Zespół Goodpasture i choroba nerek

Zespół Goodpasture'a, spowodowany obecnością swoistych przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kapilar kłębuszkowych i / lub pęcherzyków płucnych, objawia się krwawieniem płucnym i szybko postępującym kłębuszkowym zapaleniem nerek.

[1], [2]

Epidemiologia

Choroba Zespół Goodpasture'a został po raz pierwszy opisany w 1919 roku. EW Goodpasture u 18-letniego chłopca z masywnym krwotokiem płucnym i ostrą niewydolnością nerek, która zmarła podczas epidemii grypy.

Częstość występowania zespołu Goodpasture w Europie nie przekracza 1 przypadku na 2 000 000 osób. Odsetek zespołu Goodpasture'a wśród wszystkich typów kłębuszkowego zapalenia nerek wynosi 1-5%, a w strukturze przyczyn pozakapilarnego zapalenia kłębuszków nerkowych z półksiężycem wynosi 10-20%. Chociaż choroba jest wszechobecna, często rozwija się wśród przedstawicieli rasy kaukaskiej. Zespół Goodpasture może wystąpić u osób w każdym wieku. Pierwszy szczyt zachorowalności odnotowano w wieku 20-30 lat, u mężczyzn cierpiących głównie z powodu zmian nerek i płuc. Druga fala zachorowań przypada na wiek ponad 50-60 lat, a mężczyźni i kobiety chorują z tą samą częstotliwością.

[3], [4], [5]

Przyczyny zespół Goodpasture

Przyczyny zespołu Goodpasture nie są znane.

• Rozwój zespołu Goodpasture wiąże się z zakażeniem wirusowym, w szczególności wirusem grypy A2.
• Czynniki środowiskowe mogą odgrywać rolę czynników wyzwalających w rozwoju choroby: istnieją doniesienia o występowaniu zespołu Goodpasture po ekspozycji na benzynę, rozpuszczalniki organiczne i stosowanie niektórych leków (penicylamina). Bez względu na rolę czynników środowiskowych w rozwoju procesu autoimmunologicznego, są one ważne w występowaniu uszkodzenia płuc: wiadomo, że krwotok płucny rozwija się głównie u palaczy.
• W ciągu ostatnich 10 lat pojawiły się opisy rozwoju zespołu Goodpasture'a po litotrypsji fali uderzeniowej i niedrożności moczowodu.
• Mechanizmy wytwarzania przeciwciał przeciw błonie podstawnej naczyń włosowatych kłębuszkowych nie są znane, ale predyspozycje genetyczne mogą się do tego przyczynić. Ustalono związek między rozwojem zespołu Goodpasture'a a antygenami DR HLA (HLA-DR15 i HLA-DR4).

Zespół Goodpasture'a jest klasycznym przykładem choroby autoimmunologicznej z przeciwzapalnym mechanizmem rozwoju. W patogenezie kluczową rolę odgrywają przeciwciała skierowane do błony podstawnej naczyń włosowatych kłębuszkowych.

• Celem tych przeciwciał jest domena niekolagenowa trzeciego łańcucha kolagenu typu IV błony podstawnej kłębuszków nerkowych ("antygen Goodpasture", NCI 3IV).
  • Kolagen typu IV występuje tylko w kompozycji błon podstawowych. Wiadomo, że składa się z 6 rodzajów łańcuchów: a1-a6. W większości podstawowych błon różnych narządów przeważają łańcuchy a1 i a2, natomiast w błony podstawnej kłębuszków łańcuchy to ₃, ₄  i ₅. Każdy łańcuch kolagenowy typu IV składa się z centralnej domeny kolagenowej, N-końcowego miejsca kolagenu (domena 7S) i niekolagenowej domeny C-końcowej (domena NCI). Trzy łańcuchy A kolagenu typu IV tworzą monomeryczną strukturę, która wiąże się z ich domenami NC1 za pomocą wiązań dwusiarczkowych.
  • Kiedy zespół Goodpasture'a W kłębuszkowej błony podstawnej kapilar są skierowane przeciwko domenie i NC1- ₃ łańcuch kolagenu typu IV (NCI 3IV AT). Ten antygen oprócz podstawowych błon nerek i płuc znajduje się w innych błonach podstawnych: kapilarach siatkówki, ślimaku, splocie naczyniówkowym mózgu.
• Wiązaniu przeciwciał z błoną podstawną naczyń włosowatych kłębuszkowych z ich celami w błonach kłębuszkowych i pęcherzykowych towarzyszy aktywacja dopełniacza i powoduje wyraźne uszkodzenie tkanki.
• Ostatnio, w patogenezie zapalenia nerek, związanej z przeciwciałami do błony podstawnej kapilar kłębuszkowych, ważną rolę przypisuje się również aktywację mechanizmów odporności komórkowej.

[6], [7]

Patogeneza

Klęska nerek w zespole Goodpasture'a jest morfologicznie reprezentowana przez obraz ogniskowego segmentalnego nekrotycznego kłębuszkowego zapalenia nerek.

• Już we wczesnym stadium choroby w kłębuszkach nerkowych segmentowa martwica pętli naczyniowych, masywna infiltracja przez leukocyty, pęknięcia błony podstawnej kłębuszków są widoczne w kłębuszkach.
• W następstwie tego nie jest intensywne tworzenie się półksiężyców, kapsułek składających się z komórek nabłonkowych i makrofagów. Ważną cechą nerek związane z przeciwciałami kłębuszkowej błony podstawnej kapilar, zespół Goodpasture'a, że wszystkie półksiężyca równocześnie w jednym etapie ewolucji (nabłonka), w przeciwieństwie do innych przykładów wykonania szybko postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek, w których nabłonka półksiężyca bioptatach połączeniu z włóknistego.
• Ponieważ postęp choroby w procesie patologicznym może wiązać wszystkie kłębuszki (rozległe zapalenia kłębuszków nerkowych), z całkowitą martwicę pętle naczyń włosowatych, który szybko prowadzi do powszechnej nefropatia i schyłkową niewydolnością nerek.

Zmiany śródmiąższowe są zwykle połączone z kłębuszkowym zapaleniem i są reprezentowane przez naciek zapalny śródmiąższu, który może rozwinąć się w wyniku szkodliwego działania przeciwciał na błonę podstawną kanalików. W przyszłości rozwija się włóknienie śródmiąższowe. Przez immunofluorescencji mikroskopii ujawnia typ liniowy efekt świetlny IgG na kłębuszkowej błony podstawnej w połączeniu z liniowym luminescencji składnika dopełniacza SOC w 60-70% pacjentów. Zapalenie związane z przeciwciałami kłębuszkowej błony podstawnej kapilar w zespół Goodpasture'a zwanego typu I, szybko postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek klasyfikacji Glassock R. (1997).

[8], [9], [10]

Objawy zespół Goodpasture

Zespół Goodpasture'a może rozpocząć się wraz z pojawieniem się objawów niespecyficznych (osłabienie, złe samopoczucie, gorączka, bóle stawów, utrata masy ciała), mniej wyraźne w porównaniu z podobnymi objawami w układowe zapalenie naczyń. Już podczas debiutu choroby możliwe są oznaki anemii,   nawet przy braku krwioplucia. Jednak głównymi objawami zespołu Goodpasture są postępująca niewydolność nerek spowodowana szybko postępującym kłębuszkowym zapaleniem nerek i krwotokiem płucnym.

Uszkodzenie płuc

Hemoptysis  to pierwszy objaw zespołu Goodpasture u prawie 70% pacjentów, który zwykle pojawia się kilka miesięcy wcześniej niż objawy uszkodzenia nerek. Obecnie obserwuje się niewielki spadek częstości występowania krwotoku płucnego, który jest uważany za konsekwencję zmniejszenia częstości palenia. Równocześnie z krwiopluciem pacjenci są zakłócani przez duszność, kaszel.

Ciężkość krwioplucia w zespole Goodpasture'a nie koreluje z intensywnością krwotoku płucnego, który może rozwinąć się nagle i doprowadzić do śmierci pacjenta w ciągu kilku godzin. W przypadku krwotoku płucnego obserwuje się szybki rozwój niewydolności oddechowej z narastającą dusznością i sinicą. Osłuchując płuca słuchają trzeszczenia w częściach podstawowych, czasem oddechu oskrzelowego. Zarówno uporczywe krwioplucie, jak i krwotok płucny prowadzą do rozwoju krwotocznej niedokrwistości z niedoboru żelaza. Szybka redukcja hemoglobiny we krwi, nawet przy niewielkiej krwioplucie, może zdiagnozować krwotok płucny. Badanie radiologiczne ujawnia ogniskowe lub rozproszone nacieki w odcinku podstawowym i środkowym obu płuc, zlokalizowane, z reguły, symetrycznie. Zazwyczaj nacieki znikają w ciągu 48 godzin, ale często uszkodzenie płuc jest skomplikowane przez rozwój obrzęku płuc lub wtórnego zakażenia, co znajduje odzwierciedlenie w obrazie radiologicznym. Po zatrzymaniu ostrego epizodu, śródmiąższowe zwłóknienie płuc zwykle nie rozwija się.

[11]

Uszkodzenie nerek

Uszkodzenie nerek w zespole Goodpasture'a może być izolowane, ale częściej wiąże się z krwotokiem płucnym. W tym ostatnim przypadku objawy zapalenia kłębuszków nerkowych pojawiają się kilka tygodni po debiucie choroby płuc. Kłębuszkowe zapalenie nerek  objawia się przez mikrohematurię z umiarkowaną białkomoczem, nieprzekraczającą 2-3 g / dobę lub przez zespół ostrego przeziębienia. Zespół nerczycowy i nadciśnienie są rzadkie w zespole Goodpasture'a. W większości przypadków choroba natychmiast przechodzi szybko postępujący przebieg wraz z rozwojem niewydolności nerek w ciągu najbliższych tygodni po pojawieniu się pierwszych objawów kłębuszkowego zapalenia nerek. Skąpomocz w zespole Goodpasture'a jest niekorzystnym znakiem prognostycznym. Progresja niewydolności nerek u takich pacjentów wynika również z krwotoku płucnego z niedotlenieniem, niedokrwistością, hiperhydratacją i przywiązaniem wtórnych infekcji.

Diagnostyka zespół Goodpasture

Diagnostyka laboratoryjna zespołu Goodpasture

Najbardziej charakterystycznymi objawami laboratoryjnymi zespołu Goodpasture'a są niedokrwistość z niedoboru żelaza i obecność siderofagów w plwocinie. W badaniu laboratoryjnym wykrywa się również leukocytozę i wzrost ESR.

Znakiem diagnostycznym zespołu Goodpasture'a jest wykrywanie przeciwciał na błonie podstawnej naczyń włosowatych kłębuszkowych we krwi za pomocą testu immunoenzymatycznego.

[12], [13], [14]

Diagnostyka różnicowa

Zespół Goodpasture powinien być przede wszystkim podejrzewany klinicznie: połączenie uszkodzenia płuc i nerek u młodego człowieka bez objawów choroby ogólnoustrojowej sprawia, że ta diagnoza jest bardzo prawdopodobna. Trudności z rozpoznaniem "zespołu Goodpasture'a" mogą wystąpić z uszkodzeniem nerek, które przewyższają płuca. Jednak nawet przy braku objawów krwotoku płucnego obecność szybko postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek bez objawów ogólnoustrojowych może wskazywać na zespół Goodpasture'a. Potwierdzeniem tej diagnozy są przeciwciała do kłębuszkowej błony podstawnej naczyń włosowatych i IgG liniowego oświetlenia, często w połączeniu ze składnikiem SOC dopełniacza na kłębuszkowej błony podstawnej w biopsji nerki.

Diagnostyka różnicowa zespół Goodpasture'a odbywa się głównie z układowe zapalenie naczyń, obraz kliniczny, który zajmuje centralne miejsce w zespole płuc, nerek. Nasilenie krwotoku płuc w obecności szybko postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek, zwłaszcza doprowadza obraz kliniczny zespół Goodpasture'a i mikroskopowe zapalenie wielonaczyniowe. Trudności w diagnostyce różnicowej takiej sytuacji pogarszają się tym, że blisko 10% pacjentów z ANCA związanego naczyń większość określenia beta-ANCA (anty-mieloperoksydazy), nie wykryto także krążących przeciwciał do kłębuszkowej błony podstawnej kapilar w surowicy. U tych pacjentów choroba jest bardziej niż choroby naczyń związane z obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków naczyń włosowatych, o lepszej odpowiedzi na leczenie.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21],

Leczenie zespół Goodpasture

Leczenie zespołu Goodpasture wymaga użycia glukokortykoidów i leków cytotoksycznych w połączeniu z sesją plazmaferezy.

• Gdy stężenie kreatyniny we krwi mniejsze niż 600 mikromoli / litr prednizolonu podaje się doustnie w dawce 1 mg / kg masy ciała dziennie, i cyklofosfamidu w dawce 2-3 mg / kg masy ciała na dzień. Po osiągnięciu stabilnego efektu klinicznego dawka prednizolonu jest stopniowo zmniejszana w ciągu następnych 12 tygodni, a cyklofosfamid zostaje całkowicie wyeliminowany po 10 tygodniach leczenia. Leczenie lekami immunosupresyjnymi łączy się z intensywną plazmaferezą, która jest wykonywana codziennie. W przypadku ryzyka rozwoju krwotoku płucnego część usuniętego osocza zostaje zastąpiona przez świeżo mrożone osocze. Stabilne działanie rozwija się po 10-14 sesjach plazmaferezy. Ten tryb leczenia Zespół Goodpasture pozwala poprawić czynność nerek u prawie 80% pacjentów, a redukcja azotemii rozpoczyna się kilka dni po rozpoczęciu plazmaferezy.
• Gdy zawartość kreatyniny we krwi powyżej 600 mikromoli / litr leczenia agresywnego jest nieefektywny i poprawa funkcji nerek, jest możliwe tylko w ograniczonej liczbie pacjentów z ostatniego przebiegu choroby, szybka progresja (1-2 tygodnie), a nerki biopsji w obecności potencjalnie odwracalne zmiany. W takich sytuacjach główna terapia jest prowadzona w połączeniu z sesjami hemodializy.

W przypadku rozwoju zaostrzeń zespołu Goodpasture stosuje się taki sam schemat terapeutyczny jak w przypadku debiutu choroby.

Dane dotyczące przeszczepienia nerki u pacjentów z zespołem Goodpasture'a są nieliczne. Biorąc pod uwagę fakt, że po przeszczepie może zwiększyć produkcję przeciwciał kłębuszkowej błony podstawnej naczyń włosowatych, zaleca się, aby zespół Goodpasture'a nosić go nie wcześniej niż 6 miesięcy po zniknięciu przeciwciał z krążenia. Wszyscy pacjenci z przeszczepioną nerką powinni być uważnie monitorowani, w tym, oprócz kontroli krwiomoczu i stężenia kreatyniny, określając miano przeciwciał w stosunku do błony podstawnej kapilar kłębuszkowych w dynamice. Nawrót zapalenia nerek związanego z przeciwciałami do błony podstawnej naczyń włosowatych kłębuszkowych obserwuje się w przeszczepie w 1-12% przypadków.

Prognoza

W przedwczesnej diagnozie zespołu Goodpasture, która pociąga za sobą opóźnianie rozpoczęcia leczenia, rokowanie u pacjentów z zespołem Goodpasture'a jest niekorzystne. W takich przypadkach pacjenci umierają z powodu piorunującego krwotoku płucnego lub nagłej mocznicy.

Wczesne leczenie zespołu Goodpasture'a, mające na celu usunięcie przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków kapilar krwionośnych i hamowanie ich produktów (przy plazmaferezy w połączeniu z glikokortykoidów i cytostatyków) może doprowadzić do zwolnienia z ostrym epizodem choroby. Jednakże, stężenie kreatyniny we krwi przekracza 600 mmol / l w czasie diagnozy, jest niekorzystne w odniesieniu do nerek czynnika prognostycznego, nawet pod nieobecność krwawienia płuc. U takich pacjentów z reguły rozwija się nieodwracalna przewlekła niewydolność nerek pomimo aktywnej terapii immunosupresyjnej.

Zespół Goodpasture'a, jeśli to możliwe wcześnie nawrót nerek zespołem płuc rozwija się w przypadkach, gdy główne objawy kliniczne choroby zostały stłumione za pomocą kortykosteroidów i leków immunosupresyjnych i miana przeciwciał kłębuszkowej błony podstawnej naczyń włosowatych we krwi jeszcze nie wróciło do normy. U tych pacjentów przerwanie sesji plazmaferezy lub, częściej, dołączając infekcji współistniejącej może wywołać nowy wzrost miana przeciwciał do kłębuszkowej błony podstawnej naczyń włosowatych i rozwój objawów klinicznych. Zespół zaostrzeń Goodpasture'a po odpowiednim leczeniu pierwszego epizodu opisuje, ale jest niezwykle rzadkie i występują w wielu latach od początku choroby samoistnie lub po przejściu infekcji. Ponieważ diagnoza trudności „zespół Goodpasture'a” powoduje w tych przypadkach leczenie rozpoczyna się wcześniej, a wynik jest lepszy niż pierwszy epizod choroby.

Pomimo obecnego stosowania agresywnej terapii immunosupresyjnej, śmiertelność w ostrym okresie zespołu Goodpasture'a waha się od 10 do 40%.

[22], [23]