczu krwi, wątrobie i skórze. Choroba objawia się w niemowlęctwie lub wczesnym dzieciństwie, kiedy ekspozycja na światło powoduje uczucie pieczenia, mrowienia, ból, rumień głównie na twarzy i dłoniach, silny obrzęk, plamicę, pęcherzykowanie i, rzadziej, pęcherze. Z czasem skóra staje się gęsta, czerwonobrązowa, pojawiają się zmiany bliznowate. Może wystąpić dysfunkcja wątroby, w tym szybko postępująca ciężka dekompensacja.

Badanie histologiczne skóry ujawnia pogrubienie naskórka, a w skórze właściwej, zwłaszcza w jej górnej części, występuje odkładanie się jednorodnych, eozynofilowych, PAS-dodatnich, odpornych na diastazę mas, które otaczają naczynia w formie mankietów i kolbowatych rozszerzeń brodawek skórnych. Liczne naczynia o wąskich światłach wyglądają jak szerokie, jednorodne pasma. W ich ścianach i przekrojach podnaskórkowych wykrywa się substancje śluzowe. Występują tam złogi lipidowe, a także obojętne mukopolisacharydy i glikozaminoglikany.

Mikroskopia elektronowa wykazała, że sznury szkliste składają się z wielorzędowych błon podstawnych naczyń i drobnego materiału włókienkowego, w którym można wyróżnić pojedyncze włókienka kolagenowe. Badania FG Schnaita i in. (1975) wykazały, że śródbłonek naczyniowy jest przede wszystkim uszkodzony, aż do zniszczenia śródbłonków, a w obszarach okołonaczyniowych znajdują się erytrocyty i detrytus komórkowy, które uczestniczą w syntezie szklistości.

Porfiria skórna późna jest zazwyczaj niedziedziczną postacią porfirii, spowodowaną głównie uszkodzeniem wątroby z późniejszym zaburzeniem metabolizmu porfiryn. Podstawowym defektem jest niedobór dekarboksylazy uroporfirynogenu III, ale ujawnia się pod wpływem niekorzystnych czynników, przede wszystkim hepatotoksycznych (alkohol, ołów, metale ciężkie, arsen itp.). Istnieją doniesienia o rozwoju porfirii skórnej późnej u pacjentów z niewydolnością nerek leczonych hemodializą, po długotrwałym stosowaniu estrogenów, tetracyklin, leków przeciwcukrzycowych, leków przeciwgruźliczych i sulfonamidowych. Czasami stan ten obserwuje się w raku wątroby. Badania laboratoryjne wykazują wzrost wydalania uroporfiryn i (w mniejszym stopniu) koproporfiryn w moczu. Najczęściej chorują mężczyźni w wieku od 40 do 60 lat. Głównymi objawami klinicznymi są powstawanie pęcherzy i blizn po nasłonecznieniu lub urazie. Często obserwuje się nadmierne owłosienie. Mogą występować zmiany hiperpigmentacyjne, twardzinopodobne. Opisano połączenie objawów twardzinopodobnych i twardzino-śluzówkowych ze zmianami ocznymi. Pęcherze są zwykle napięte, ich zawartość jest surowicza, rzadko surowiczo-krwotoczna. Otwierające się pęcherze szybko pokrywają się surowiczo-krwotocznymi strupami, po odrzuceniu których pozostają powierzchowne blizny. Na grzbietach dłoni często tworzą się torbiele naskórkowe w postaci małych białych guzków. Obecność obszarów hiperpigmentacji i depigmentacji nadaje skórze wygląd plamisty.

Porfiria mieszana charakteryzuje się ogólnymi objawami (kryzysy brzuszne, zaburzenia neuropsychiatryczne) podobnymi do objawów ostrej porfirii przerywanej, a objawy skórne są identyczne jak w porfirii skórnej późnej. Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący. Podstawowym defektem jest spadek aktywności enzymu oksydazy protoporfirynogenu. Istnieją dowody na zmiany strukturalne ferrochelatazy. Podczas ataków w moczu zwiększa się ilość kopro- i uroporfiryny, kwasu 5-aminolewulinowego i porfobilinogenu, w moczu i kale znajdują się peptydy X-porfiryny, co ma wartość diagnostyczną, a w kale znajdują się proto- i koproporfiryny. Ataki są wywoływane przez infekcje, leki, zwłaszcza barbiturany, sulfamidy, gryzeofulwinę, środki uspokajające i estrogeny.

Koproporfiria dziedziczna ma podobny obraz kliniczny, różni się jednak wadą pierwotną (niedobór oksydazy koproporfirynogenu) oraz wydalaniem koproporfiryny z moczem i kałem.

W bardzo rzadkiej porfirii hepatoerytropoetycznej wskaźniki laboratoryjne zaburzeń metabolizmu porfiryn są podobne do tych obserwowanych w porfirii skórnej późnej, ale występuje wzrost poziomu protoporfiryny w erytrocytach. Przyczyna zaburzenia metabolizmu porfiryn nie została jeszcze ustalona. EN Edler i in. (1981) stwierdzili spadek aktywności dekarboksylazy uroporfirynogenu i zasugerowali, że pacjenci z porfirią hepatoerytropoetyczną są homozygotami genu powodującego porfirię skórną późną w stanie heterozygotycznym. Klinicznie objawia się to nadwrażliwością na światło we wczesnym dzieciństwie, pęcherzowymi wysypkami, bliznami z okaleczeniami, nadmiernym owłosieniem i zmianami scderodermapopodobnymi oraz uporczywą dyschromią. Często obserwuje się uszkodzenie wątroby i niedokrwistość.

Patomorfologia skóry we wszystkich typach porfirii charakteryzuje się występowaniem pęcherzy podnaskórkowych. Naciek pod pęcherzem składa się głównie ze słabo zróżnicowanych fibroblastów. W skórze właściwej znajdują się złogi hialinowe, podobne wyglądem do tych w prosie koloidowym. We wrodzonej porfirii erytropoetycznej hialina Gunthera jest wykrywana w górnej części skóry właściwej i pogrubionych ścianach naczyń włosowatych, a w protoporfirii erytropoetycznej - wokół naczyń włosowatych górnej 1/3 skóry właściwej. Histochemicznie w późnej porfirii skórnej wykrywane są substancje PAS-dodatnie odporne na diastazę w ścianach naczyń krwionośnych, a immunoglobuliny, głównie IgG, są wykrywane metodą immunofluorescencyjną. Mikroskopia elektronowa ujawniła reduplikację błony podstawnej naczyń i obecność mas delikatnej substancji włóknistej wokół nich. Na tej podstawie autorzy doszli do wniosku, że pierwotne zmiany w późnej porfirii skórnej rozwijają się w naczyniach włosowatych brodawek skórnych. Oprócz uszkodzenia wątroby przez substancje egzogenne, zaburzenia układu odpornościowego odgrywają rolę w histogenezie późnej porfirii skórnej.

Zmiany skórne będące wynikiem zaburzeń metabolizmu aminokwasów obserwuje się w przypadku pelagry, ochronozy (alkaptonurii), fenyloketonurii i hipertyrozynazemii.

Pelagra rozwija się w wyniku niedoboru kwasu nikotynowego i jego prekursora aminokwasu tryptofanu pochodzenia endogennego lub egzogennego (długotrwałe głodowanie lub złe odżywianie z nadmierną podażą węglowodanów, przewlekłe choroby przewodu pokarmowego, długotrwałe stosowanie leków, zwłaszcza antagonistów witamin PP i B6). Pelagra objawia się jako zespół chorobowy charakteryzujący się zapaleniem skóry, biegunką, demencją. Zmiany skórne są zwykle najwcześniejszym objawem, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zaburzenia psychiczne pojawiają się przy cięższym przebiegu choroby. Zmiany skórne są najbardziej widoczne na odsłoniętych częściach ciała. Dotknięte są głównie grzbiety dłoni, nadgarstki, przedramiona, twarz, okolica potyliczna szyi, gdzie pojawia się ostro ograniczony rumień, czasami tworzą się pęcherze, później skóra pogrubia, zgrubia, pigmentuje.

Zjawiska pelagroidowe obserwuje się u pacjentów z zespołem Hartnupa, który jest genetycznie uwarunkowanym zaburzeniem metabolizmu tryptofanu, dziedziczonym w sposób autosomalny recesywny. Oprócz zmian skórnych obserwuje się aminoacydurię, zapalenie jamy ustnej, zapalenie języka, biegunkę, ataksję móżdżkową, a rzadziej patologię oka (oczopląs, podwójne widzenie itp.) oraz zaburzenia psychiczne.

Patomorfologia. W świeżych zmianach występuje naciek zapalny w górnej części skóry właściwej, któremu czasami towarzyszą pęcherze podnaskórkowe. W długotrwałych zmianach obserwuje się umiarkowaną akantozę, hiperkeratozę i ogniskową parakeratozę. Ilość melaniny w komórkach naskórka jest zwiększona. W niektórych przypadkach można zaobserwować hialinozę i włóknienie głębokiej skóry właściwej. W końcowej fazie procesu dochodzi do osłabienia hiperkeratozy i hiperpigmentacji, naskórek zanika, a w skórze właściwej rozwija się włóknienie.

Ochronoza (alkaptonuria) dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny i rozwija się w wyniku defektu oksydazy kwasu homogentyzynowego, co powoduje gromadzenie się jej metabolitów w różnych narządach i tkankach (chrząstka stawowa, uszy, nos, więzadła, ścięgna, twardówka). Klinicznie obserwuje się hiperpigmentację, najbardziej widoczną na twarzy, w pachach i twardówce, a także postępujące uszkodzenia, głównie dużych stawów i kręgosłupa.

Patomorfologia. Duże pozakomórkowe złogi żółtobrązowego pigmentu występują w skórze właściwej, a także w makrofagach, śródbłonkach, błonie podstawnej i gruczołach potowych. Istotne zmiany we włóknach kolagenowych obserwuje się w wyniku hamowania oksydazy lizylowej przez kwas homogentyzynowy.

Fenyloketonuria jest spowodowana niewystarczającą aktywnością fenyloalaniny-4-hydroksylazy, która blokuje konwersję fenyloalaniny do tyrozyny; główne zmiany to zmniejszenie pigmentacji skóry, włosów i tęczówki. Mogą występować zmiany egzemowe i twardówkowe, atypowe zapalenie skóry. Najcięższym objawem choroby jest upośledzenie umysłowe. Zmiany histologiczne w skórze odpowiadają zmianom klinicznym.

Tyrozynemia typu II (zespół Richnera-Hanharta) dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny. Choroba jest spowodowana niedoborem aminotransferazy tyrozynowej wątroby. Głównymi objawami są ograniczone rogowacenie powierzchniowe dłoni i stóp, zapalenie rogówki, a czasami upośledzenie umysłowe. W. Zaeski i in. (1973) zaobserwowali ograniczoną hiperkeratozę naskórkową.

Pigmenty proteinogeniczne obejmują melaninę, adrenochrom i pigment komórek enterochromafinowych. Najczęstszym pigmentem, zwłaszcza w skórze, jest melanina. Powstaje z tyrozyny przez tyrozynazę. Melanina jest syntetyzowana w melanocytach skóry, siatkówki, mieszków włosowych i miękkiej oponie. Zaburzenie melanogenezy prowadzi do nadmiernego tworzenia się melaniny lub do znacznego zmniejszenia jej zawartości lub jej całkowitego zaniku - depigmentacji.

Pigmenty lipidogeniczne (lipopigmenty) to grupa pigmentów tłuszczowo-białkowych. Należą do nich lipofuscyna, hemofuzyna, ceroid i lipochromy. Jednak ze względu na to, że wszystkie te pigmenty mają takie same właściwości fizyczne i chemiczne, uważa się je za odmiany jednego pigmentu - lipofuscyny.

Lipofuscyna jest glikoproteiną, w której dominują tłuszcze, a mianowicie fosfolipidy. Mikroskopia elektronowa wykazała, że lipofuscyna składa się z granulek cząstek elektronowych otoczonych błoną trójkonturową, która zawiera struktury mielinopodobne i cząsteczki ferrytyny. Lipofuscyna jest syntetyzowana w komórce w pobliżu jądra, gdzie powstają pierwotne granulki propigmentu, które następnie wchodzą do obszaru kompleksu Golgiego. Granulki te przemieszczają się do obwodowych części cytoplazmy komórki i są wchłaniane przez lizosomy, w których powstaje dojrzała lipofuscyna. Lipofuscyna w skórze najczęściej pojawia się wraz z wiekiem: jest wykrywana w fibroblastach, makrofagach, naczyniach, formacjach nerwowych i niemal wszystkich komórkach naskórka.

W fibroblastach lipofuscyna ma unikalną strukturę. Składa się z gęstych granulek i kropelek tłuszczu, pomiędzy którymi można dostrzec wąskie formacje kanalikowe, prawdopodobnie reprezentujące zbiorniki siateczki śródplazmatycznej. Ich kształt i rozmiar są zmienne, a ich liczba wzrasta wraz z wiekiem. Niektórzy autorzy wiążą powstawanie granulek lipofuscyny z udziałem lizosomów w tym procesie. Lipofuscyna kumuluje się w komórkach podczas silnego wyczerpania organizmu (kacheksja), w podeszłym wieku (lipofuscynoza nabyta).

Do dziedzicznych lipofuscynoz zalicza się lipofuscynozy neuronalne – tezaurysmozy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]