Hormon parathormonu we krwi

Stężenie referencyjne (norma) parathormonu u osób dorosłych wynosi 8-24 ng / l (RIA, N-końcowe PTH); nienaruszona cząsteczka PTH - 10-65 ng / l.

Parathormon - polipeptyd składający się z 84 reszt aminokwasowych jest tworzony i wydzielany przez gruczoły przytarczyczne w postaci wysokomolekularnego prohormonu. Progormon po wyjściu z komórek ulega proteolizie z wytworzeniem parathormonu. Wytwarzanie, wydzielanie i hydrolityczne rozszczepianie parathormonu reguluje stężenie wapnia we krwi. Redukcja prowadzi do stymulacji syntezy i uwalniania hormonu, a obniżenie powoduje przeciwny efekt. Parathormon zwiększa stężenie wapnia i fosforanów we krwi. Parathormon działa na osteoblasty, powodując wzrost demineralizacji tkanki kostnej. Aktywny jest nie tylko sam hormon, ale także jego peptyd na końcu aminowym (1-34 aminokwasów). Powstaje w wyniku hydrolizy parathormonu w hepatocytach i nerkach w większej ilości, tym niższa jest koncentracja wapnia we krwi. W osteoklastach enzymy niszczące pośredni materiał kostny są aktywowane, a w komórkach proksymalnych kanalików nerek hamowana jest wsteczna reabsorpcja fosforanów. Wchłanianie jelitowe wapnia jest zwiększone.

Wapń jest jednym z niezbędnych elementów w życiu ssaków. Uczestniczy w wykonywaniu wielu ważnych funkcji zewnątrzkomórkowych i wewnątrzkomórkowych.

Stężenie pozakomórkowego i wewnątrzkomórkowego wapnia ściśle regulowana kierunkową transport przez błonę komórkową i wewnątrzkomórkowych organelli błonowych. To selektywne transportu prowadzi do wielkiej różnicy w stężeniu pozakomórkowego i wewnątrzkomórkowego wapnia (ponad 1000 razy). Tak znacząca różnica sprawia, że wapń jest wygodnym wewnątrzkomórkowym przekaźnikiem komunikacyjnym. Tak więc, mięśni szkieletowych chwilowy wzrost cytozolowego stężenia wapnia prowadzi do jego interakcji z białek wiążących wapń - troponiny C i kalmoduliny powodujących skurcz mięśni. Wzbudzenie i skurcz mięśni gładkich myocardiocytes i jest zależne od wapnia. Ponadto, wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia, reguluje wiele innych procesów komórkowych poprzez włączenie enzymów kinazy białka i fosforylowanie. Wapń bierze udział w działaniu i inne substancje Cellular - cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP) i 1,4,5-trifosforan, a tym samym pośredniczy w odpowiedzi komórkowej do różnych hormonów, takich epinefrii, glukagon, vazonressin cholecystokininy.

W sumie, w organizmie człowieka jest około 27,000 mmol (około 1 kg), wapnia w postaci hydroksyapatytu w kości, a tylko 70 mmoli wewnątrzkomórkowego i płynie zewnątrzkomórkowym. Wapń pozakomórkowy przedstawiono trzy formy: niezjonizowanej (lub związane z białkami, głównie albuminę) - około 45-50%, zjonizowane (kationy dwuwartościowe) - około 45% i składa się z kompleksów wapnia anionu - około 5%. W związku z tym, całkowita zawartość wapnia znacznie wpływa albuminy we krwi (dla określenia całkowitego stężenia wapnia zaleca się zawsze do regulacji prędkości w zależności od albuminy surowicy). Fizjologiczne działanie wapnia jest spowodowane przez jonizowany wapń (Ca ++).

Stężenie zjonizowanego wapnia we krwi jest utrzymane w wąskim przedziale - 1,0-1,3 mmol / l poprzez regulację przepływu Ca ++ w i na zewnątrz szkieletu, a przez nabłonka kanalików nerkowych i jelitach. Ponadto, jak pokazano na rysunku, stałego stężenia Ca ++ w płynie zewnątrzkomórkowym można utrzymać pomimo znacznych ilościach od jedzenia, mobilizację kości wapnia i przesączono przez nerki (na przykład od 10 g Ca ++ w pierwotnego przesączu nerkowego wchłanianych z powrotem do krwi 9,8 g).

Homeostaza wapnia, jest bardzo skomplikowany mechanizm zrównoważone i wieloskładnikowy, którego podstawowe działanie są receptory wapniowe w błonach komórkowych rozpoznających minimalne poziomy fluktuacji wapnia i wywołać komórkowych mechanizmów sterujących (na przykład zmniejszenie wapnia prowadzi do zwiększonego wydzielania parathormonu i zmniejszenie wydzielania kalcytoniny) i narządach efektorowych i tkanki (kości, nerki, jelita), odpowiedzi na hormony kaltsiytropnye przez odpowiednie zmiany w transporcie jonów Ca ++.

Metabolizm wapnia jest ściśle skorelowane z metabolizmem fosforu (głównie fosforan - -RO4), a ich stężenie w krwi jest odwrotnie proporcjonalna. Ten związek jest szczególnie istotne w odniesieniu do związków nieorganicznych, fosforanu wapnia, których bezpośrednie zagrożenie dla organizmu z powodu ich rozpuszczalności w krwi. Tak więc, produkt z całkowitym stężeniem wapnia i całkowitą zawartość fosforanów we krwi jest obsługiwane w bardzo ścisły zakres nie przekraczającej szybkości 4 (mierzonej w mmol / l), ponieważ wartość tego wskaźnika powyżej 5 rozpoczyna aktywną wytrącanie soli fosforanu wapnia, co powoduje uszkodzenie naczyń (i szybki rozwój miażdżycy), zwapnienie tkanek miękkich i blokada małych tętnic.

Głównymi hormonalnymi mediatorami homeostazy wapnia są parathormon, witamina D i kalcytonina.

Parathormon wytwarzany przez komórki wydzielnicze gruczołów przytarczyc odgrywa główną rolę w homeostazie wapnia. Jego skoordynowane działania na kości, nerki i jelita prowadzą do zwiększenia transportu wapnia do płynu pozakomórkowego i zwiększenia stężenia wapnia we krwi.

Parathormon jest białkiem o 84 aminokwasach o masie 9500 Da, kodowanym przez gen zlokalizowany na krótkim ramieniu 11-go chromosomu. Jest utworzony jako 115-aminokwasowy pre-pro-parathormon, który wpada do retikulum endoplazmatycznego, traci miejsce 25-aminokwasowe. Pośredni pro-gramaton przenosi się do aparatu Golgiego, gdzie fragment N-końcowy heksapeptydu odszczepia się od niego i tworzy się końcowa cząsteczka tego hormonu. Parathormon ma wyjątkowo krótki okres półtrwania w krwi krążącej (2-3 min), w wyniku czego jest cięty na fragmenty C-końcowe i N-końcowe. Tylko fragment N-końcowy (1-34 reszt aminokwasowych) zachowuje aktywność fizjologiczną. Bezpośrednim regulatorem syntezy i wydzielania parathormonu jest stężenie Ca ++ we krwi. Parathormon wiąże się ze specyficznymi receptorami komórek docelowych: komórek nerkowych i kostnych, fibroblastów. Chondrocytów, naczyń miocytów, komórek tłuszczowych i trofoblastów łożyskowych.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Wpływ parathormonu na nerki

Dalszy Nephron rozmieszczone jako receptory PTH i receptory wapniowe, co pozwala zewnątrzkomórkowej Ca ++, aby zapewnić nie tylko bezpośrednio (poprzez receptory wapniowe), ale również pośrednio (przez modulowanie poziomu PTH we krwi) Wpływ na nerki składnikiem homeostazy wapnia. Wewnątrzkomórkowe mediatorem działania hormonu przytarczyc czynności c-AMP, która z moczem stanowi biochemiczny marker aktywności przytarczyc. Efekt działania hormonu przytarczycznego na nerki obejmuje:

1. wzrost reabsorpcji Ca ++ w dystalnym kanaliku (w tym samym czasie, w nadmiarze alokacji PTH Ca ++ wydalania moczu rośnie ze względu na wzrost poziomu wapnia w wyniku filtracji hiperkalcemii);
2. zwiększenie wydzielania fosforanów (działanie na bliższe i dalsze kanaliki, parathormon hamuje transport fosforanów zależny od Na);
3. zwiększone wydzielanie wodorowęglanu ze względu na hamowanie resorpcji w kanaliku proksymalnym, co prowadzi do dróg alkalizacji (i jeśli nadmierne wydzielanie PTH - szczególną postać rurowego kwasicy na skutek intensywnego wycofania z rurowym anionu metalu alkalicznego);
4. wzrost klirensu wolnej wody, a tym samym objętość moczu;
5. zwiększyć aktywność witaminy D-la-hydroksylazy, syntetyzując aktywną formę witaminy D3, która katalizuje mechanizm wchłaniania wapnia w jelicie, wpływając w ten sposób na trawienny składnik metabolizmu wapnia.

W związku z powyższym przedstawione w pierwotnej nadczynności spowodowane nadmiernym działaniem PTH jego działanie nerek manifestują się jako hiperkalcemii, hipofosfatemią, hiperchloremiczną mleczanowej, wielomoczu, nadmiernego pragnienia, i zwiększone wydalanie frakcji cAMP nerek.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Wpływ parathormonu na kości

Hormon przytarczyc okazyaet zarówno anabolicznym i katabolicznym efektom w tkance kostnej, która może być oddzielona jako początkowej fazie działania (Ca ++ mobilizacji kości dla szybkiego przywracania równowagi z płynu zewnątrzkomórkowego) i późną fazę, w którym enzym jest stymulowaną syntezę kości (takich jak enzymy lizosomalne), promując resorpcję i przebudowę kości. Głównym punktem zastosowania parathormonu w kościach są osteoblasty, ponieważ osteoklasty nie mają receptorów parathormonu. Pod działaniem hormonów przytarczyc osteoblastów wytwarzają różnorodne mediatory, wśród których szczególne miejsce zajmowane przez prozapalne cytokiny interleukiny-6, czynnik różnicowania osteoklastów, ma silne działanie pobudzające na różnicowaniu i proliferacji osteoklastów. Osteoblasty mogą także hamować funkcję osteoklastów poprzez wytwarzanie osteoprotegeryny. Tak więc resorpcja kości przez osteoklasty jest pośrednio pośredniczona przez osteoblasty. Zwiększa to uwalnianie fosfatazy alkalicznej i wydalanie z moczem hydroksyproliny, markera niszczenia macierzy kostnej.

Unikalny podwójny działania parathormonu na kości odkryto w latach 30-tych XX wieku, kiedy to było możliwe ustalenie nie tylko resorpcji ale również jego anaboliczny wpływ na tkankę kostną. Jednakże, tylko 50 lat później, na podstawie badań doświadczalnych rekombinowanym parathormonu okazało się, że przedłużone stały wpływ nadmiaru hormonu przytarczyc ma działanie osteorezorbtivnoe i impulsów przerywany przepływ to do krwi stymuluje przebudowę kości [87]. Do tej pory, syntetyczny PTH (teryparatydu) lek ma tylko efekt terapeutyczny przeciw osteoporozie (a nie po prostu zawiesić jej progresji) liczby dopuszczonych do użytku przez amerykańską FDA.

[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Wpływ parathormonu na jelita

Hormon pratowy nie ma bezpośredniego wpływu na wchłanianie wapnia przez przewód pokarmowy. Te efekty są pośredniczone poprzez regulację syntezy aktywnej (1, 25 (OH) 2D3) witaminy D w nerkach.

Inne działania parathormonu

W eksperymentach in vitro odkryto inne efekty parathormonu, których rola fizjologiczna nie została jeszcze w pełni poznana. W ten sposób wyjaśniono możliwość zmiany przepływu krwi w naczyniach jelitowych, nasilenia lipolizy w adipocytach, zwiększenia glukoneogenezy w wątrobie i nerkach.

Wspomniana już witamina D3 jest drugim silnym czynnikiem humoralnym w systemie regulacji homeostazy wapnia. Że silne działanie jednokierunkowego, co powoduje zwiększenie wchłaniania wapnia w jelicie i zwiększenie stężenia jonów Ca ++ w krwi uzasadnia nazwę tego inny czynnik - biosyntezę hormonu D. Witamina D jest złożonym procesem wieloetapowym. W ludzkiej krwi można jednocześnie znaleźć około 30 metabolitów, pochodnych lub prekursorów najaktywniejszej 1,25 (OH) 2-dihydroksylowanej postaci hormonu. Pierwszym etapem jest synteza hydroksylowanie w pozycji 25 atomem węgla pierścienia styrenowego witaminy D, które są podawane albo z pożywieniem (ergokalcyferol) i w powłoce pod wpływem promieni ultrafioletowych (cholekalcyferol). W drugim etapie cząsteczka jest rehydroksylowana w pozycji 1a specyficznym enzymem proksymalnych kanalików nerkowych - witaminy D-la-hydroksylazy. Wśród licznych pochodnych witaminy D i izoform jedynie trzy wyraźne działanie metaboliczne - 24,25 (OH) 2D3, l, 24,25 (OH) 3D3 i l, 25 (OH) 2D3, ale jedynie druga działała jednokierunkowo i 100 razy silniejszy niż inne warianty witaminy. Działając na określone receptory jądra enterocytów, witamina Dg stymuluje syntezę białka transportowego, które przenosi wapń i fosforan przez błony komórkowe do krwi. Negatywne działanie stężenia sprzężenia zwrotnego, 1,25 (OH) 2 witaminy Dg i IA-hydroksylazy zapewnia autoregulacji niedopuszczania nadmiar aktywnej witaminy D4.

Występuje również umiarkowany, osteochrzący efekt witaminy D, który objawia się wyłącznie w obecności parathormonu. Witamina Dg wywiera także opóźniający się zależny od dawki odwracalny wpływ na syntezę parathormonu przez gruczoły przytarczyczne.

Kalcytonina jest trzecim głównym składnikiem hormonalnej regulacji metabolizmu wapnia, ale jej działanie jest znacznie słabsze niż w przypadku poprzednich dwóch czynników. Kalcytonina jest białkiem o 32 aminokwasach, które jest wydzielane przez parafinowe komórki C tarczycy w odpowiedzi na wzrost stężenia pozakomórkowego Ca ++. Jego działanie hipokalcemiczne osiąga się poprzez hamowanie aktywności osteoklastów i zwiększenie wydalania wapnia z moczem. Jak dotąd fizjologiczna rola kalcytoniny u ludzi nie została w pełni ustalona, ponieważ wpływ, jaki wywiera na metabolizm wapnia, jest nieznaczny i pokrywa się z innymi mechanizmami. Całkowitej nieobecności kalcytoniny po całkowitej wycięciu tarczycy nie towarzyszą nieprawidłowości fizjologiczne i nie wymaga ona terapii zastępczej. Znaczny nadmiar tego hormonu, na przykład u pacjentów z rakiem rdzeniastym tarczycy, nie prowadzi do znaczących naruszeń homeostazy wapnia.

Regulacja wydzielania parathormonu normalnego

Głównym regulatorem wydzielania parathormonu jest wapń pozakomórkowy. Nawet niewielki spadek stężenia Ca ++ we krwi powoduje natychmiastowy wzrost wydzielania parathormonu. Proces ten zależy od ciężkości i czasu trwania hipokalcemii. Pierwotne, krótkotrwałe zmniejszenie stężenia Ca ++ powoduje uwolnienie hormonu przytarczycznego zgromadzonego w granulkach wydzielniczych w ciągu pierwszych kilku sekund. Po 15-30 minutach trwania hipokalcemii wzrasta również prawdziwa synteza parathormonu. Jeśli bodziec nadal działa, to podczas pierwszych 3-12 godzin (u szczurów) obserwuje się umiarkowany wzrost stężenia matrycowego RNA parathormonu. Długotrwała hipokalcemia stymuluje hipertrofię i proliferację komórek przytarczyc, które można wykryć w ciągu kilku dni lub tygodni.

Wapń działa na gruczoły przytarczyczne (i inne narządy efektorowe) poprzez specyficzne receptory wapniowe. Po raz pierwszy zasugerował istnienie podobnych struktur Browna w 1991 r., A następnie wyizolowano receptor, sklonowano, zbadano jego funkcje i rozmieszczenie. Jest to pierwszy z receptorów występujących u osoby, która rozpoznaje bezpośrednio jon, a nie cząsteczkę organiczną.

Ludzki receptor Ca ++ jest kodowany przez gen na chromosomie 3ql3-21 i składa się z 1078 aminokwasów. Cząsteczka białka receptorowego składa się z dużego N-końcowego segmentu zewnątrzkomórkowego, centralnego (błonowego) rdzenia i krótkiego ogona wewnątrzcytoplazmatycznego na końcu C.

Odkrycie receptora pozwoliło wyjaśnić genezę rodzinnej hipokalcemii hipokalciurycznej (znaleziono ponad 30 różnych mutacji genu receptora u nosicieli tej choroby). Aktywacja mutacji receptorów Ca ++ prowadząca do rodzinnej niedoczynności przytarczyc została ostatnio ustalona.

Ca ++ - receptor powszechnie ulegają ekspresji w organizmie, a nie tylko na narządów związanych z metabolizmem wapnia (przytarczyc, nerki, tarczycy C, komórek kości), ale również w innych narządach (przysadki, łożysko, keratynocyty, sutka gruczoły, komórki wydzielające gastrynę).

Niedawno odkryto inny receptor błony wapniowej zlokalizowany na komórkach przytarczycznych, łożysko, bliższe kanaliki nerkowe, których rola nadal wymaga dalszych badań receptora wapniowego.

Wśród innych modulatorów wydzielania parathormonu należy wymienić magnez. Zjonizowany magnez ma wpływ na wydzielanie hormonu przytarczyc, podobnie jak działanie wapnia, ale znacznie mniej wyraźny. Wysoki poziom Mg ++ we krwi (może wystąpić z niewydolnością nerek) prowadzi do ucisku wydzielania parathormonu. Jednocześnie powoduje hipomagnezemią nie zwiększa wydzielanie hormonu przytarczyc, jak można by oczekiwać na zmniejszenie jego paradoksalne, że oczywiście ze względu na hamowanie syntezy wewnątrzkomórkowej PTH z niedoborem jonów magnezu.

Witamina D, jak już wspomniano, wpływa również bezpośrednio na syntezę parathormonu poprzez genetyczne mechanizmy transkrypcyjne. Ponadto 1,25- (OH) D hamuje wydzielanie parathormonu z niskim poziomem wapnia w surowicy i zwiększa wewnątrzkomórkową degradację jego cząsteczki.

Inne ludzkie hormony mają pewien modulujący wpływ na syntezę i wydzielanie parathormonu. Tak więc katecholaminy, działające głównie poprzez receptory 6-adrenergiczne, zwiększają wydzielanie parathormonu. Jest to szczególnie widoczne w hipokalcemii. Antagoniści receptorów 6-adrenergicznych zwykle zmniejszają stężenie parathormonu we krwi, ale przy nadczynności przytarczyc efekt ten jest minimalny ze względu na zmianę wrażliwości komórek przytarczyc.

Glikokortykosteroidy, estrogeny i progesteron stymulują wydzielanie parathormonu. Ponadto estrogeny mogą modulować wrażliwość komórek przytarczycznych na Ca ++, wpływają na stymulację transkrypcji genu parathormonu i jego syntezę.

Sekrecję hormonu przytarczyc reguluje również rytm jego uwalniania do krwi. Tak więc, oprócz stabilnego wydzielania tonicznego, ustalono wyładowanie tętna, zajmujące łącznie 25% całkowitej objętości. W przypadku ostrej hipokalcemii lub hiperkalcemii pierwszy reaguje na pulsacyjny składnik wydzielania, a następnie po pierwszych 30 minutach reaguje również na tonik.