Zespół wielu nowotworów endokrynnych

Termin „nowotwory endokrynne wiele zespół” (SMEO) połączony chorób, w których nowotwór ujawnione neuro-ektodermy pochodzenia (gruczolaków i raka) i / lub rozrost (rozproszone guzki) w więcej niż dwóch organów dokrewnych. 

Przyczyny zespół wielu nowotworów endokrynnych

Większość przypadków zespołów wielu nowotworów endokrynnych występuje w rodzinach z autosomalną dominującą ekspresją niektórych genów, dlatego nazywane są one również zespołami rodzinnych nowotworów endokrynnych (SSMEO).

Pierwsze założenie dotyczące udziału wielu narządów endokrynnych w zespole zostało wyrażone przez N. Erdheima w 1904 r. Opisał pacjenta z gruczolakiem przysadki i hiperplazją gruczołów przytarczycznych. Ponadto, opisano różne kombinacje guzów gruczołów dokrewnych. 

[1], [2], [3], [4]

Objawy zespół wielu nowotworów endokrynnych

Do chwili obecnej istnieją 3 główne typy SSSEO: I, IIa i IIb, III.

Główne kliniczne objawy zespołu wielu nowotworów endokrynologicznych

I (zespół Vermeera)	II		III
	IIa (Simple Syndrome)	IIб
Guzy przytarczyc (pojedyncze, rzadko wielokrotne) lub przerost wszystkich gruczołów Guzy Ostrovye (insulinoma, gluconoma, gastrinoma, VIPoma, itp.) Guzy (somatotropinoma, prolactinoma, kortykotropinoma itp.)	Rdzeniowy rak tarczycy Feohromocytoma Nadczynność przytarczyc (50% przypadków)	Rdzeniowy rak tarczycy Feohromocytoma Nadczynność przytarczyc (rzadko) Neurony błony śluzowej Patologia mięśni i szkieletu Neuropatia	Hyperpatirosis Feohromocytoma Rakowiak dwunastnicy

Zespół wielu nowotworów endokrynnych typu I

Ta grupa chorób obejmuje pacjentów głównie z rodzinną postacią nadczynności przytarczyc. W zespole tym wykryto rozrost przytarczyc, w połączeniu z nowotworu trzustki i / lub gruczołu przysadki wydzielające gastrynę, które mogą się w nadmiarze, insulina, glukagon, VIP, PRL GH, ACTH, powodując rozwój odpowiednich objawów klinicznych. Wiele tłuszczaków i raków można łączyć z zespołem wielu nowotworów endokrynnych typu I. Nadczynność - większość wyrażoną endokrynopatią w zespół wielokrotnego typu hormonalnego I nowotworów, i obserwuje się w ponad 95% pacjentów. Mniej powszechne są: gastrinoma (37%) i prolactinoma (23%). Rzadziej, w 5% przypadków rozwija insulinoma somatotropinoma, ACTH produkujących guza przysadki, VIP-oma, rakowiaka i innych.

Cechą nadczynności przytarczyc w zespole wielu nowotworów endokrynnych typu I jest jego szybki nawrót po początkowej resekcji przytarczyc. Nadczynność przytarczyc jest często pierwszą manifestacją tego zespołu. Wykrywanie rozrostu przytarczyc u pacjentów z rozrostem gruczołu przytarczycowego jest przyczyną badań przesiewowych w celu wykrycia innych zaburzeń neuroendokrynnych (patologii endokrynnej trzustki i przysadki mózgowej). W tym zespole rzadko występuje nadczynność przytarczyc w wieku 15 lat. Hiperplazja gruczołów przytarczycznych pochodzenia humoralnego, ponieważ w ostatnich latach wykazano, że osocze tych pacjentów zawiera czynnik, który stymuluje wzrost komórek przytarczyc in vitro. Stwierdzono również, że jego aktywność mitogenna jest średnio o 2500% wyższa niż osocza zdrowych ludzi i jest wielokrotnie wyższa niż u pacjentów ze sporadycznymi przypadkami jednej nadczynności przytarczyc. Stwierdzono, że czynnik ten jest związany z głównymi przyczynami wzrostu fibroblastów i jest oczywiście zaangażowany w hiperplazję komórek nabłonkowych gruczołów przytarczyc. I, być może, do powstawania guzów w trzustce i przysadce mózgowej.

Patologia trzustki u pacjentów z zespołem gruczolakowatości typu wielokrotnego I nowotwór jest proliferacja komórek wieloogniskowe neuroendokrynne wysepek Langerhansa przewodowych prekursorów. Około% przypadków w procesie patologicznym głównie zaangażowane komórki beta w nadmiernych insuliny i hipoglikemia. Insuloma mogą być zróżnicowane i wydzielanie nie tylko insulinę, ale również glukagon, somatostatyny, polipeptyd trzustkowy (II) i inne. Z udziału w procesach patologicznych innych neiroendokrinnyh komórek wysp Langerhansa przejawy kliniczne są różne i zależą od rodzaju eutopic i ektopowej hormonu, który wytwarza komórki nowotworowe . W powstawania nadmiernych ilości gastryny rozwijających wrzód trawienny (zespół Zollingera-Ellisona) z nadmiarem Vip - wodnista biegunka (zespół Werner-Morrison), w nadmiarze glukagon - syndrom glucagonoma. Odnotowano przypadki powstawania pozamacicznej tych guzów GH-RH, co prowadzi do rozwoju klinicznego obrazu akromegalii. U tych pacjentów, próbki z STH-RH ujemnym: wprowadzono STG WG lub jego analog nie wpływa na poziom hormonu wzrostu w surowicy, co jest niezawodnym różnica kryterium diagnostycznego, który pozwala na różnicowanie tworzenie ektopowej GH-RH.

Uszkodzenie gruczołu przysadkowego (zmiany rozrostowe lub gruczolaki) rozwija się u 1/3 pacjentów z zespołem wielu nowotworów endokrynnych typu I. W tym przypadku mogą występować kliniczne objawy niewydolności przysadki lub zespołów wywołanych nadmiarem różnych hormonów przysadki mózgowej.

W celu identyfikacji typu rodzinnego występowania zespołu guzy endokrynne, że roczne wykonaniu elementy przesiewającego, który obejmuje określenie poziomu wapnia w surowicy krwi i hormonu przytarczyc we krwi dla wczesnego wykrywania uszkodzenia przytarczyc. Konieczne jest przeprowadzenie radioimmunologicznego oznaczania stężenia gastryny i innych hormonów trzustkowych we krwi w celu wczesnego rozpoznania zmian w wysepce trzustkowej. W celu wczesnego wykrycia zmian związanych z adenohophofią wskazane jest określenie poziomu PRL i innych hormonów przysadkowych, a także przeprowadzenie badania rentgenowskiego regionu siodła tureckiego.

Zespół wielu nowotworów endokrynnych typu IIa

Charakteryzuje się obecnością u pacjentów z rakiem rdzeniastym tarczycy, pheochromocytoma i rozrostem lub guzami przytarczyc. Kombinacja rdzeniastego raka tarczycy z guzem chromochłonnym została po raz pierwszy opisana szczegółowo przez Sippl (1961), dlatego ten wariant zespołu wielu nowotworów endokrynnych nazywa się zespołem Sipple. Jest również dziedziczone w autosomalnym dominującym typie z dużą penetracją, ale z inną ekspresją. Mutacja w większości przypadków zespołu wielu nowotworów endokrynnych typu IIa i IIb jest zredukowana do delecji krótkiego ramienia chromosomu 20.

Nadczynność przytarczyc występuje u znacznej części pacjentów (około 50% przypadków) i często jest pierwszym klinicznym objawem choroby. Hiperplazja gruczołu przytarczycznego jest czasami obserwowana nawet w przypadku braku klinicznych objawów upośledzenia funkcji, podczas operacji raka rdzeniastego tarczycy. Ciężka  hiperkalcemia  u tych pacjentów występuje rzadko i, podobnie jak w zespole wielu nowotworów endokrynnych typu I, towarzyszy tworzenie się kamieni w nerkach.

Rdzeniowy rak tarczycy pochodzenia C, często towarzyszy mu lub jest poprzedzony hiperplazją komórek C. Ten guz wytwarza amyloid i różne polipeptydy. Rzadziej, guzy te wydzielają serotoninę, co powoduje rozwój zespołu rakowiaka, ACTH wraz z rozwojem zespołu Itenko-Cushinga. 32% pacjentów z rdzeniastym rakiem tarczycy ma biegunkę z powodu wydzielania guza przez VIP. Rak rdzeniasty tarczycy, nowotwory złośliwe - przeważnie dwustronne (w przeciwieństwie do sporadycznych przypadków), często przerzutów do węzłów chłonnych, szyjki macicy i jelit, płuc i wątroby. Typowymi markerami nowotworowymi są kalcytonina i histamina. We krwi pacjentów określa się wysokie poziomy kalcytoniny, antygenu rakowo-płodowego (KEA), histaminy itp.

W diagnostyce rdzeniastego raka tarczycy stosuje się oznaczanie poziomu wapnia we krwi w warunkach podstawowych oraz w warunkach prowadzenia próbek z pentagastryną i dożylnego podawania wapnia. Związki te stymulują uwalnianie kalcytoniny i umożliwiają diagnozę hiperplazji komórek C i MTC. Najbardziej informacyjny test z pentagastryną (z szybkością 0,5 μg / kg w 5-10 ml roztworu fizjologicznego), podawany dożylnie przez 60 sekund. Krew do badania pobiera się przed testem w 2, 5, 10, 15, 20 i 30 minucie po wstrzyknięciu.

Wapnia ładunek: chlorek wapnia w 50 ml soli fizjologicznej, aby w końcowym stężeniu 3 mg / kg masy ciała, w postaci powolnej iniekcji dożylnej przez 10 minut. Krew w celu określenia poziomu kalcytoniny jest pobierana przed, pod koniec wstrzyknięcia i po 5, 10 i 20 minutach. Podczas skanowania rdzeniasty rak tarczycy zwykle pojawia się jako zimny węzeł lub ognisko. Jak guz chromochłonny, rak rdzeniasty tarczycy mogą czasem absorbować  ¹³¹ 1-metilyodbenzilguanidin, że, z jednej strony, wskazuje na ich zdolność do wytwarzania katecholamin, z drugiej - że ten lek może być stosowany do celów diagnostycznych i terapeutycznych, w takich postaciach, raka rdzeniastego tarczycy. Leczenie pacjentów z rdzeniastym rakiem tarczycy jest chirurgiczne. Przedstawiono całkowitą wycięcie tarczycy z usuniętymi regionalnymi węzłami chłonnymi.

Guz w zespół wielokrotnego guzy endokrynne typu II są często (70% pacjentów), wiele dwustronnych. Nawet w przypadku jednostronnej guzów w przeciwnym przerostu nadnerczy często występuje komórki rdzenia, które z kolei jest źródłem nowotworu lub nowotworów. Guz zidentyfikowane w rodzinach z zespołem typu II wielu nowotworów gruczołów dokrewnych, w około 50% przypadków, a 40% z gospodarstw domowych, w którym jest wykrywany rak rdzeniasty tarczycy. Guz głównie wydzielanie adrenaliny, w odróżnieniu od sporadycznych przypadkach, w których głównym hormonem wydzielanym guz noradrenaliny. Obustronne lokalizacji guza chromochłonnego nadnerczy można łączyć z paragangliomoi ciała Tsukkerkandlya. Znaczna część pheochromocytoma w zespole wielu nowotworów endokrynnych typu IIa jest łagodna. Ich objawy kliniczne są bardzo różne iw większości przypadków nie pozwalają na szybkie ich zdiagnozowanie. Większość pacjentów nie ma klasycznych paroksyzmów w połączeniu z kryzysami nadciśnieniowymi. Wiele osób skarży się na szybkie zmęczenie, napady częstoskurczu i nadmierne pocenie się. Dla celów diagnostycznych, z zastosowaniem typowych metod, w celu określenia poziomu katecholamin w surowicy krwi i moczu przy pomiarze związek adrenaliny / noradrenaliny jak również testy prowokacyjnym z hamowaniem (klonidyną) oraz stymulacji (pentolaminom i histaminę) uwalniania katecholamin. Jednakże, aby uniknąć poważnych komplikacji, te ostatnie nie są szeroko stosowane. Ponadto klonidyny ma ograniczoną przydatność dla guz chromochłonny wykrywania w zespół wielokrotnego typu hormonalnego II nowotworów, ze względu na fakt, że te guzy, w przeciwieństwie do sporadycznych przypadkach wytworzenia głównie adrenaliny i noradrenaliny, który pierwotnie nie hamuje wydzielanie klonidyny. Jest używany jako prosty nieinwazyjny test prowokacyjny z aktywności fizycznej, który może być stosowany u pacjentów w każdym wieku i kondycji fizycznej. Jest produkowany przy użyciu submaksymalnej ćwiczenia w rower elektryczny, który jest stopniowo zwiększane, aż pacjent zaczyna odczuwać stan łagodnego dyskomfortu i zmęczenia. W tym momencie zmierz tętno, ciśnienie krwi, EKG. Krew do badań wykonanych przed próbki po lekkim śniadaniu poprzez cewnik żylny, po upływie 30 minut spoczynku i natychmiast po zakończeniu pracy w pozycji leżącej na plecach. U pacjentów z poziomem adrenaliny wzrost guza chromochłonnego znacznie wyższe niż u osób bez guza chromochłonnego. To samo dotyczy związku adrenaliny -  dopaminy. Tomografię komputerową pozwala na identyfikację średnica guza chromochłonnego większa niż 1 cm, a  ¹³¹ 1 metilyod benzilguanidin określenia przerzutów i guz chromochłonny. Leczenie chirurgiczne, z reguły, obustronna adrenalektomia.

Przesiewania około typu II, zespół wielu nowotworów gruczołów dokrewnych zawiera trzy składniki. Historię (opisaną historii życia 2-3 pokolenia) badanie pacjenta, włącznie ze znakami identyfikacyjnymi nowotwory tarczycy, tkanki chromochłonnej itp; objawy zespołu w różnych jego odmianach; badanie laboratoryjne pacjenta i jego najbliższej rodziny.

Zespół wielu nowotworów endokrynnych typu IIb

Na objawy kliniczne zespół jest podobny do zespołu wielu nowotworów endokrynnych typu IIa, ale różni się od niego genetycznie. Występuje u osób w młodszym wieku, gruczoły przytarczyczne są rzadko dotknięte. Pacjenci zwykle mają normokalcemię i prawidłowy poziom immunoreaktywnego parathormonu (PTH). Jednocześnie poziom PTH nie zmniejsza się po dożylnym podawaniu wapnia, którego nie obserwuje się u pacjentów z zespołem wielu nowotworów endokrynnych typu II.

Główną różnicą w zespole wielu nowotworów endokrynnych typu IIb jest obecność wielu błon śluzowych nerwów jamy ustnej, warg, powiek, które są często wykrywane już w dzieciństwie. Są szczególnie wyraźnie widoczne na czubku i bocznej powierzchni języka w postaci wielokrotnych guzków o średnicy do 1 cm, neurony są formowane niemal w całej LCG aż do odbytu. Wielu pacjentów z tym zespołem marfanopodobnaya wyglądu i innych przejawów szkieletowych i mięśni: strephopodia, poślizg głowy kości udowej, kifoza, skolioza, deformacja klatki piersiowej. Wszystkie te fenotypowe zmiany dają pacjentom charakterystyczny wygląd. Rokowanie z tym zespołem jest gorsze niż w zespole wielu nowotworów endokrynnych typu IIa, ze względu na agresywną naturę wzrostu guza. U pacjentów z zespołem wielu nowotworów endokrynnych typu IIb często pojawiają się objawy kliniczne związane z obecnością rdzeniastego raka tarczycy. Te ostatnie są w tych przypadkach najczęstszą przyczyną śmierci pacjentów.

Wyraża się pogląd, że istnieje zespół typu III wielu nowotworów endokrynologicznych, który łączy wiele chorób: guz chromochłonny, chorobę Recklinghausena, rakowiak dwunastnicy. Istnieją również dane dotyczące zespołów mieszanych wielu nowotworów endokrynnych. W przypadku tych zespołów specyficzny specyficzny składnik jednego z wyraźnych typów zespołu wielu nowotworów endokrynologicznych łączy się z elementami drugiego. Tak więc, nie są rodziny, w których wysepki trzustki połączone z guza chromochłonnego, pochodzące z rdzenia nadnerczy, w tych przypadkach choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący. Gruczolaki przysadki mózgowej można łączyć z przyzwojakami. U niektórych z tych pacjentów przytarczyce są zaangażowane w proces patologiczny. W takich przypadkach wykrywa się hiperkalcemię. Gruczolaki przysadki można również łączyć z innymi wariantami zespołów wielu nowotworów endokrynnych typu IIa i IIb.

Połączone różne zespoły liczne nowotwory endokrynne potwierdzić teorię istnienia pojedynczych komórek progenitorowych do wszystkich APUD systemem, chociaż nie wyklucza się możliwości, że wzrost złośliwych komórek odróżnicowanie stanie, w którym komórki nowotworowe zaczynają wytwarzać różne polipeptydy.

Prognoza

Szybkie wykrywanie osób z wieloma nowotworami endokrynnymi w różnych jego przejawach i odpowiednie leczenie chirurgiczne poprawia rokowanie choroby i przedłuża życie pacjentów.

[5], [6], [7], [8], [9], [10]