Zespół mnogich guzów endokrynnych

Termin „zespół wielu guzów endokrynnych” (MES) obejmuje choroby, w których guzy pochodzenia neuroektodermalnego (gruczolaki lub raki) i/lub hiperplazja (rozlana, guzkowa) są wykrywane w więcej niż dwóch narządach endokrynnych.

Przyczyny zespołu mnogich guzów endokrynnych.

Większość przypadków zespołów mnogich guzów endokrynnych występuje w rodzinach, w których występuje autosomalna dominująca ekspresja niektórych genów, dlatego nazywa się je także rodzinnymi zespołami mnogich guzów endokrynnych (FMETS).

Pierwszą sugestię dotyczącą zaangażowania wielu narządów endokrynnych w zespół ten przedstawił H. Erdheim w 1904 r. Opisał on pacjenta z gruczolakiem przysadki i przerostem przytarczyc. Później opisano różne kombinacje guzów gruczołów endokrynnych.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Objawy zespołu mnogich guzów endokrynnych.

Obecnie wyróżnia się 3 główne typy SSMEO: I, IIa oraz IIb, III.

Główne objawy kliniczne zespołu mnogich guzów endokrynnych

Ja (zespół Wermera)	II		III
	IIa (Zespół Sipple'a)	IIb
Guzy przytarczyc (pojedyncze, rzadko mnogie) lub przerost wszystkich gruczołów Guzy wysepek (insulinoma, glukagonoma, gastrinoma, VIP-oma itp.) Guzy (somatotropinoma, prolaktynoma, kortykotropinoma itp.)	Rak rdzeniasty tarczycy Guz chromochłonny Nadczynność przytarczyc (50% przypadków)	Rak rdzeniasty tarczycy Guz chromochłonny Nadczynność przytarczyc (rzadko) Nerwiaki błon śluzowych Patologia mięśni i szkieletu Neuropatia	Nadczynność przytarczyc Guz chromochłonny Rakowiak dwunastnicy

Zespół mnogich guzów endokrynnych typu I

Ta grupa chorób obejmuje pacjentów przede wszystkim z rodzinną postacią nadczynności przytarczyc. Zespół ten charakteryzuje się hiperplazją wszystkich przytarczyc w połączeniu z guzem trzustki i/lub przysadki mózgowej, który może wydzielać gastrynę, insulinę, glukagon, VIP, PRL, STH, ACTH w nadmiarze, powodując rozwój odpowiednich objawów klinicznych. Liczne tłuszczaki i raki mogą być łączone z zespołem mnogich guzów endokrynnych typu I. Nadczynność przytarczyc jest najbardziej wyrażoną endokrynopatią w zespole mnogich guzów endokrynnych typu I i jest obserwowana u ponad 95% pacjentów. Rzadziej występują gastrinoma (37%) i prolaktynoma (23%). Jeszcze rzadziej, w 5% przypadków, występuje insulinoma, somatotropinoma, guz przysadki produkujący ACTH, VIPoma, rakowiaki itp.

Cechą charakterystyczną nadczynności przytarczyc w zespole mnogich guzów endokrynnych typu I jest jej szybki nawrót po pierwotnej resekcji przytarczyc. Nadczynność przytarczyc jest najczęściej pierwszym objawem zespołu. Wykrycie hiperplazji przytarczyc u pacjentów jest powodem badań przesiewowych w celu identyfikacji innych zaburzeń neuroendokrynnych (wykrycie patologii endokrynnej części trzustki i przysadki mózgowej). W tym zespole nadczynność przytarczyc sama rzadko ujawnia się przed 15 rokiem życia. Hiperplazja przytarczyc ma pochodzenie humoralne, ponieważ w ostatnich latach wykazano, że osocze tych pacjentów zawiera czynnik stymulujący wzrost komórek przytarczyc in vitro. Stwierdzono również, że jego aktywność mitogenna jest średnio o 2500% wyższa niż osocza osób zdrowych i wielokrotnie wyższa niż u pacjentów ze sporadycznymi przypadkami samej nadczynności przytarczyc. Stwierdzono, że czynnik ten wiąże się z głównymi przyczynami wzrostu fibroblastów i prawdopodobnie bierze również udział w hiperplazji komórek nabłonkowych przytarczyc, a prawdopodobnie także w powstawaniu guzów trzustki i przysadki mózgowej.

Patologia trzustki w zespole mnogich guzów endokrynnych typu I składa się z wieloogniskowej proliferacji komórek neuroendokrynnych wysepek Langerhansa i ich prekursorów przewodowych. W około % przypadków w procesie patologicznym biorą udział głównie komórki beta z nadprodukcją insuliny i rozwojem hipoglikemii. Insulomy mogą być liczne i wydzielać nie tylko insulinę, ale także glukagon, somatostatynę, polipeptyd trzustkowy (II) itp. Gdy w procesie patologicznym biorą udział inne komórki neuroendokrynne wysepek Langerhansa, objawy kliniczne są zróżnicowane i zależą od rodzaju hormonu eutopowego lub ektopowego wytwarzanego przez komórki nowotworowe. Gdy powstaje nadmiar gastryny, rozwijają się wrzody żołądka (zespół Zollingera-Ellisona), gdy występuje nadmiar VIP - biegunka wodnista (zespół Wernera-Morrisona), a gdy występuje nadmiar glukagonu - zespół glukagonomiczny. Znane są przypadki ektopowego tworzenia STH-RH przez te guzy, prowadzące do rozwoju obrazu klinicznego akromegalii. U takich pacjentów test STH-RH jest ujemny: podany STH-RH lub jego analog nie wpływa na poziom STH we krwi, co jest wiarygodnym kryterium diagnostycznym różnicowania, pozwalającym na różnicowanie ektopowego tworzenia STH-RH.

U 1/3 pacjentów z zespołem mnogich guzów endokrynnych typu I rozwija się uszkodzenie przysadki mózgowej (zmiany przerostowe lub gruczolaki). W tym przypadku mogą również wystąpić objawy kliniczne niewydolności przysadki mózgowej lub zespoły spowodowane nadmiarem różnych hormonów przysadkowych.

Aby zidentyfikować rodziny z zespołem wielu guzów endokrynnych typu I, przeprowadza się coroczne badania przesiewowe jej członków, które obejmują oznaczanie stężenia wapnia w surowicy i parathormonu we krwi w celu wczesnego wykrycia uszkodzenia przytarczyc. Radioimmunologiczne badanie gastryny i innych hormonów trzustkowych we krwi należy wykonać w celu wczesnego rozpoznania uszkodzenia aparatu wysepek trzustkowych. W celu wczesnego wykrycia uszkodzenia przysadki mózgowej wskazane jest oznaczenie stężenia PRL i innych hormonów przysadkowych, a także przeprowadzenie badania rentgenowskiego siodła tureckiego.

Zespół wielu guzów endokrynnych typu IIa

Charakteryzuje się obecnością rdzeniastego raka tarczycy, guza chromochłonnego nadnerczy i hiperplazji lub guzów przytarczyc u pacjentów. Połączenie rdzeniastego raka tarczycy z guzem chromochłonnym nadnerczy zostało po raz pierwszy szczegółowo opisane przez Sipple'a (1961), dlatego ten wariant zespołu mnogich guzów endokrynnych nazywa się zespołem Sipple'a. Jest on również dziedziczony w sposób autosomalny dominujący z wysoką penetracją, ale ze zmienną ekspresją. Mutacja w większości przypadków zespołu mnogich guzów endokrynnych typu IIa i IIb jest zredukowana do delecji krótkiego ramienia chromosomu 20.

Nadczynność przytarczyc występuje u znacznej części pacjentów (około 50% przypadków) i jest często pierwszym objawem klinicznym choroby. Hiperplazja przytarczyc jest czasami wykrywana nawet przy braku klinicznych objawów dysfunkcji, podczas operacji rdzeniastego raka tarczycy. Ciężka hiperkalcemia u takich pacjentów jest rzadka i, podobnie jak w zespole mnogich guzów wewnątrzwydzielniczych typu I, towarzyszy jej tworzenie się kamieni nerkowych.

Rak rdzeniasty tarczycy pochodzenia C-komórkowego, często towarzyszący lub poprzedzony hiperplazją komórek C. Guz ten produkuje amyloid i różne polipeptydy. Rzadziej guzy te wydzielają serotoninę, która powoduje rozwój zespołu rakowiaka, ACTH z rozwojem zespołu Itsenko-Cushinga. Biegunka spowodowana wydzielaniem VIP przez guz występuje u 32% pacjentów z rakiem rdzeniastym tarczycy. Raki rdzeniaste tarczycy są złośliwe, przeważnie obustronne (w przeciwieństwie do przypadków sporadycznych), często dają przerzuty do węzłów chłonnych szyjnych i śródpiersia, płuc i wątroby. Typowymi markerami nowotworowymi są kalcytonina i histaminaza. Wysokie poziomy kalcytoniny, antygenu karcinoembrionalnego (CEA), histaminazy itp. są oznaczane we krwi pacjentów.

W celu diagnozy rdzeniastego raka tarczycy, poziom wapnia we krwi określa się w warunkach podstawowych oraz w warunkach testów z pentagastryną i dożylnym podawaniem wapnia. Związki te stymulują uwalnianie kalcytoniny i pozwalają na diagnozę hiperplazji komórek C i MTC. Najbardziej informatywnym testem jest test z pentagastryną (w dawce 0,5 mcg/kg w 5-10 ml roztworu fizjologicznego), podawany dożylnie przez 60 sekund. Krew do badania pobiera się przed testem w 2., 5., 10., 15., 20. i 30. minucie po rozpoczęciu wstrzyknięcia.

Ładowanie wapnia: chlorek wapnia w 50 ml soli fizjologicznej do stężenia końcowego 3 mg/kg masy ciała przez powolne wstrzyknięcie dożylne w ciągu 10 minut. Krew pobiera się przed, po zakończeniu wstrzyknięcia oraz po 5, 10 i 20 minutach w celu określenia poziomu kalcytoniny. Rak rdzeniasty tarczycy zwykle pojawia się na skanie jako zimny guzek lub zmiana. Podobnie jak guzy chromochłonne, raki rdzeniaste tarczycy mogą czasami wchłaniać ¹³¹ 1-metylojodobenzylguanidynę, co z jednej strony wskazuje na ich zdolność do wytwarzania katecholamin, a z drugiej strony wskazuje, że lek ten może być stosowany w celach diagnostycznych i terapeutycznych w takich wariantach raka rdzeniastego tarczycy. Leczenie pacjentów z rakiem rdzeniastym tarczycy jest chirurgiczne. Wskazana jest całkowita tyreoidektomia z usunięciem regionalnych węzłów chłonnych.

Guzy chromochłonne w zespole mnogich guzów endokrynnych typu IIa są często (u 70% pacjentów) mnogie i obustronne. Nawet w przypadku guzów jednostronnych, przeciwległe nadnercze często ma hiperplazję komórek rdzenia, co z kolei jest źródłem guza lub guzów. Guzy chromochłonne są wykrywane w rodzinach z zespołem mnogich guzów endokrynnych typu II w około 50% przypadków i w 40% rodzin z rakiem rdzeniastym tarczycy. Guzy chromochłonne wydzielają głównie adrenalinę, w przeciwieństwie do przypadków sporadycznych, w których głównym hormonem wytwarzanym przez guz jest noradrenalina. Obustronne guzy chromochłonne nadnerczy mogą być połączone z paragangliomą narządu Zuckerkandla. Znaczna część guzów chromochłonnych w zespole mnogich guzów endokrynnych typu IIa jest łagodna. Ich objawy kliniczne są bardzo zróżnicowane i w większości przypadków nie pozwalają na ich szybką diagnozę. Większość pacjentów nie ma klasycznych napadów w połączeniu z kryzysami nadciśnieniowymi. Wielu skarży się na szybkie męczenie się, ataki tachykardii i pocenie się. W celach diagnostycznych stosuje się powszechnie akceptowane metody oznaczania poziomu katecholamin we krwi i moczu z pomiarem stosunku adrenaliny do noradrenaliny, a także testy prowokacyjne z hamowaniem (klonidyna) i stymulacją (histamina i pentolamina) uwalniania katecholamin. Jednak w celu uniknięcia poważnych powikłań te ostatnie nie są szeroko stosowane. Ponadto klonidyna ma ograniczone zastosowanie w wykrywaniu guzów chromochłonnych w zespole mnogich guzów endokrynnych typu II ze względu na to, że guzy te, w przeciwieństwie do przypadków sporadycznych, produkują głównie adrenalinę, a nie noradrenalinę, której wydzielanie jest przede wszystkim hamowane przez klonidynę. Stosuje się również prosty nieinwazyjny test wysiłkowy, który można stosować u pacjentów w każdym wieku i stanie fizycznym. Wykonuje się ją przy użyciu submaksymalnego wysiłku na elektrycznym ergometrze rowerowym, który jest stopniowo zwiększany, aż pacjent zacznie odczuwać dyskomfort i łagodne zmęczenie. W tym czasie mierzy się tętno, ciśnienie krwi i EKG. Krew do badania pobiera się przed rozpoczęciem testu po lekkim śniadaniu przez cewnik dożylny, po 30 minutach odpoczynku i bezpośrednio po zakończeniu pracy w pozycji leżącej. U pacjentów z guzem chromochłonnym wzrost poziomu adrenaliny jest statystycznie istotnie wyższy niż u osób bez guza chromochłonnego. To samo dotyczy stosunku adrenaliny do dopaminy. Tomografia komputerowa umożliwia wykrycie guza chromochłonnego o średnicy większej niż 1 cm, a ¹³¹ 1-metylojodobenzylguanidyna umożliwia określenie przerzutów guza chromochłonnego. Leczenie jest chirurgiczne, zwykle obustronna adrenalektomia.

Badanie przesiewowe w kierunku zespołu mnogich guzów wewnątrzwydzielniczych typu II obejmuje trzy elementy: wywiad (szczegółowy wywiad życiowy obejmujący 2–3 pokolenia), badanie pacjenta, w tym identyfikację objawów obecności guzów tarczycy, tkanki chromochłonnej itp.; objawy zespołu w jego różnych wariantach; badanie laboratoryjne pacjenta i jego najbliższych krewnych.

Zespół wielu guzów endokrynnych typu IIb

Pod względem objawów klinicznych zespół ten jest podobny do zespołu mnogich guzów wewnątrzwydzielniczych typu IIa, ale genetycznie się od niego różni. Występuje u osób młodszych, przytarczyce są rzadko dotknięte. Pacjenci zwykle mają normokalcemię i prawidłowy poziom immunoreaktywnego parathormonu (PTH). Jednak poziom PTH nie obniża się po dożylnym podaniu wapnia, czego nie obserwuje się u pacjentów z zespołem mnogich guzów wewnątrzwydzielniczych typu II.

Główną różnicą w zespole mnogich guzów endokrynnych typu IIb jest obecność mnogich nerwiaków błon śluzowych jamy ustnej, warg, powiek, które często wykrywa się już w dzieciństwie. Są one szczególnie wyraźnie widoczne na czubku i bocznej powierzchni języka w postaci mnogich guzków o średnicy do 1 cm. Nerwiaki tworzą się niemal na całej długości przewodu pokarmowego, aż do odbytu. Wielu pacjentów z tym zespołem ma wygląd podobny do zespołu Marfana oraz inne objawy kostno-mięśniowe: końską stopę, poślizg głowy kości udowej, kifozę, skoliozę, deformację przedniej części klatki piersiowej. Wszystkie te zmiany fenotypowe nadają pacjentom charakterystyczny wygląd. Rokowanie w tym zespole jest gorsze niż w zespole mnogich guzów endokrynnych typu IIa, ze względu na agresywny charakter wzrostu guza. U pacjentów z zespołem mnogich guzów endokrynnych typu IIb często na pierwszy plan wysuwają się objawy kliniczne związane z obecnością raka rdzeniastego tarczycy. W tych przypadkach to drugie jest najczęstszą przyczyną śmierci pacjentów.

Istnieje pogląd, że istnieje również zespół III typu mnogich guzów endokrynnych, który łączy w sobie szereg chorób: guz chromochłonny, chorobę Recklinghausena, rakowiaka dwunastnicy. Istnieją również dane na temat mieszanych zespołów mnogich guzów endokrynnych. W zespołach tych pewien specyficzny składnik jednego z wyraźnych typów zespołu mnogich guzów endokrynnych łączy się z elementami innego. Tak więc istnieją rodziny, w których guz wysepkowy trzustki łączy się z guzem chromochłonnym pochodzącym z rdzenia nadnerczy, a w tych przypadkach choroba jest dziedziczona zgodnie z typem autosomalnym dominującym. Gruczolaki przysadki mogą łączyć się z paragangliomami. U niektórych z tych pacjentów w procesie patologicznym biorą udział również przytarczyce. W tych przypadkach wykrywa się hiperkalcemię. Gruczolaki przysadki mogą również łączyć się z innymi wariantami zespołów mnogich guzów endokrynnych typu IIa i IIb.

Połączenie różnych zespołów wielu nowotworów endokrynnych przemawia za teorią istnienia pojedynczej komórki progenitorowej dla wszystkich komórek układu APUD, choć możliwe jest, że w trakcie wzrostu złośliwego następuje dedyferencjacja komórek, podczas której komórki nowotworowe zaczynają produkować różne polipeptydy.

Prognoza

Wczesne wykrycie u osób z zespołami wielu nowotworów endokrynnych w ich różnych postaciach i odpowiednie leczenie chirurgiczne poprawiają rokowanie choroby i wydłużają życie pacjentów.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]