Choroby prionowe: przyczyny, objawy, diagnoza, leczenie

Choroby prionowe to grupa chorób neurodegeneracyjnych charakteryzujących się progresywnym uszkodzeniem mózgu i śmiertelnym wynikiem.

Kod ICD-10

A81.9. Powolne infekcje wirusowe ośrodkowego układu nerwowego, nieokreślone.

Co powoduje choroby prionowe?

Przyczyną chorób prionowych ludzi i zwierząt jest białko zwane prionem - konformerem (forma konformacyjna) normalnego białka komórkowego znajdowanego w ciele wszystkich ssaków i ludzi. W ludzkim ciele gen kodujący syntetyczne białko komórkowe prionu określa się jako PRNP. Zakaźne „komórkowa” białko prionowe można określić jako PrP ^z (indeks „C” - pierwszą literę słowa angielskim. Celi - komórkę). "Komórkowe" białko prionowe bierze udział w przekazywaniu sygnałów fizjologicznych, oddziałując z komponentami synaps, to znaczy bierze udział w funkcjonowaniu systemów sygnałowych komórek, w szczególności neuronów. Okres półtrwania PrP ^c wynosi 4-6 godzin.

W celu określenia postaci konformacyjnej komórkowego białka prionowego, które ma właściwości infekcyjne, stosuje się oznaczenie PrP ^Sc. Zakaźność białka prionowego jest pierwszą literą najczęstszej choroby prionowej - trzęsawki - "Sc" (z angielskiej trzęsawki). Zakaźne formy prionów to cząsteczki białka o niskiej masie cząsteczkowej (masa cząsteczkowa 27-30 kDa), czasami określane jako PrP27-30. Długość ich łańcucha polipeptydowego wynosi 253-254 reszt aminokwasowych.

Nagromadzenie zakaźnego białka prionowego spowodowane przez kontakt dwóch cząsteczek wyjściowych - białko PrP ^z zakaźnej białko prionowe PrP ^Sc. W procesie interakcji z normalnego białka komórkowego PrP ^c białka zakaźnym powoduje w niej (strukturalnych zmian konformacyjnych) i przekształca się w ich własnej naturze, nieodwracalnym białka zakaźne. Tak więc, nagromadzenie zakaźnego białka prionowego nie jest wynikiem syntezy zainfekowanego organizmu cząsteczek PrP ^Sc, a ze względu na zmiany konformacyjne są już obecne w organizmie normalnego cząsteczek PrP ^z. Proces akumulacji zakaźnego białka prionowego jest podobny do lawiny.

Jeśli komórki są zainfekowane pojedynczymi cząsteczkami infekcyjnymi, liczba cząsteczek PrP wynosi ^Sc. Powstaje w ciągu dnia, osiąga 500-1000, w ciągu roku - do pół miliona. Jest to niezmiernie mniejsze niż tempo namnażania się bakterii i wirusów (wiele milionów cząstek w ciągu kilku godzin), co wyjaśnia długi czas trwania okresu inkubacji chorób prionowych.

Priony różnych gatunków zwierząt mają poważne różnice w strukturze pierwotnej. Ponieważ zakaźne priony inicjują tylko proces konwersji normalnego homologu komórkowego w PrPS, w wyniku procesu zakaźnego priony pojawiają się z pierwotną strukturą charakterystyczną tylko dla tego gatunku. Otrzymano molekularne i biologiczne dowody krzyżowania się barier międzygatunkowych i zdolności adaptacji do nowego gospodarza, czyli udowodniono możliwość przeniesienia czynnika zakażeń prionowych ze zwierząt na ludzi.

Morfologia prionów

Priony w zakażonych komórkach występują głównie we frakcji mikrosomalnej. Morfologicznie priony w tkankach ciała są reprezentowane przez polimerową formę (zagregowane cząsteczki prionowego białka PrP27-30) i wyglądają jak elementy w kształcie pręcików (włókienka). Pod względem właściwości ultrastrukturalnych i histochemicznych są one identyczne z amyloidem, ale ten materiał podobny do amyloidu jest niezakaźny, ponieważ tylko pojedyncze cząsteczki prionu mają właściwości infekcyjne.

Właściwości fizykochemiczne prionów

Priony charakteryzują się niezwykle wysokim poziomem odporności na czynniki chemiczne i fizyczne, nietypowe nawet dla białek termostabilnych. Priony są stabilne w temperaturze 90 ° C przez 30 minut i są dezaktywowane tylko w autoklawie przez 30 minut w temperaturze 135 ° C. Zakaźne cząsteczki prionów są hydrofobowe i mają wyraźną tendencję do agregowania ze sobą oraz z białkami i strukturami komórkowymi. Priony (PrP ^Sc ) są odporne na następujących odczynników i fizyczne: aldehydy, nukleaz, rozpuszczalników organicznych, niejonowych i niejonowych detergentów, promieniowania UV i promieniowanie jonizujące.

Patogeneza chorób prionowych

Pierwotna reprodukcja prionów występuje w komórkach dendrytycznych, gruczołach limfatycznych, śledzionie i grasicy. PrP ^Sc gromadzi się w komórkach, gromadząc się w pęcherzykach cytoplazmatycznych. Priony mogą rozprzestrzeniać się poprzez transport aksonalny, od śledziony przez przewód limfatyczny klatki piersiowej i dalej wzdłuż pni nerwowych, mózg i górny rdzeń kręgowy są dotknięte. Różnice w rozmiarze przejawiają się w czasie trwania okresu inkubacji, topografii dotkniętych struktur mózgu, specyficzności względem gospodarza.

Charakterystyczne dla całkowitego braku odpowiedzi immunologicznej i reakcji zapalnej organizmu gospodarza na infekcję, która określa przewlekły, postępujący bez remisji przebieg choroby.

Priony indukują apoptozę zainfekowanych komórek. Udowodniono zdolność cząsteczek PrP ^Sc do stworzenia blokady replikacji mitochondrialnego genomu i spowodowania ich degeneracji. Nagromadzenie PrP ^Sc struktur synaptycznej i związane zaburzenia synaps mogą stanowić przyczynę głębokich neurologicznych wad i demencji. W planie morfologicznym odnotowano wspólne cechy wszystkich chorób prionowych. Ze względu na szkodliwe działanie prionów występuje wakuolizację i śmierci neuronów w mózgu, powodując wizualnie wygląda gąbczastego zwyrodnienia (gąbczastej). Makroskopowo określają atrofię mózgu. Histologicznie wykryto zwyrodnienie encefalopatii, zanik i utratę komórek nerwowych, proliferacji astrocytów glejowych (gliozę), utrata białych włókien masy (leukospongiosis) płytek amyloidowych zawierających białko prionowe i brak reakcji zapalnych. Choroby z tej grupy są różne natężenie histopatologiczne stosunek gąbczasty, skrobiawica i glejozę w tkance mózgowej, a ponadto każda z tych chorób są znaczące kliniczne i epidemiologiczne funkcji. W przeciwieństwie do wirusowych powolnych infekcji, nie ma procesu demielinizacji.

Jakie są objawy chorób prionowych?

Syndrom Gerstmanna-Streusslera-Sheinkera

Zespół Gerstmanna-Shtreusslera-Scheinkera choroby - rzadką chorobą rodzinną, który uważa się za genetycznie określone formy gąbczastej encefalopatii w sposób autosomalny dominujący trybu dziedziczenia (mutacja genu PRNP). Choroba jest rejestrowana z częstotliwością 1 przypadku na 10 milionów populacji. Objawy kliniczne choroby są rejestrowane w 3. Lub 4. Dekadzie życia. W przeciwieństwie do choroby Creutzfeldta-Jakoba, demencja może się nie pojawić. Początkowe objawy choroby to zaburzenia móżdżkowe. W zależności od umiejscowienia mutacji w PRNP, móżdżkowe lub pozapiramidowe zaburzenia, paraliż oczu lub głuchota i ślepota mogą dominować w rozszerzonym stadium choroby. Czas trwania choroby wynosi 4-5 lat.

Bezsenność rodzinna

Synonim: śmiertelna bezsenność rodzinna.

Zostało to po raz pierwszy opisane w 1986 roku. Bezsenność rodzinna to rzadka choroba dziedziczona przez typ autosomalny dominujący. W tej chorobie odnotowuje się mutację w 178-tym kodonie, która jest również zarejestrowana u pacjentów z chorobą Creutzfeldta-Jakoba. Jaka choroba rozwinie się, zależy od tego, która z aminokwasów znajduje się w pozycji 129: jeśli metionina, wówczas rozwija się śmiertelna bezsenność rodziny, jeśli walina, rozwija się choroba Creutzfeldta-Jakoba. Opisano rodzinę, w której mutacja jest rejestrowana w 183-tym kodonie. Do 2003 r. Opisano 26 rodzin z rodzin włoskich i włosko-amerykańskich. Choroba może zadebiutować w wieku 25 lat do 71 lat i ma zmienną długość trwania (od 6-13 miesięcy do 24-48 miesięcy). Główne objawy choroby: bezsenność bez naczyń, utrata rytmów okołodobowych, zaburzenia motoryczne i otępienie. Wczesne objawy obejmują zaburzenia wegetatywne: zmiany w wydzielaniu potu i śliny, zaparcia, nadciśnienie, tachykardię, przyspieszony oddech, czasami gorączkę. Gąbczaste zmiany w korze mózgowej rzadko występują, głównie zlokalizowane są w jądrze wzgórza.

[1], [2], [3], [4], [5]

Kuru

Kod ICD-10

A81.8. Inne powolne infekcje wirusowe ośrodkowego układu nerwowego.

Objawy Kuru

Kuru był pierwszym choroby grupy prionowego, który został sprawdzony zakaźność eksperymentalnego zakażenia małp materiału biologicznego pochodzące od ludzi. Kuru jest endemiczną, powolną infekcją, która występuje we wschodniej części wyspy. Nowa Gwinea. Po raz pierwszy choroba została odkryta w 1953 roku, a później opisany przez amerykańskiego badacza D Gajdůšek w 1957. Chorobę stwierdzono u ludów plemienia Fore, którzy praktykowali zwyczaj rytualnego kanibalizmu. Przedstawiciele tych plemion, w tym dzieci, zjadł mózg swoich przodków bez obróbki cieplnej. Gdy tradycja kanibalizmu zostały zniesione przez prawo, częstość gwałtownie spadła na wyspie, a pod koniec XX wieku przypadków tej choroby odnotowano tylko w tych urodzonych przed 1956, kiedy nastąpiło formalne zniesienie kanibalizmu. Choroba może się rozpocząć w wieku od 5 do 60 lat. Okres inkubacji trwa długo, od 5 do 30 lat (mediana 8,5 lat). Głównym objawem klinicznym tej choroby jest postępująca ataksja móżdżkowa. Przyłączyć dyzartria, drżenie głowy, niekontrolowane śmiech ( „kurze” oznacza „śmiech” lub „drżenie ze strachu”). Choroba trwa od 4 miesięcy do 3 lat. Pacjentów umiera z powodu niewydolności oddechowej lub zapalenie płuc na tle ciężką hipotonię mięśni i osłabienie mięśni. Demencja występuje tylko w późnych stadiach choroby. EEG zazwyczaj nie jest zmieniany. Na autopsji ujawnia zanik móżdżku, korzystnie robaka. Mikroskopowo największe zmiany są również zlokalizowane w móżdżku. Są one wyrażone w utracie neuronów, glejozą i blaszek amyloidowych. W korze mózgowej zmian prezentowanych słabo wyrażone gąbczastości glejowych.

Klasyfikacja chorób prionowych

Osoba ma 4 różne warianty chorób prionowych:

• Choroba Creutzfeldta-Jakoba (formy sporadyczne, rodzinne i zakaźne) - jatrogenna i nowa odmiana:
• zespół Gerstmanna-Streusslera-Sheinkera;
• rodzinna bezsenność śmierci;
• pusta.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

W jaki sposób diagnozuje się choroby prionowe?

Rozpoznanie chorób prionowych nie zostało opracowane.

EEG. Stwierdzono, że 60-80% pacjentów z chorobą Creutzfeldta-Jakoba ujawniają Hz uogólnione dwóch systemów trójfazowych 0,5-2,0, powtarzające się z częstością od 1 na sekundę (EEG właściwości są podobne w innych schorzeń mózgu). Jednak negatywny wynik EEG nie może służyć jako podstawa do anulowania diagnozy choroby Creutzfeldta-Jakoba.

MRI ma niskie znaczenie diagnostyczne, ponieważ 80% badanych rejestruje niespecyficzne sygnały. Niemniej jednak, MRI ujawnia zanik mózgu, którego nasilenie jest pogarszane w miarę postępu choroby.

Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego. Możliwy jest test na obecność białka neurospecyficznego 14-3-3. To badanie za pomocą ELISA lub Western blotting wykazuje dobrą wrażliwość i swoistość w sporadycznych przypadkach choroby Creutzfeldta-Jakoba zarówno we wczesnym jak i późnym stadium choroby. W przypadku form rodzinnych i jatrogennej choroby Creutzfeldta-Jakoba metoda ta jest mniej informacyjna (swoistość około 50%).

Badanie krwi. Możliwe jest identyfikowanie prionów metodą immunoblottingu w obwodowych limfocytach.

Badania genetyczne molekularne. Obecnie opracowano techniki immunoblottingu przy użyciu przeciwciał monoklonalnych (mAb 15VZ) umożliwienie rozpoznawania PrP ^Sc i PrP ^c.

Stosuje się metody PCR umożliwiające sekwencjonowanie ludzkiego genomu i lokalizację mutacji w genie PRNP.

Badanie materiału do autopsji. Zidentyfikuj stan spongozy (formy wakuolizacji tkanki nerwowej), oznaki amyloidozy mózgu, powstawanie charakterystycznych blaszek amyloidowych.

Biologiczne metody diagnozy. Transgeniczne myszy z genem. Kodowanie normalnego ludzkiego prP, są zalecane przez WHO do testowania zakaźnej aktywności materiałów podatnych na zanieczyszczenie prionami.

Diagnostyka różnicowa chorób prionowych

Diagnostyka różnicowa chorób prionowych, w tym choroba Creutzfeldta-Jakoba, jest wykonywana przy wszystkich chorobach, których jednym z objawów jest otępienie: choroba Alzheimera, zapalenie naczyń, kiła neuronów. Streptokokowe zapalenie opon mózgowych, opryszczkowe zapalenie mózgu, padaczka miokloniczna, choroba Parkinsona, itp.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Leczenie chorób prionowych

Leczenie chorób prionowych nie zostało opracowane.

Pacjenci z objawami klinicznymi są niepełnosprawni. Choroby Prion mają niekorzystne rokowanie, choroba kończy się śmiercionośnym rezultatem.

Jak zapobiegać chorobom prionowym?

Metody dezynfekcji, zalecane w praktyce szpitali i mające na celu dezaktywację prionów

W odniesieniu do prionów skuteczność metody inaktywacji można uznać za udowodnioną dopiero po potraktowaniu materiału zakaźnego czynnikami inaktywującymi, a następnie zakażeniu zwierząt domózgowych za pomocą tej traktowanej próbki. Ponieważ wciąż nie ma konsensusu co do maksymalnego czasu trwania okresu inkubacji, nie jest jeszcze możliwe oszacowanie braku rezydualnej aktywności zakaźnej próbki potraktowanej inaktywatorami. Obecnie nie istnieje żadna prawnie akceptowana metoda miareczkowania zakażeń prionowych.

WHO na obecnym etapie zaleca trzy rodzaje leczenia jednorazowych instrumentów medycznych:

• przetwarzanie fizyczne: autoklawowanie w temperaturze 134-138 ° C przez 18 minut;
• obróbka chemiczna: zanurzenie w 1N roztworze NaOH na 1 godzinę w 20 ° C;
• obróbka chemiczna: moczenie w 2,5-12.5% roztworze wybielacza na 1 godzinę w 20 ° C.

Pewnym ryzykiem jest przetwarzanie próbek patoanatomicznych, dlatego personel laboratoryjny jest bezwzględnie zobowiązany do spalania dowolnych jednorazowych instrumentów wraz z próbkami badanego materiału.

Wykorzystane materiały związane z leczeniem pacjenta z chorobą Creutzfeldta-Jakoba (CJD) lub pacjenta z ryzykiem zachorowania na chorobę Creutzfeldta-Jakoba są natychmiast spalane.

W przypadku podejrzenia choroby Creutzfeldta-Jakoba, pacjent musi być poddany kwarantannie na sprzęt endoskopowy. W przypadku skaleczenia lub przebicia skóry pracownika medycznego podczas zabiegów medycznych pacjentowi z chorobą Creutzfeldta-Jakoba zaleca się leczenie ran u pracownika służby zdrowia wybielaczem (stężenie 12,5%) przez 5-10 minut po dokładnym przemyciu. W przypadku jakiegokolwiek kontaktu z zakażonym materiałem konieczne jest dokładne i długotrwałe przemywanie oczu wodą lub izotonicznym roztworem chlorku sodu.

Chorobom prionowym nie można zapobiec w trybie pilnym, tzn. Nie opracowano zapobiegawczego zapobiegania zanieczyszczeniom personelu.