Zespół policystycznych jajników

Zespół policystycznych jajników - wieloczynnikowych patologie heterogeniczne charakteryzujące nieprawidłowości miesiączkowania, przewlekłego braku owulacji, hiperandrogenizmu, torbielowate zmiany jajnika i bezpłodność. Zespół policystycznych jajników charakteryzuje się umiarkowaną otyłością, nieregularnym miesięcznym lub brakiem miesiączki i objawami nadmiaru androgenów (hirsutyzm, trądzik). Zwykle jajniki zawierają wiele cyst. Rozpoznanie opiera się na testach ciążowych, poziomach hormonów i badaniu w celu wykluczenia guzów wirylizujących. Leczenie jest objawowe.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],

Epidemiologia

Częstość zespołu policystycznych jajników wśród kobiet w wieku rozrodczym wynosi 8-15%, wśród przyczyn niepłodności 20-22%, wśród kobiet z niepłodnością endokrynną - 50-60%.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

Przyczyny zespół policystycznych jajników

Zespół policystycznych jajników jest pospolitą patologią endokrynną układu rozrodczego, występującą u 5-10% pacjentów; charakteryzuje się obecnością braku owulacji i nadmiaru androgenów o niejasnej etiologii. Jajniki mogą mieć normalny rozmiar lub być powiększone, z gładką, zagęszczoną kapsułką. Zasadniczo jajniki zawierają wiele małych szczotek pęcherzykowych o grubości 26 mm; czasami są duże cysty zawierające komórki atretyczne. Obserwuje się wzrost poziomu estrogenów, co prowadzi do zwiększonego ryzyka rozrostu endometrium i ostatecznie raka endometrium. Często obserwuje się wzrost poziomu androgenów, co zwiększa ryzyko zespołu metabolicznego i nadmiernego owłosienia.

[13]

Patogeneza

Kobiety z zespołem policystycznych jajników (PCOS) mają nieprawidłowości w metabolizmie androgenów i estrogenów, złamaną syntezę androgenów. Chorobie towarzyszą wysokie stężenia w surowicy hormonów androgenów, takich jak testosteron, androstendion, siarczan dehydroepiandrosteronu i (DHEA-S). Jednak czasami można określić normalne poziomy androgenów.

PCOS wiąże się również z opornością na insulinę, hiperinsulinemią i otyłością. Hiperinsulinemia może również prowadzić do zahamowania syntezy SHBG, co z kolei może wzmocnić objawy androgenizmu.

Ponadto insulinooporność w zespole policystycznych jajników jest związana z adiponektyną, hormonem wydzielanym przez adipocyty, który reguluje metabolizm lipidów i poziom glukozy we krwi.

Podwyższonym poziomom androgenów towarzyszy wzrost działania stymulującego hormonu luteinizującego (LH), wydzielanego przez przedni płat przysadki mózgowej, co prowadzi do zwiększenia przepływu komórek jajnika. Te komórki z kolei zwiększają syntezę androgenów (testosteron, androstendion). Z uwagi na zmniejszenie poziomu hormonu folikulotropowego (FSH) w stosunku do LH jajnika komórek warstwy ziarnistej pęcherzyka nie aromatyzuje androgenów do estrogenów, co prowadzi do zmniejszenia poziomu estrogenu i późniejszego braku owulacji. 

Niektóre dowody sugerują, że pacjenci mają funkcjonalne zaburzenie cytochromu P450c17, 17-hydroksylazy, która hamuje biosyntezę androgenów.

Zespół policystycznych jajników jest zespołem heterogennym genetycznie. Badania członków rodzin z PCOS świadczą o autosomalnym dominującym dziedziczeniu. Niedawno potwierdzono związek genetyczny między PCOS a otyłością. Wariant genu FTO (rs9939609, który predysponuje do ogólnego otyłość) jest znacząco związane z podatnością na rozwój SPKYa.Byli polimorfizmów identyfikowanych locus 2p16 (2p16.3, 2p21 i 9q33.3), które są związane z zespołem policystycznych jajników, oraz jako gen, który koduje receptor hormonu luteinizującego (LH) i gonadotropiny kosmówkowej (HG).

[14], [15], [16], [17], [18]

Objawy zespół policystycznych jajników

Objawy zespołu policystycznych jajników pojawiają się w okresie dojrzewania, ich objawy z czasem maleją. Obecność regularnej miesiączki przez pewien czas po menarche wyklucza rozpoznanie zespołu policystycznych jajników. Podczas badania zwykle występuje obfity śluz szyjki macicy (co odzwierciedla wysoki poziom estrogenu). Rozpoznanie zespołu policystycznych jajników można podejrzewać, jeśli kobieta ma co najmniej dwa typowe objawy (umiarkowana otyłość, hirsutyzm, nieregularna miesiączka lub brak miesiączki).

Najczęstsza kombinacja następujących objawów klinicznych:

• naruszenie cyklu miesiączkowego (oligomenorrhea, dysfunkcyjne krwawienie z macicy, wtórne miesiączkowanie);
• brak owulacji;
• niepłodność;
• girsutizm;
• naruszenie metabolizmu tłuszczów (otyłość i zespół metaboliczny);
• cukrzyca;
• zespół obturacyjnego bezdechu sennego.

Formularze

Konwencjonalnie można wyróżnić następujące formy syndromu policystycznych jajników:

• centralna geneza;
• pochodzenie nadnerczy;
• geneza jajników.

[19], [20], [21], [22]

Diagnostyka zespół policystycznych jajników

Rozpoznanie opiera się na wykluczeniu ciąży (test ciążowy), a także badaniu estradiolu, FSH, TSH i prolaktyny w surowicy. Rozpoznanie potwierdza ultrasonografia, która ujawnia ponad 10 pęcherzyków w jajniku; Wypełnienia zwykle występują na obwodzie i przypominają sznur pereł. Jeśli w jajnikach i nadmiernym owłosieniu występuje obecność pęcherzyków, konieczne jest określenie poziomów testosteronu i DHEAS. Poziomy patologiczne są oceniane jak w braku miesiączki.

[23], [24], [25], [26], [27], [28]

Anamneza i badanie fizykalne

Przeprowadzając staranny zbiór wywiadu, ujawniono dziedziczne czynniki rozwoju zespołu policystycznych jajników. Podczas badania obliczany jest wskaźnik masy ciała i stosunek obwodu talii do obwodu bioder (w normie ≤ 0,8) w celu rozpoznania nadmiernej masy ciała i otyłości.

Zespół policystycznych jajników charakteryzuje się polimorfizmem objawów klinicznych i laboratoryjnych.

[29], [30]

Specjalne metody diagnostyki zespołu policystycznych jajników

Pamiętaj, aby przeprowadzić badania nad hormonalną 3-5 dni menstrualnopodobnoe reakcji we krwi określenie poziomu FSH, LH, prolaktyna, testosteron, androgenów nadnerczowych - DHEAS, 17-oksiprogesterona. Zespół policystycznych jajników charakteryzuje się wysokim wskaźnikiem LH / FSH -> 2,5-3 (ze względu na podwyższony poziom LH) i hiperandrogenizmem.

W celu wyjaśnienia źródło hiperandrogenizmu test ACTH jest prowadzone w celu różnicowania ze hiperandrogenizmu spowodowane mutacją genu kodującego enzym 21-hydroksylazy nadnerczy (diagnoza usunięte i formy utajone adrenogenital syndrome). Technika: o 9 rano pobierania krwi produktów z żyły łokciowej, a następnie wstrzyknięto domięśniowo po 1 mg depotu leku sinakten po 9H - wielokrotne pobieranie próbek krwi. W obu częściach, stężenie kortyzolu we krwi i 17 oksiprogesterona ponadto szczególny wzór oblicza wartość współczynnika, które nie powinny przekraczać 0,069. W tych przypadkach, próbka jest negatywna i żeński (lub mężczyzna) nie jest rodowitym mutacja genu 21-hydroksylazy.

Próbka z difeniną służy do wykrywania centralnych postaci policystycznych jajników i możliwości leczenia lekami neuroprzekaźnikowymi. Technika próbkowania: początkowe stężenie LH i testosteronu jest określane we krwi, następnie difenina jest przyjmowana 1 tabletkę 3 razy dziennie przez 3 dni, po czym stężenie tych samych hormonów jest wielokrotnie określane we krwi. Próbka jest uważana za pozytywną, jeśli poziom LH i testosteronu spada.

• Określić powiększonego obrazu jajników (10 cm ultradźwiękową narządów płciowych ³ lub więcej), pewną liczbę pęcherzyków o średnicy do 9 mm, zagęszczenie zrębu jajnika, kapsułka zagęszczający.

• Ponadto, jeśli podejrzewa się insulinooporność, przeprowadza się test tolerancji glukozy w celu określenia poziomu insuliny i glukozy przed i po obciążeniu.
• Jeśli podejrzewana jest nadnercza zespołu policystycznych jajników, zaleca się poradnictwo genetyczne i genotypowanie HLA.
• Hysterosalpingografia.
• Laparoskopia.
• Ocena płodności plemników małżonka.

W listopadzie 2015 roku, American Association of Clinical Endocrinolo- (Aase), American College of Endocrinology (ACE) i Towarzystwa Badań nad nadmiaru androgenów, a zespół policystycznych jajników (AES) wydała nowe zalecenia dla rozpoznania PCOS. Te zalecenia to:

1. Kryteria diagnostyczne PCOS powinny obejmować jedno z następujących trzech kryteriów: przewlekłe brak owulacji, kliniczny hiperandrogenizm i policystycznych jajników.
2. Oprócz wyników klinicznych, poziom 17-hydroksyprogesteronu i hormonu antymulera w surowicy powinien być ustalony dla diagnozy PCOS.
3. Analiza wolnego poziomu testosteronu jest bardziej czuła na określenie nadmiaru androgenów niż poziom całkowitego testosteronu.

Diagnostyka różnicowa

Rozpoznanie różnicowe obejmuje także inne choroby, które występują także zaburzenia miesiączkowania i niepłodność objawy hiperandrogenizmu syndrome adrenogenital, guzy nadnerczy i jajników, zespół Cushinga.

[31], [32], [33]

Leczenie zespół policystycznych jajników

Kobiety, które obserwowano u niejajeczkujących cykle miesiączkowe (lub brak historii nieregularne miesiączki i oznak produkcję progesteronu), przy braku nadmiernego owłosienia i niemożność ciąży podawany przerywany progestyny (np medroksyprogesteronu 5-10 mg doustnie raz dziennie przez 10 14 dni każdego miesiąca do 12 miesięcy), lub doustnych środków antykoncepcyjnych, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia raka endometrium i przerost i zmniejszenie poziomu krążących androgenów.

Kobiety, które mają zespół policystycznych jajników cyklu występuje owulacja, w obecności hirsutyzmu lub planowania ciąży, leczenie ma na celu zmniejszenie nadmiernego owłosienia i regulują poziomy testosteronu i DHEAS surowicy. Kobiety, które chcą zajść w ciążę, leczy się z powodu niepłodności.

Leczenie bezpłodności w zespole policystycznych jajników odbywa się w 2 etapach:

• I etap - przygotowawczy;
• Drugim etapem jest stymulacja owulacji.

Terapia na etapie przygotowawczym zależy od klinicznej i patogenetycznej postaci zespołu policystycznych jajników.

• W zespole policystycznych jajników i otyłości wskazane jest wskazanie leków, które przyczyniają się do zmniejszenia oporności na insulinę: lek z wyboru, metformina, jest podawana doustnie 500 mg 3 razy na dobę przez 3-6 miesięcy.
• Gdy forma jajników policystycznych jajników oraz wysoki poziom LH z zastosowaniem leków, które obniżają czułość systemu podwzgórze-przysadka do całkowitego zahamowania czynności jajników (poziom estradiolu w surowicy <70 pmol / l):
  • Spray Buserelina, 150 mcg w każdym nozdrzu 3 razy dziennie od 21. Lub 2. Dnia cyklu miesiączkowego, kurs wynosi 1-3 miesiące, lub
  • Magazyn busereliny w / m 3,75 mg raz na 28 dni od 21. Lub 2. Dnia cyklu miesiączkowego, kurs trwa 1-3 miesiące, lub
  • leuprorelina n / c 3,75 mg raz na 28 dni od 21. Lub 2. Dnia cyklu menstruacyjnego, kurs trwa 1-3 miesiące, lub
  • tryptorelina n / k 3,75 mg raz na 28 dni lub 0,1 mg raz na dobę od 21. Lub 2. Dnia cyklu menstruacyjnego, przebieg 1-3 miesięcy.

Nie ma fundamentalnego znaczenia, w którym (21 lub 2) dniu cyklu miesiączkowego wyznaczyć agonistów GnRH, jednak preferowane jest mianowanie od 21 dnia, ponieważ w tym przypadku nie tworzą się cysty jajników. Po podaniu z drugiego dnia cyklu, faza aktywacji poprzedzająca fazę supresji w mechanizmie działania agonisty GnRH pokrywa się z fazą folikularną cyklu i może powodować powstawanie torbieli jajnika.

Alternatywne preparaty:

• etynyloestradiol / dienogest dootrzewnowo 30 μg / 2 mg raz dziennie od 5 do 25 dnia cyklu miesiączkowego, kurs 3-6 miesięcy lub
• etynyloestradiol / octan cyproteronu w 35 μg / 2 mg raz dziennie od 5 do 25 dnia cyklu miesiączkowego, kurs 3-6 miesięcy.
• Przy nadnerczowej postaci zespołu policystycznych jajników wskazane jest mianowanie leków na glikokortykosteroidy:
  • Dexamethasone wewnątrz 0,25-1 mg raz dziennie, kurs 3-6 miesięcy, lub
  • metyloprednizolon wewnątrz 2-8 mg raz dziennie, w ciągu 3-6 miesięcy, lub
  • prednizolon 2,5-10 mg raz dziennie, przebieg 3-6 miesięcy.
• W centralnej postaci zespołu policystycznych jajników stosowane są leki przeciwdrgawkowe:
  • tabletka dipheniny 1 1-2 razy dziennie;
  • karbamazepina doustnie przez 100 mg 2 razy dziennie, kurs 3-6 miesięcy.

W drugim etapie stymulowana jest owulacja.

Wybór preparatów i schematy ich podawania określa się biorąc pod uwagę dane kliniczne i laboratoryjne. Podczas indukcji owulacji wykonuje się dokładne ultrasonograficzne i hormonalne monitorowanie cyklu stymulacji.

Niedopuszczalne jest prowadzenie indukcji owulacji dowolnym lekiem bez monitorowania ultrasonograficznego. Niewłaściwe jest rozpoczęcie indukcji owulacji z torbielami w jajnikach o średnicy> 15 mm i grubości endometrium> 5 mm.

Indukcja owulacji klomifenu krótko przedstawione historię choroby u młodych kobiet wystarczających poziomów estrogenów (estradiol surowicy <150 pmol / l) i niskich poziomów LH (> 15 IU / l).

Clomifen podaje się doustnie 100 mg raz na dobę od 5 do 9 dnia cyklu menstruacyjnego o tej samej porze dnia.

Kontrolne ultradźwięki wykonuje się 10 dnia cyklu, ocenia się średnicę dominującego pęcherzyka i grubość endometrium. Badania są przeprowadzane co drugi dzień, w okresie, codziennie. Nie ma znaczenia dzień cyklu, ale rozmiar wiodącego pęcherzyka: jeśli jego średnica jest większa niż 16 mm, konieczne jest codzienne wykonywanie badania ultrasonograficznego do osiągnięcia rozmiaru 20 mm.

Alternatywne schematy leczenia (z wyraźnym efektem antyestrogenowym):

Schemat 1:

• clomiphene wewnątrz 100 mg raz dziennie od 5 do 9 dnia cyklu menstruacyjnego o tej samej porze dnia +
• etynyloestradiol (EE) doustnie 50 μg dwa razy dziennie od 10 do 15 dnia cyklu miesiączkowego lub
• Estradiol wewnątrz 2 mg dwa razy dziennie od 10 do 15 dnia cyklu menstruacyjnego.

Schemat 2:

• clomiphene wewnątrz 100 mg raz dziennie od 3 do 7 dnia cyklu menstruacyjnego o tej samej porze dnia +
• menotropiny w / m 75-150 jm raz dziennie w tym samym czasie od 7 do 8 dnia cyklu miesiączkowego lub
• folitropina alfa IM 75-150 jm raz dziennie w tym samym czasie, od 7 do 8 dnia cyklu miesiączkowego.

Indukcja owulacji klomifenu przez cytrynian nie jest wskazana w następujących sytuacjach:

• gdy hipoestrogenia (stężenie estradiolu w surowicy <150 pmol / l);
• po wstępnym przygotowaniu przez agonistów GnRH (hipoestrogenia rozwija się w wyniku spadku czułości układu podwzgórzowo-przysadkowo-jajnikowego);
• u kobiet w wieku rozrodczym, z długą historią choroby i wysokim poziomem LH w surowicy krwi (> 15 IU / L). Nie zaleca się zwiększania dawki klomifenu do 150 mg / dobę z powtarzającymi się cyklami stymulacji, ponieważ nasila się negatywny obwodowy efekt antyestrogenowy.

Nie zaleca więcej niż 3 kursy stymulacji klomifenem; Jeśli leczenie jest nieskuteczne, należy zastosować gonadotropiny.

Stymulacja owulacji przez gonadotropiny wskazana jest przy braku odpowiedniej folikulogenezy po stymulacji klomifenem, w obecności wyraźnego efektu anty-estrogennego, niewystarczającego nasycenia estrogenem. Może być wykonywany zarówno u młodych pacjentów, jak i w późnym wieku rozrodczym.

Leki z wyboru:

• menotropiny w / m 150-225 jm raz dziennie od 3-5 dnia cyklu menstruacyjnego w tym samym czasie, kurs wynosi 7-15 dni lub
• urofollitropina w / m 150-225 jm raz dziennie od 3-5 dnia cyklu menstruacyjnego w tym samym czasie, kurs wynosi 7-15 dni.

Leki alternatywne (o wysokim ryzyku zespołu hiperstymulacji jajników):

• folitropina alfa / m, 100-150 IU 1 raz dziennie z 3-5 dni cyklu menstruacyjnego w tym samym czasie wskaźnik 7-15 sut.Induktsiya owulacji przy użyciu gonadotropin analogów GnRH jest przedstawiona na obecność zespół policystycznych jajników wysoki poziom LH w surowicy krwi (> 15 IU / l).

Leki z wyboru:

• Buserelina w formie sprayu o objętości 150 mikrogramów w każdym nozdrzu 3 razy dziennie od 21 dnia cyklu miesiączkowego lub
• skład busereliny w / m 3,75 mg raz na 21 dzień cyklu menstruacyjnego;
• leuprorelina n / k 3,75 mg raz na 21 dzień cyklu menstruacyjnego;
• tryptorelina n / k 3,75 mg raz na 21 dzień cyklu miesiączkowego lub 0,1 mg raz na dobę od 21 dnia cyklu miesiączkowego +
• Menotropinum m / m 225-300 jm raz dziennie od 2-3 dnia następnego cyklu menstruacyjnego w tym samym czasie.

Leki alternatywne (o wysokim ryzyku zespołu hiperstymulacji jajników):

• menotropiny w / m 150-225 jm raz dziennie od 2-3 dnia cyklu menstruacyjnego w tym samym czasie lub
• folitropina alfa v / m 150-225 jm raz dziennie od 2 do 3 dnia cyklu miesiączkowego w tym samym czasie +
• ganireliks n / k 0,25 mg raz dziennie, począwszy od 5 do 7 dnia gonadotropin (po osiągnięciu dominującego rozmiaru pęcherzyka 13-14 mm);
• cetroreliksu n / k 0,25 mg raz na dobę, począwszy od 5-7 dnia stosowania gonadotropin (po osiągnięciu dominującego rozmiaru pęcherzyka 13-14 mm).

Indukcja owulacji u pacjentów w późnym wieku reprodukcyjnym (ze słabą reakcją jajników na leki gonadotropowe).

Leki z wyboru:

• menotropiny w / m 225 jm raz dziennie od 3-5 dnia cyklu menstruacyjnego w tym samym czasie +
• tryptorelina n / k 0,1 mg raz dziennie od 2. Dnia cyklu menstruacyjnego.

Alternatywne preparaty:

• tryptorelina n / k 0,1 mg raz dziennie od 2. Dnia cyklu miesiączkowego +
• folitropina alfa v / m 200-225 jm raz dziennie od 3-5 dnia cyklu menstruacyjnego w tym samym czasie.

Na wszystkich schematach z użyciem gonadotropin, adekwatność dawki tej ostatniej szacuje się na podstawie dynamiki wzrostu pęcherzyków (z szybkością 2 mm / dobę). Przy powolnym wzroście mieszków włosowych, dawka zwiększa się o 75 IU, przy zbyt gwałtownym wzroście o 75 IU.

Na wszystkich schematach, w obecności dojrzałego pęcherzyka o rozmiarach 18-20 mm, grubość endometrium jest nie mniejsza niż 8 mm, terapia jest przerywana, a gonadotropina kosmówkowa IM otrzymuje 10 000 jednostek jeden raz.

Po ustaleniu owulacji wspierana jest faza lutealna cyklu.

Leki z wyboru:

• dydrogesteron doustnie 10 mg 1-3 razy dziennie, oczywiście 10-12 dni lub
• progesteron wewnątrz przez 100 mg 2-3 razy dziennie, lub w pochwie 100 mg 2-3 razy dziennie, lub w / m 250 mg raz dziennie, kurs 10-12 dni. Alternatywny lek (w przypadku braku objawów hiperstymulacji jajników):
• gonadotropina kosmówkowa / m 1500-2500 jednostek 1 raz dziennie przez 3,5 i 7 dni fazy lutealnej.

Inne leki stosowane w leczeniu PCOS:

• Antyandrogeny (na przykład spironolakton, leuprolid, finasteryd).
• Leki redukujące cukier (na przykład metformina, insulina).
• Selektywne modulatory receptorów estrogenowych (np. Cytrynian klomifenu).
• Leki stosowane w leczeniu trądziku (na przykład nadtlenek benzoilu, krem tretinowy (0,02-0,1%) / żel (0,01-0,1%) / roztwór (0,05%), krem adapalenowy (0,1% ) / żel (0,1%, 0,3%) / roztwór (0,1%), erytromycyna 2%, klindamycyna 1%, sodu Sulfametamid 10%).

Skutki uboczne leczenia

Przy stosowaniu klomifenem większość pacjentów rozwijają obwodowe działanie anty-estrogenów, który jest opóźniony wzrost endometrium ze wzrostu pęcherzyków i zmniejszenie liczby śluzu szyjkowego. Przy zastosowaniu gonadotropin, ludzka gonadotropina menopauzalna, zwłaszcza (menotropiny) mogą wystąpić zespołu hiperstymulacji jajników (OHSS), z wykorzystaniem rekombinowanego FSH (folitropina alfa), to ryzyko wystąpienia zespołu hiperstymulacji jajników mniej. W przypadku korzystania z systemów obejmujących agonisty GnRH (triptorelinę leuprorelina, buserelina), ryzyko zespół hiperstymulacji jajników jest zwiększona, a stosowanie agonistów GnRH mogą powodować objawy niedoboru estrogenu - uderzenia gorąca, suchość skóry i błon śluzowych.

Prognoza

Skuteczność leczenia niepłodności u policystycznych jajników zależy od klinicznych i hormonalnych cech choroby, wiek kobiety, adekwatności leczenia przygotowawczego, prawidłowego doboru schematu indukcji owulacji.

U 30% młodych kobiet z krótką historią choroby możliwe jest uzyskanie ciąży po wstępnym leczeniu bez wywoływania owulacji.

Skuteczność stymulacji owulacji klomifenem nie przekracza 30% na kobietę, 40% pacjentów z zespołem policystycznych jajników jest opornych na klomifen.

Stosowanie menotropin i urofollitropiny pozwala uzyskać ciążę u 45-50% kobiet, ale leki te zwiększają ryzyko zespołu hiperstymulacji jajników.

Najskuteczniejsze schematy to stosowanie agonistów GnRH, które pozwalają uniknąć "pasożytniczych" szczytów LH: do 60% ciąż na 1 kobietę. Jednak przy stosowaniu tych leków obserwuje się największe ryzyko powikłań - ciężkie postacie zespołu hiperstymulacji jajników, ciąże mnogie. Zastosowanie antagonistów GnRH jest nie mniej skuteczne, ale nie wiąże się z wysokim ryzykiem wystąpienia hiperstymulacji jajników.

[34]