Hormon Parat we krwi

Stężenie odniesienia (norma) parathormonu w surowicy krwi osób dorosłych wynosi 8-24 ng/l (RIA, N-końcowy PTH), nienaruszona cząsteczka PTH - 10-65 ng/l.

Parathormon jest polipeptydem składającym się z 84 reszt aminokwasowych, wytwarzanym i wydzielanym przez przytarczyce jako wielkocząsteczkowy prohormon. Po opuszczeniu komórek prohormon ulega proteolizie, tworząc parathormon. Produkcja, wydzielanie i hydrolityczny rozkład parathormonu jest regulowany przez stężenie wapnia we krwi. Jego spadek prowadzi do stymulacji syntezy i uwalniania hormonu, a spadek wywołuje efekt odwrotny. Parathormon zwiększa stężenie wapnia i fosforanów we krwi. Parathormon działa na osteoblasty, powodując zwiększoną demineralizację tkanki kostnej. Aktywny jest nie tylko sam hormon, ale także jego peptyd aminokońcowy (1-34 aminokwasy). Powstaje on podczas hydrolizy parathormonu w hepatocytach i nerkach w większych ilościach, im niższe stężenie wapnia we krwi. W osteoklastach aktywowane są enzymy niszczące substancję pośrednią kości, a w komórkach kanalików proksymalnych nerek hamowana jest odwrotna resorpcja fosforanów. W jelicie zwiększa się wchłanianie wapnia.

Wapń jest jednym z niezbędnych pierwiastków w życiu ssaków. Bierze udział w wielu ważnych funkcjach zewnątrzkomórkowych i wewnątrzkomórkowych.

Stężenie wapnia zewnątrzkomórkowego i wewnątrzkomórkowego jest ściśle regulowane przez ukierunkowany transport przez błonę komórkową i błonę organelli wewnątrzkomórkowych. Taki selektywny transport prowadzi do ogromnej różnicy stężeń wapnia zewnątrzkomórkowego i wewnątrzkomórkowego (ponad 1000 razy). Tak znacząca różnica sprawia, że wapń jest wygodnym przekaźnikiem wewnątrzkomórkowym. Tak więc w mięśniach szkieletowych chwilowy wzrost stężenia cytozolowego wapnia prowadzi do jego interakcji z białkami wiążącymi wapń - troponiną C i kalmoduliną, inicjując skurcz mięśni. Proces pobudzenia i skurczu w miokardiocytach i mięśniach gładkich jest również zależny od wapnia. Ponadto wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia reguluje szereg innych procesów komórkowych poprzez aktywację kinaz białkowych i fosforylację enzymów. Wapń uczestniczy w działaniu innych przekaźników komórkowych – cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i inozytolu-1,4,5-trifosforanu, a tym samym pośredniczy w odpowiedzi komórkowej na wiele hormony, w tym adrenalinę, glukagon, wazopresynę i cholecystokininę.

W sumie ludzkie ciało zawiera około 27 000 mmol (około 1 kg) wapnia w postaci hydroksyapatytu w kościach i tylko 70 mmol w płynie wewnątrzkomórkowym i zewnątrzkomórkowym. Wapń zewnątrzkomórkowy jest reprezentowany przez trzy formy: niezjonizowaną (lub związaną z białkami, głównie albuminą) - około 45-50%, zjonizowaną (kationy dwuwartościowe) - około 45%, a w kompleksach wapniowo-anionowych - około 5%. Dlatego na całkowite stężenie wapnia znacząco wpływa zawartość albuminy we krwi (przy określaniu stężenia wapnia całkowitego zaleca się zawsze korygowanie tego wskaźnika w zależności od zawartości albuminy w surowicy). Fizjologiczne działanie wapnia jest wywoływane przez wapń zjonizowany (Ca++).

Stężenie wapnia zjonizowanego we krwi utrzymuje się w bardzo wąskim zakresie - 1,0-1,3 mmol/l poprzez regulację przepływu Ca++ do i z szkieletu, a także przez nabłonek kanalików nerkowych i jelit. Co więcej, jak widać na schemacie, tak stabilne stężenie Ca++ w płynie pozakomórkowym może być utrzymywane pomimo znacznych ilości wapnia pochodzącego z pożywienia, mobilizowanego z kości i filtrowanego przez nerki (na przykład z 10 g Ca++ w pierwotnym przesączu nerkowym, 9,8 g jest wchłaniane z powrotem do krwi).

Homeostaza wapnia to bardzo złożony, zrównoważony i wieloskładnikowy mechanizm, którego głównymi ogniwami są receptory wapniowe na błonach komórkowych, które rozpoznają minimalne wahania poziomu wapnia i uruchamiają mechanizmy kontroli komórkowej (na przykład spadek wapnia prowadzi do wzrostu wydzielania parathormonu i spadku wydzielania kalcytoniny ) oraz narządy efektorowe i tkanki (kości, nerki, jelita), które reagują na hormony wapniowo-tropowe, odpowiednio zmieniając transport Ca++.

Metabolizm wapnia jest ściśle powiązany z metabolizmem fosforu (głównie fosforanu - PO4), a ich stężenia we krwi są odwrotnie proporcjonalne. Zależność ta jest szczególnie istotna w przypadku nieorganicznych związków fosforanu wapnia, które stanowią bezpośrednie zagrożenie dla organizmu ze względu na swoją nierozpuszczalność we krwi. W ten sposób iloczyn stężeń całkowitego wapnia i całkowitego fosforanu we krwi utrzymuje się w bardzo ścisłym zakresie, nieprzekraczającym 4 w normie (przy pomiarze w mmol/l), ponieważ gdy wskaźnik ten jest powyżej 5, rozpoczyna się aktywne wytrącanie soli fosforanu wapnia, powodując uszkodzenie naczyń (i szybki rozwój miażdżycy ), zwapnienie tkanek miękkich i zablokowanie małych tętnic.

Głównymi mediatorami hormonalnymi homeostazy wapnia są parathormon, witamina D i kalcytonina.

Parathormon, produkowany przez komórki wydzielnicze przytarczyc, odgrywa centralną rolę w homeostazie wapnia. Jego skoordynowane działanie na kości, nerki i jelita prowadzi do zwiększonego transportu wapnia do płynu pozakomórkowego i zwiększonego stężenia wapnia we krwi.

Parathormon to 84-aminokwasowe białko o masie cząsteczkowej 9500 Da, kodowane przez gen zlokalizowany na krótkim ramieniu chromosomu 11. Powstaje jako 115-aminokwasowy prepro-parathormon, który po wejściu do siateczki śródplazmatycznej traci 25-aminokwasowy region. Pośredni pro-parathormon jest transportowany do aparatu Golgiego, gdzie odszczepia się heksapeptydowy fragment N-końcowy i powstaje ostateczna cząsteczka hormonu. Parathormon ma niezwykle krótki okres półtrwania we krwi krążącej (2-3 min), w wyniku czego ulega podziałowi na fragmenty C-końcowy i N-końcowy. Tylko fragment N-końcowy (1-34 aminokwasów) zachowuje aktywność fizjologiczną. Bezpośrednim regulatorem syntezy i wydzielania parathormonu jest stężenie Ca++ we krwi. Parathormon wiąże się ze specyficznymi receptorami na komórkach docelowych: komórkach nerek i kości, fibroblastach, chondrocytach, miocytach naczyniowych, komórkach tłuszczowych i trofoblastach łożyska.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Wpływ parathormonu na nerki

Nefron dystalny zawiera zarówno receptory parathormonu, jak i receptory wapniowe, co pozwala pozakomórkowemu Ca++ wywierać nie tylko bezpośredni (poprzez receptory wapniowe), ale także pośredni (poprzez modulację poziomów parathormonu we krwi) wpływ na składnik nerkowy homeostazy wapnia. Wewnątrzkomórkowym mediatorem działania parathormonu jest cAMP, którego wydalanie z moczem jest biochemicznym markerem aktywności przytarczyc. Efekty parathormonu na nerki obejmują:

1. zwiększone wchłanianie zwrotne Ca++ w kanalikach dystalnych (jednocześnie przy nadmiernym wydzielaniu parathormonu zwiększa się wydalanie Ca++ z moczem na skutek zwiększonego filtrowania wapnia w wyniku hiperkalcemii);
2. zwiększone wydalanie fosforanów (działając na kanaliki proksymalne i dystalne, parathormon hamuje zależny od Na transport fosforanów);
3. zwiększone wydalanie wodorowęglanu wskutek zahamowania jego wchłaniania zwrotnego w kanalikach proksymalnych, co prowadzi do alkalizacji moczu (a przy nadmiernym wydzielaniu parathormonu – do pewnej postaci kwasicy kanalikowej wskutek intensywnego usuwania z kanalików anionu zasadowego);
4. zwiększenie oczyszczania z wolnej wody, a tym samym objętości moczu;
5. wzrost aktywności witaminy D-la-hydroksylazy, która syntetyzuje aktywną formę witaminy D3, która katalizuje mechanizm wchłaniania wapnia w jelitach, wpływając w ten sposób na składnik trawienny metabolizmu wapnia.

Jak wynika z powyższego, w pierwotnej nadczynności przytarczyc, na skutek nadmiernego działania parathormonu, jego skutki nerkowe będą objawiać się hiperkalciurią, hipofosfatemią, kwasicą hiperchloremiczną, wielomoczem, polidypsją i zwiększonym wydalaniem frakcji nerkowej cAMP.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Działanie parathormonu na kości

Parathormon ma zarówno anaboliczne, jak i kataboliczne działanie na tkankę kostną, które można rozróżnić jako wczesną fazę działania (mobilizacja Ca++ z kości w celu szybkiego przywrócenia równowagi z płynem pozakomórkowym) i późną fazę, podczas której stymulowana jest synteza enzymów kostnych (takich jak enzymy lizosomalne), co sprzyja resorpcji i przebudowie kości. Głównym miejscem zastosowania parathormonu w kościach są osteoblasty, ponieważ osteoklasty najwyraźniej nie mają receptorów parathormonu. Pod wpływem parathormonu osteoblasty produkują różnorodne mediatory, wśród których szczególne miejsce zajmują prozapalna cytokina interleukina-6 i czynnik różnicowania osteoklastów, które mają silny efekt stymulujący na różnicowanie i proliferację osteoklastów. Osteoblasty mogą również hamować funkcję osteoklastów poprzez produkcję osteoprotegeryny. W ten sposób resorpcja kości osteoklastów jest stymulowana pośrednio przez osteoblasty. Zwiększa to wydzielanie fosfatazy alkalicznej i wydalanie hydroksyproliny z moczem, będącej wskaźnikiem niszczenia macierzy kostnej.

Unikalne podwójne działanie parathormonu na tkankę kostną zostało odkryte już w latach 30. XX wieku, kiedy to udało się ustalić nie tylko jego resorpcyjny, ale także anaboliczny wpływ na tkankę kostną. Jednak dopiero 50 lat później, na podstawie badań eksperymentalnych z rekombinowanym parathormonem, stało się wiadome, że długotrwały stały wpływ nadmiaru parathormonu ma działanie osteoresorpcyjne, a jego pulsacyjne, przerywane przenikanie do krwi stymuluje przebudowę tkanki kostnej [87]. Do tej pory tylko syntetyczny preparat parathormonu (teryparatyd) ma działanie terapeutyczne na osteoporozę (a nie tylko zatrzymuje jej postęp) spośród tych zatwierdzonych do stosowania przez amerykańską FDA.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Działanie parathormonu na jelita

PTH nie ma bezpośredniego wpływu na wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego. Efekty te są pośredniczone przez regulację syntezy aktywnej (l,25(OH)2D3) witaminy D w nerkach.

Inne skutki parathormonu

Eksperymenty in vitro ujawniły również inne efekty parathormonu, którego fizjologiczna rola nie jest jeszcze w pełni poznana. W ten sposób ustalono możliwość zmiany przepływu krwi w naczyniach jelitowych, zwiększenia lipolizy w adipocytach i zwiększenia glukoneogenezy w wątrobie i nerkach.

Witamina D3, o której była już mowa powyżej, jest drugim silnym czynnikiem humoralnym w układzie regulacji homeostazy wapnia. Jej silne jednokierunkowe działanie, powodujące zwiększone wchłanianie wapnia w jelitach i wzrost stężenia Ca++ we krwi, uzasadnia inną nazwę tego czynnika - hormon D. Biosynteza witaminy D jest złożonym procesem wieloetapowym. W ludzkiej krwi może być jednocześnie obecnych około 30 metabolitów, pochodnych lub prekursorów najbardziej aktywnej 1,25(OH)2-dihydroksylowanej formy hormonu. Pierwszym etapem syntezy jest hydroksylacja w pozycji 25 atomu węgla pierścienia styrenowego witaminy D, która albo pochodzi z pożywienia (ergokalcyferol), albo powstaje w skórze pod wpływem promieni ultrafioletowych (cholekalcyferol). W drugim etapie następuje wielokrotna hydroksylacja cząsteczki w pozycji 1a przez specyficzny enzym kanalików nerkowych proksymalnych - witaminę D-la-hydroksylazę. Spośród wielu pochodnych i izoform witaminy D, tylko trzy mają wyraźną aktywność metaboliczną - 24,25(OH)2D3, l,24,25(OH)3D3 i l,25(OH)2D3, ale tylko ta ostatnia działa jednokierunkowo i jest 100 razy silniejsza niż inne warianty witamin. Działając na specyficzne receptory jądra enterocytów, witamina Dg stymuluje syntezę białka transportowego, które przenosi wapń i fosforany przez błony komórkowe do krwi. Ujemne sprzężenie zwrotne między stężeniem 1,25(OH)2 witaminy Dg a aktywnością lа-hydroksylazy zapewnia autoregulację, zapobiegając nadmiarowi aktywnej witaminy D4.

Występuje również umiarkowany efekt osteoresorpcyjny witaminy D, który objawia się wyłącznie w obecności parathormonu. Witamina Dg ma również hamujący, zależny od dawki, odwracalny wpływ na syntezę parathormonu przez przytarczyce.

Kalcytonina jest trzecim z głównych składników hormonalnej regulacji metabolizmu wapnia, ale jej działanie jest znacznie słabsze niż dwóch poprzednich środków. Kalcytonina jest białkiem 32-aminokwasowym, które jest wydzielane przez parafolikularne komórki C tarczycy w odpowiedzi na wzrost stężenia pozakomórkowego Ca++. Jej działanie hipokalcemiczne jest realizowane poprzez hamowanie aktywności osteoklastów i zwiększenie wydalania wapnia z moczem. Fizjologiczna rola kalcytoniny u ludzi nie została jeszcze w pełni ustalona, ponieważ jej wpływ na metabolizm wapnia jest nieistotny i nakłada się na inne mechanizmy. Całkowity brak kalcytoniny po całkowitej tyreoidektomii nie wiąże się z nieprawidłowościami fizjologicznymi i nie wymaga terapii zastępczej. Znaczny nadmiar tego hormonu, na przykład u pacjentów z rdzeniastym rakiem tarczycy, nie prowadzi do istotnych zaburzeń homeostazy wapnia.

Regulacja wydzielania parathormonu jest prawidłowa

Głównym regulatorem szybkości wydzielania parathormonu jest wapń pozakomórkowy. Nawet niewielki spadek stężenia Ca++ we krwi powoduje natychmiastowy wzrost wydzielania parathormonu. Proces ten zależy od nasilenia i czasu trwania hipokalcemii. Początkowy krótkotrwały spadek stężenia Ca++ prowadzi do uwolnienia parathormonu nagromadzonego w granulkach wydzielniczych w ciągu pierwszych kilku sekund. Po 15-30 minutach hipokalcemii wzrasta również prawdziwa synteza parathormonu. Jeśli bodziec nadal działa, to w ciągu pierwszych 3-12 godzin (u szczurów) obserwuje się umiarkowany wzrost stężenia RNA macierzy genu parathormonu. Długotrwała hipokalcemia stymuluje hipertrofię i proliferację komórek przytarczyc, co jest wykrywane po kilku dniach do tygodni.

Wapń działa na przytarczyce (i inne narządy efektorowe) poprzez specyficzne receptory wapniowe. Istnienie takich struktur zostało po raz pierwszy zaproponowane przez Browna w 1991 r., a następnie receptor został wyizolowany, sklonowany, a jego funkcja i dystrybucja zostały zbadane. Jest to pierwszy odkryty u ludzi receptor, który rozpoznaje jon bezpośrednio, a nie cząsteczkę organiczną.

Ludzki receptor Ca++ jest kodowany przez gen na chromosomie 3ql3-21 i składa się z 1078 aminokwasów. Cząsteczka białka receptora składa się z dużego segmentu zewnątrzkomórkowego N-końcowego, centralnego (błonowego) rdzenia i krótkiego ogona wewnątrzcytoplazmatycznego C-końcowego.

Odkrycie receptora pozwoliło wyjaśnić pochodzenie rodzinnej hiperkalcemii hipokalciurycznej (u nosicieli tej choroby stwierdzono już ponad 30 różnych mutacji genu receptora). Niedawno zidentyfikowano również mutacje aktywujące receptor Ca++, prowadzące do rodzinnej niedoczynności przytarczyc.

Receptor Ca++ jest szeroko obecny w organizmie, nie tylko w narządach zaangażowanych w metabolizm wapnia (przytarczyce, nerki, komórki C tarczycy, komórki kostne), ale także w innych narządach (przysadka mózgowa, łożysko, keratynocyty, gruczoły piersiowe, komórki wydzielające gastrynę).

Niedawno odkryto kolejny błonowy receptor wapniowy, zlokalizowany na komórkach przytarczyc, łożysku i proksymalnych kanalikach nerkowych, którego rola wymaga dalszych badań.

Spośród innych modulatorów wydzielania parathormonu należy zwrócić uwagę na magnez. Zjonizowany magnez ma wpływ na wydzielanie parathormonu podobny do wapnia, ale znacznie mniej wyraźny. Wysokie poziomy Mg++ we krwi (mogą występować w niewydolności nerek) prowadzą do zahamowania wydzielania parathormonu. Jednocześnie hipomagnezemia nie powoduje wzrostu wydzielania parathormonu, jak można by się spodziewać, ale paradoksalny spadek, który jest oczywiście związany z wewnątrzkomórkowym zahamowaniem syntezy parathormonu z powodu braku jonów magnezu.

Witamina D, jak już wspomniano, również bezpośrednio wpływa na syntezę parathormonu poprzez genetyczne mechanizmy transkrypcyjne. Ponadto 1,25-(OH) D hamuje wydzielanie parathormonu przy niskim stężeniu wapnia w surowicy i zwiększa wewnątrzkomórkową degradację swojej cząsteczki.

Inne ludzkie hormony mają pewien wpływ modulujący na syntezę i wydzielanie parathormonu. Tak więc katecholaminy, działające głównie poprzez receptory 6-adrenergiczne, zwiększają wydzielanie parathormonu. Jest to szczególnie wyraźne w hipokalcemii. Antagoniści receptorów 6-adrenergicznych normalnie zmniejszają stężenie parathormonu we krwi, ale w nadczynności przytarczyc efekt ten jest minimalny ze względu na zmiany wrażliwości komórek przytarczyc.

Glikokortykoidy, estrogeny i progesteron stymulują wydzielanie parathormonu. Ponadto estrogeny mogą modulować wrażliwość parathormonów na Ca++ i mają stymulujący wpływ na transkrypcję genu parathormonu i jego syntezę.

Wydzielanie parathormonu jest również regulowane przez rytm jego uwalniania do krwi. Tak więc, oprócz stabilnego wydzielania tonicznego, ustalono jego pulsacyjne uwalnianie, zajmujące łącznie 25% całkowitej objętości. W ostrej hipokalcemii lub hiperkalcemii, pulsujący składnik wydzielania reaguje jako pierwszy, a następnie, po pierwszych 30 minutach, reaguje również wydzielanie toniczne.