Kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych może być spowodowane nie tylko przez bakterie, wirusy i protisty, ale także przez zakażenia grzybicze. Kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych jest wywoływane przez otoczkowe grzyby drożdżopodobne Cryptococcus neoformans, które są oportunistycznymi patogenami ludzi. [ 1 ] Została nazwana chorobą Busse-Buschkego ze względu na jej pierwszy opis dokonany przez Otto Busse i Abrahama Buschkego w 1894 roku. [ 2 ]

Według ICD-10 kod choroby to G02.1 (w części poświęconej chorobom zapalnym ośrodkowego układu nerwowego), a także B45.1 w części poświęconej mykozom (czyli chorobom grzybiczym).

Epidemiologia

Osiem na dziesięć przypadków kryptokokowego zapalenia opon mózgowych występuje u osób zakażonych wirusem HIV/AIDS.

Według danych opublikowanych w The Lancet Infectious Diseases wiosną 2017 r. grzyb ten powoduje około 220 000 przypadków kryptokokowego zapalenia opon mózgowych każdego roku u osób z HIV lub AIDS, a ponad 180 000 z nich umiera. Większość przypadków kryptokokowego zapalenia opon mózgowych występuje w Afryce Subsaharyjskiej.

Według statystyk WHO, w 2017 r. w Afryce odnotowano 165,8 tys. przypadków kryptokokowego zapalenia opon mózgowych, w krajach azjatyckich 43,2 tys., w Ameryce Północnej i Południowej 9,7 tys., a w krajach europejskich 4,4 tys. przypadków tej choroby.

Przyczyny kryptokokowe zapalenie opon mózgowych

Przyczynami tego typu zapalenia opon mózgowych jest zakażenie grzybem Cryptococcus neoformans (klasa Tremellomycetes, rodzaj Filobasidiella), który bytuje w środowisku: w glebie (w tym w kurzu), na butwiejącym drewnie, w odchodach ptaków (gołębi) i nietoperzy itp. Zakażenie następuje drogą powietrzną - poprzez wdychanie aerozolu zarodników grzyba, chociaż u większości osób z wystarczającą odpornością na rozwój choroby C. neoformans nie prowadzi i pozostaje fakultatywnym wewnątrzkomórkowym mikroorganizmem oportunistycznym (który nie może zarażać innych osób). Czytaj także - Kryptokoki - czynniki wywołujące kryptokokozę [ 3 ]

Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane przez kryptokoki rozwija się z reguły u osób zakażonych wirusem HIV (w stadium IVB) – jako zakażenie wtórne, a także u osób z osłabionym układem odpornościowym w przebiegu innych chorób przebiegających z długotrwałą immunosupresją. [ 4 ]

Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane przez kryptokoki jest uważane za mózgową lub pozapłucną postać kryptokokozy, która rozwija się po krwiopochodnym rozprzestrzenieniu się C. neoformans z dróg oddechowych i płuc do mózgu i rdzenia kręgowego.[ 5 ]

Czynniki ryzyka

Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych obejmują:

• okres noworodkowy i wcześniactwo niemowląt;
• osłabienie układu odpornościowego w chorobach onkologicznych (m.in. białaczka, czerniak mnogi, mięsaki limfatyczne), u chorych na zakażenie wirusem HIV i chorych na AIDS;
• cukrzyca;
• wirusowe zapalenie wątroby i inne choroby kompleksów immunologicznych;
• niedokrwistość sierpowatokrwinkowa;
• chemioterapia w przypadku rozpoznania onkologicznego;
• przekroczenie dopuszczalnego poziomu promieniowania jonizującego;
• długotrwałe leczenie antybiotykami lub sterydami;
• zakładanie cewników i drenów wewnątrznaczyniowych;
• przeszczep szpiku kostnego lub narządu wewnętrznego.

Patogeneza

Kryptokoki, chronione przed ludzkimi komórkami odpornościowymi otoczką polisacharydową (która hamuje fagocytozę), wydzielają proteazy, ureazę, fosfolipazę i nukleazę – enzymy zdolne do niszczenia komórek gospodarza. [ 6 ]

Patogeneza kryptokokozy polega na tym, że enzymy te uszkadzają komórki poprzez lizę błon, modyfikację cząsteczek, zaburzenie funkcji organelli komórkowych i zmianę cytoszkieletu. [ 7 ]

Serynowe proteazy grzybowe niszczą wiązania peptydowe białek komórkowych, rozszczepiają immunoglobuliny i białka komórek efektorowych układu odpornościowego, a replikacja C. neoformans zachodzi w obrębie fagocytów jednojądrowych (makrofagów), co ułatwia ich rozprzestrzenianie się. [ 8 ]

Ponadto, przechodząc przez komórki śródbłonka i będąc przenoszonymi wewnątrz zakażonych makrofagów, kryptokoki zakłócają integralność bariery krew-mózg (BBB). Grzyb rozprzestrzenia się przez krwiobieg do płynu mózgowo-rdzeniowego, a następnie do miękkich błon mózgu, tworząc „kolonie” komórek grzybów w tkance mózgowej w postaci galaretowatych pseudocyst. [ 9 ]

Objawy kryptokokowe zapalenie opon mózgowych

Pierwszymi objawami kryptokokowego zapalenia opon mózgowych są gorączka (temperatura wzrasta do +38,5-39°C) i silne bóle głowy.

Do objawów klinicznych zalicza się także nudności i wymioty, drgawki, sztywność karku, zwiększoną wrażliwość oczu na światło oraz zaburzenia świadomości i zachowania. [ 10 ]

Jak zauważają eksperci, rozwój zespołu oponowego jest wolniejszy niż w przypadku bakteryjnego zakażenia opon mózgowych.

Komplikacje i konsekwencje

Powikłania i konsekwencje grzybiczego zapalenia opon mózgowych wywołanego przez kryptokoki to:

• znaczny wzrost ciśnienia śródczaszkowego;
• izolowane uszkodzenie nerwów czaszkowych z niedowładem/porażeniem nerwu twarzowego i zmianami zanikowymi nerwu wzrokowego (prowadzącymi do problemów okulistycznych);
• rozprzestrzenianie się procesu zapalnego na tkanki podkorowe i półkule mózgu – kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych;
• rozwój ropnia mózgu (kryptokokoma);
• wysięk do przestrzeni podtwardówkowej (pod oponę twardą mózgu);
• uraz rdzenia kręgowego;
• zmiany psychiczne i obniżenie funkcji poznawczych.

Diagnostyka kryptokokowe zapalenie opon mózgowych

Oprócz wywiadu lekarskiego i badania fizykalnego, diagnostyka zakażenia C. neoformans w zapaleniu opon mózgowych obejmuje koniecznie badania krwi: ogólne badania kliniczne i biochemiczne, analizę surowicy krwi w celu wykrycia przeciwciał przeciwko białkom C. neoformans oraz posiew krwi.

Wykonuje się nakłucie lędźwiowe,analizę płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku obecności antygenów oraz analizę bakterioskopową (hodowlę bakterii) płynu mózgowo-rdzeniowego. [ 11 ]

Diagnostykę instrumentalną wykonuje się za pomocą zdjęć rentgenowskich klatki piersiowej oraz obrazowania mózgu metodą rezonansu magnetycznego.

Diagnostyka różnicowa

Diagnostyka różnicowa obejmuje zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych oraz zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu o etiologii bakteryjnej i wirusowej, uszkodzenie mózgu wywołane przez grzyby Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatidis lub ameby (w tym Naegleria fowleri).

Leczenie kryptokokowe zapalenie opon mózgowych

Leczenie etiologiczne ma na celu eradykację kryptokoków. W tym celu stosuje się leki przeciwgrzybicze.

Schemat leczenia obejmuje dożylne podawanie (kroplówka, przez centralny cewnik żylny lub wlew otrzewnowy) polienowego antybiotyku przeciwgrzybiczego Amphoterycyny B (Amphocyl) w połączeniu z lekiem przeciwgrzybiczym Flucytozyną (5-fluorocytozyną) lub Flukonazolem, który ma działanie grzybobójcze i grzybostatyczne. Dawkowanie tych leków oblicza się w zależności od masy ciała pacjenta.

Konieczne jest stałe monitorowanie stanu pacjenta, gdyż amfoterycyna B ma toksyczne działanie na nerki, a do działań niepożądanych flucytozyny mogą należeć: zahamowanie czynności krwiotwórczej szpiku kostnego, zatrzymanie oddechu lub akcji serca, rozwój zmian skórnych w postaci martwicy naskórka itp.

Zgodnie z zaleceniami opublikowanymi w aktualizacji IDSA (Infectious Diseases Society of America) z 2010 r. leczenie nie uległo zmianie od dziesięciu lat. Leczenie przeciwgrzybicze pierwszego rzutu opiera się na indukcji, konsolidacji i podtrzymywaniu u następujących trzech typów pacjentów: [ 12 ]

Choroby związane z wirusem HIV

• Terapia indukcyjna
  • Deoksycholan amfoterycyny B (0,7–1,0 mg/kg/dzień) + flucytozyna (100 mg/kg/dzień doustnie) przez 2 tygodnie (dowód A1)
  • Liposomalna amfoterycyna B (3–4 mg/kg/dzień) lub kompleks lipidowy amfoterycyny B (5 mg/kg/dzień; monitorowanie czynności nerek) + flucytozyna (100 mg/kg/dzień) przez 2 tygodnie (dowód B2)
  • Deoksycholan amfoterycyny B (0,7 do 1,0 mg/kg/dobę) lub liposomalna amfoterycyna B (3 do 4 mg/kg/dobę) lub kompleks lipidowy amfoterycyny B (5 mg/kg/dobę, dla pacjentów, którzy nie tolerują flucytozyny) przez 4 do 6 tygodni (dowód B2)
• Alternatywy dla terapii indukcyjnej
• Amfoterycyna B deoksycholan + flukonazol (dowód B1)
• Flukonazol + flucytozyna (dowód B2)
• Flukonazol (dowód B2)
• Itrakonazol (dowód C2)
• Flukonazol (400 mg/dzień) przez 8 tygodni (Dane A1)
• Flukonazol (200 mg/dzień) przez 1 rok lub dłużej (dowód A1)
• Itrakonazol (400 mg/dzień) przez 1 rok lub dłużej (dowód C1)
• Deoksycholan amfoterycyny B (1 mg/kg/tydzień) przez 1 rok lub dłużej (dowód C1)
• Terapia konsolidacyjna
• Terapia wspomagająca
• Alternatywy dla terapii podtrzymującej

Choroby związane z przeszczepem

• Terapia indukcyjna
  • Liposomalna amfoterycyna B (3–4 mg/kg/dzień) lub kompleks lipidowy amfoterycyny B (5 mg/kg/dzień) + flucytozyna (100 mg/kg/dzień) przez 2 tygodnie (dowód B3)
• Alternatywy dla terapii indukcyjnej
• Liposomalna amfoterycyna B (6 mg/kg/dzień) lub kompleks lipidowy amfoterycyny B (5 mg/kg/dzień) przez 4–6 tygodni (dowód B3)
• Deoksycholan amfoterycyny B (0,7 mg/kg/dzień) przez 4–6 tygodni (dowód B3)
• Flukonazol (400 do 800 mg/dzień) przez 8 tygodni (dowód B3)
• Flukonazol (200 do 400 mg/dzień) przez okres od 6 miesięcy do 1 roku (dowód B3)
• Terapia konsolidacyjna
• Terapia wspomagająca

Choroby niezwiązane z HIV/przeszczepem

• Terapia indukcyjna
  • Deoksycholan amfoterycyny B (0,7 do 1,0 mg/kg/dzień) + flucytozyna (100 mg/kg/dzień) przez 4 lub więcej tygodni (dowód B2)
  • Deoksycholan amfoterycyny B (0,7–1,0 mg/kg/dzień) przez 6 tygodni (dowód B2)
  • Liposomalna amfoterycyna B (3–4 mg/kg/dzień) lub kompleks lipidowy amfoterycyny B (5 mg/kg/dzień) w skojarzeniu z flucytozyną, 4 tygodnie (dowód B3)
  • Deoksycholan amfoterycyny B (0,7 mg/kg/dzień) + flucytozyna (100 mg/kg/dzień) przez 2 tygodnie (dowód B2)
• Terapia konsolidacyjna
• Flukonazol (400 do 800 mg/dzień) przez 8 tygodni (dowód B3)
• Flukonazol (200 mg/dzień) przez 6-12 miesięcy (dowód B3)
• Terapia wspomagająca

Wykazano, że połączenie amfoterycyny B i flucytozyny jest najskuteczniejsze w eliminowaniu zakażenia i wykazuje większe korzyści w zakresie przeżycia niż amfoterycyna stosowana samodzielnie. Jednak ze względu na swój koszt flucytozyna jest często niedostępna w warunkach ograniczonych zasobów, gdzie obciążenie chorobą jest wysokie. Przebadano połączenia amfoterycyny B i flukonazolu, które wykazały lepsze wyniki w porównaniu z amfoterycyną B stosowaną samodzielnie. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Bez leczenia objawy kliniczne prowadzą do dezorientacji, drgawek, obniżonego poziomu świadomości i śpiączki.

Ból głowy oporny na środki przeciwbólowe można leczyć dekompresją kręgosłupa po odpowiedniej ocenie neuroobrazowania z tomografią komputerową lub rezonansem magnetycznym. Maksymalna bezpieczna objętość płynu mózgowo-rdzeniowego, którą można odprowadzić za pomocą jednego nakłucia lędźwiowego, nie jest jasna, ale często usuwa się do 30 ml, sprawdzając ciśnienie po każdym usunięciu 10 ml.[ 16 ]

Zapobieganie

Zapobieganie zakażeniom grzybem Cryptococcus neoformans jest konieczne przede wszystkim w przypadku osłabionej odporności organizmu. [ 17 ] Zaleca się unikanie miejsc zakurzonych i pracy z glebą, a osoby zakażone wirusem HIV powinny otrzymywać stałą terapię antyretrowirusową.

Prognoza

Bez leczenia rokowanie w przypadku zapalenia opon mózgowych wywołanego przez grzyby jest niepomyślne.

Początkowe rokowanie zależy od czynników predykcyjnych śmiertelności, takich jak: [ 18 ], [ 19 ]:

• Ciśnienie otwarcia płynu mózgowo-rdzeniowego jest większe niż 25 cm H2O.
• Niska liczba białych krwinek w płynie mózgowo-rdzeniowym
• Zaburzenia sensoryczne
• Późna diagnoza
• Podwyższone miana antygenów w płynie mózgowo-rdzeniowym
• Szybkość usuwania infekcji
• Ilość drożdży w płynie mózgowo-rdzeniowym przekracza 10 mm3 ⁽ co jest powszechną praktyką w Brazylii) [ 20 ]
• Pacjenci niezwiązani z wirusem HIV i czynniki prognostyczne u tych pacjentów, oprócz tych już wymienionych:
  • Markery słabej odpowiedzi zapalnej
  • Bez bólu głowy
  • Pierwotny nowotwór hematologiczny
  • Przewlekła choroba nerek lub wątroby

Śmiertelność różni się w zależności od kraju i zasobów. Pozostaje wysoka w Stanach Zjednoczonych i Francji, gdzie 10-tygodniowe wskaźniki śmiertelności wahają się od 15% do 26%, a nawet wyższe u pacjentów niezakażonych wirusem HIV z powodu późnej diagnozy i dysfunkcyjnych odpowiedzi immunologicznych. Z drugiej strony, w krajach ubogich w zasoby śmiertelność wzrasta z 30% do 70% po 10 tygodniach z powodu późnego zgłoszenia się i braku dostępu do leków, ciśnieniomierzy i optymalnego monitorowania.