Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych

Zapalenie miękkich błon mózgowych może być spowodowane nie tylko bakteriami, wirusami i protistami, ale także infekcją grzybiczą. Kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych rozwija się pod wpływem otorbionych drożdżaków Cryptococcus neoformans, które należą do ludzkich patogenów oportunistycznych. [1] Nazwano ją chorobą Busse-Buschkego, ponieważ po raz pierwszy opisali ją Otto Busse i Abraham Buschke w 1894 roku. [2]

Według ICD-10 kod choroby to G02.1 (w dziale dotyczącym chorób zapalnych ośrodkowego układu nerwowego), a także B45.1 w dziale dotyczącym grzybic (czyli chorób grzybiczych).

Epidemiologia

Osiem na dziesięć przypadków kryptokokowego zapalenia opon mózgowych dotyka osoby z HIV/AIDS.

Według danych opublikowanych przez The Lancet Infectious Diseases wiosną 2017 roku wśród osób z HIV lub AIDS grzyb ten powoduje rocznie około 220 tysięcy przypadków kryptokokowego zapalenia opon mózgowych, a ponad 180 tysięcy osób umiera. Większość przypadków kryptokokowego zapalenia opon mózgowych występuje w Afryce Subsaharyjskiej.

Według statystyk WHO w 2017 r. W Afryce zarejestrowano 165,8 tys. Przypadków kryptokokowego zapalenia opon mózgowych, 43,2 tys. W Azji, 9,7 tys.

Przyczyny kryptokokowe zapalenie opon mózgowych

Przyczyną tego typu  zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych  jest zakażenie grzybem Cryptococcus neoformans (klasa Tremellomycetes, rodzaj Filobasidiella), który żyje w środowisku: w glebie (w tym w kurzu), na próchniejącym drewnie, w odchodach ptaków (gołębi) i nietoperzy itp.... Zakażenie następuje drogą aerogenną - przez wdychanie aerozolowych bazidiospor grzyba, chociaż u większości osób o wystarczającym poziomie odporności C. Neoformans nie prowadzi do rozwoju choroby i pozostaje opcjonalnym wewnątrzkomórkowym mikroorganizmem oportunistycznym (który nie może zarażać innych ludzi ). Przeczytaj także -  Cryptococci - czynniki sprawcze kryptokokozy [3]

Z reguły kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych rozwija się u osób zakażonych wirusem HIV (stadium IVB) - jako infekcja wtórna, a także u osób ze słabo funkcjonującym układem odpornościowym w innych chorobach, którym towarzyszy przedłużona immunosupresja. [4]

Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane przez kryptokoki jest uważane za mózgową lub pozapłucną postać  kryptokokozy , która pojawia się po hematogennym rozprzestrzenieniu się C. Neoformans z dróg oddechowych i płuc do mózgu i rdzenia kręgowego. [5]

Czynniki ryzyka

Czynniki o największym ryzyku rozwoju kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych to:

• okres noworodkowy (okres noworodkowy) i wcześniactwo niemowląt;
• osłabienie układu odpornościowego w chorobach nowotworowych (w tym białaczka, czerniak mnogi, mięsak limfatyczny), u pacjentów z  zakażeniem HIV i AIDS ;
• cukrzyca;
• wirusowe zapalenie wątroby i inne choroby kompleksów immunologicznych;
• anemia sierpowata;
• chemioterapia w obecności diagnozy onkologicznej;
• przekroczenie dopuszczalnej szybkości promieniowania jonizującego;
• długie cykle leczenia antybiotykami lub sterydami;
• instalacja cewników wewnątrznaczyniowych i zastawek;
• przeszczep szpiku kostnego lub narządu wewnętrznego.

Patogeneza

Kryptokoki, chronione przed ludzkimi komórkami odpornościowymi przez kapsułkę polisacharydową (hamującą fagocytozę), wydzielają proteazy, ureazę, fosfolipazę i nukleazę, enzymy, które mogą niszczyć komórki gospodarza. [6]

A patogeneza kryptokokozy polega na tym, że enzymy te uszkadzają komórki poprzez lizę błon, modyfikację cząsteczek, dysfunkcję organelli komórkowych i zmiany w cytoszkielecie. [7]

Grzybicze proteazy serynowe niszczą wiązania peptydowe białek komórkowych, degradują immunoglobuliny i białka immunologicznych komórek efektorowych, a C. Neoformans replikuje wewnątrz jednojądrzastych fagocytów (makrofagów), co ułatwia ich proliferację. [8]

Ponadto, przechodząc przez komórki śródbłonka i przenikając do zakażonych makrofagów, kryptokoki zakłócają integralność bariery krew-mózg (BBB). Grzyb rozprzestrzenia się przez krwioobieg do płynu mózgowo-rdzeniowego, a następnie do miękkich błon mózgowych tworząc w tkankach mózgowych „kolonie” komórek grzyba w postaci galaretowatych pseudotorbieli. [9]

Objawy kryptokokowe zapalenie opon mózgowych

Pierwszymi objawami kryptokokowego zapalenia opon mózgowych są gorączka (wzrost temperatury do +38,5-39°C) i silne bóle głowy.

Objawy kliniczne objawiają się również nudnościami i wymiotami, drgawkami, sztywnością (sztywnością) szyi, zwiększoną wrażliwością oczu na światło, zaburzeniami świadomości i zachowania. [10]

Według ekspertów rozwój zespołu  oponowego  jest wolniejszy niż w przypadku bakteryjnego uszkodzenia opon mózgowych.

 

Komplikacje i konsekwencje

Powikłania i konsekwencje grzybiczego zapalenia opon mózgowych wywołanego przez kryptokoki to:

• znaczny wzrost ciśnienia śródczaszkowego;
• izolowane uszkodzenie nerwów czaszkowych z niedowładem / porażeniem twarzy i zmianami zanikowymi nerwu wzrokowego (prowadzącymi do problemów okulistycznych);
• rozprzestrzenianie się procesu zapalnego na tkankę podkorową i półkul mózgowych - kryptokokowe zapalenie opon i mózgu;
• rozwój ropnia mózgu (kryptokokoma);
• wysięk do przestrzeni podtwardówkowej (pod oponą twardą);
• uraz rdzenia kręgowego;
• zmiany psychiczne i obniżone funkcje poznawcze.

Diagnostyka kryptokokowe zapalenie opon mózgowych

Oprócz wywiadu i badania lekarskiego, rozpoznanie zakażenia C. Neoformans w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych koniecznie obejmuje badania krwi: ogólne kliniczne i biochemiczne, analizę surowicy krwi pod kątem przeciwciał przeciwko białkom C. Neoformans, posiew krwi.

Nakłucia lędźwiowego jest wykonywana  i analizy płynu mózgowo-rdzeniowego, odbywa   dla antygenu i bacterioscopic analizy (kultura bakteryjna), płynu mózgowo-rdzeniowego. [11]

Diagnostykę instrumentalną przeprowadza się za pomocą RTG klatki piersiowej i rezonansu magnetycznego mózgu.

Diagnostyka różnicowa

Rozpoznanie różnicowe obejmuje zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych o etiologii bakteryjnej i wirusowej, uszkodzenie mózgu wywołane przez Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatidis lub ameby (w tym Naegleria fowleri).

Leczenie kryptokokowe zapalenie opon mózgowych

Leczenie etiologiczne ma na celu zwalczenie kryptokoków, do których stosuje się leki przeciwgrzybicze.

Schemat leczenia obejmuje podawanie dożylne (kroplówka, przez cewnik do żyły centralnej lub wlew dootrzewnowy) polienowego antybiotyku przeciwgrzybiczego Amfoterycyny B (amfocylu) w połączeniu ze środkiem przeciwgrzybiczym Flucytozyna (5-fluorocytozyna) lub Fluconon, który ma działanie grzybobójcze i grzybostatyczne. Dawkowanie tych leków oblicza się w zależności od masy ciała pacjenta.

Konieczne jest stałe monitorowanie stanu pacjenta, ponieważ amfoterycyna B ma toksyczny wpływ na nerki, a działaniami niepożądanymi flucytozyny mogą być hamowanie czynności krwiotwórczych szpiku kostnego, zatrzymanie oddechu lub akcji serca, rozwój zmian skórnych w postaci martwicy naskórka itp. 

Zgodnie z zaleceniami opublikowanymi w aktualizacji IDSA (Infectious Diseases Society of America) z 2010 roku, leczenie nie zmieniło się od dziesięciu lat. Leczenie przeciwgrzybicze pierwszego rzutu opiera się na indukcji, konsolidacji i utrzymaniu następujących trzech typów pacjentów: [12]

Choroby związane z HIV

• Terapia indukcyjna
  • Deoksycholan amfoterycyny B (0,7-1,0 mg/kg/dzień) + flucytozyna (100 mg/kg/dzień doustnie) przez 2 tygodnie (dowody A1)
  • Amfoterycyna liposomalna B (3-4 mg/kg/dobę) lub kompleks lipidowy amfoterycyny B (5 mg/kg/dobę; monitorowanie czynności nerek) + flucytozyna (100 mg/kg/dobę) przez 2 tygodnie (dowód B2)
  • Deoksycholan amfoterycyny B (0,7 do 1,0 mg/kg/dobę) lub liposomalna amfoterycyna B (3 do 4 mg/kg/dobę) lub kompleks lipidowy amfoterycyny B (5 mg/kg/dobę, w przypadku pacjentów z nietolerancją flucytozyny) przez 4 do 6 tygodni (dowód B2)
• Alternatywy terapii indukcyjnej
• Deoksycholan amfoterycyny B + flukonazol (dowody B1)
• Flukonazol + flucytozyna (dowód B2)
• Flukonazol (dowody B2)
• Itrakonazol (dowody C2)
• Flukonazol (400 mg/dobę) przez 8 tygodni (dane A1)
• Flukonazol (200 mg/dobę) przez 1 lub więcej lat (dowody A1)
• Itrakonazol (400 mg/dobę) przez 1 rok lub dłużej (dowód C1)
• Deoksycholan amfoterycyny B (1 mg/kg/tydzień) przez 1 rok lub dłużej (dowód C1)
• Terapia konsolidacyjna
• Terapia wspomagająca
• Alternatywne metody leczenia podtrzymującego

Choroby związane z przeszczepami

• Terapia indukcyjna
  • Amfoterycyna B liposomalna (3-4 mg/kg/dobę) lub kompleks lipidowy amfoterycyny B (5 mg/kg/dobę) + flucytozyna (100 mg/kg/dobę) przez 2 tygodnie (dowód B3)
• Alternatywy terapii indukcyjnej
• Amfoterycyna liposomalna B (6 mg/kg/dobę) lub kompleks lipidowy amfoterycyny B (5 mg/kg/dobę) przez 4-6 tygodni (dowód B3)
• Deoksycholan amfoterycyny B (0,7 mg/kg/dzień) przez 4-6 tygodni (dowód B3)
• Flukonazol (400 do 800 mg/dobę) przez 8 tygodni (dowód B3)
• Flukonazol (200 do 400 mg/dobę) 6 miesięcy do 1 roku (dowód B3)
• Terapia konsolidacyjna 
• Terapia wspomagająca

Choroba niezwiązana z HIV/przeszczepowa

• Terapia indukcyjna
  • Deoksycholan amfoterycyny B (0,7 do 1,0 mg/kg/dzień) + flucytozyna (100 mg/kg/dzień) przez 4 tygodnie lub dłużej (dowód B2)
  • Deoksycholan amfoterycyny B (0,7-1,0 mg/kg/dzień) przez 6 tygodni (dowód B2)
  • Amfoterycyna liposomalna B (3-4 mg/kg/dzień) lub kompleks lipidowy amfoterycyny B (5 mg/kg/dzień) plus flucytozyna, 4 tygodnie (dowód B3)
  • Deoksycholan amfoterycyny B (0,7 mg/kg/dzień) + flucytozyna (100 mg/kg/dzień) przez 2 tygodnie (dowód B2)
• Terapia konsolidacyjna
• Flukonazol (400 do 800 mg/dobę) przez 8 tygodni (dowód B3)
• Flukonazol (200 mg/dzień) przez 6-12 miesięcy (dowód B3)
• Terapia wspomagająca

Stwierdzono, że połączenie amfoterycyny B i flucytozyny jest najskuteczniejszym środkiem eliminowania infekcji i wykazało większą poprawę przeżycia w porównaniu z samą amfoterycyną. Jednak ze względu na swój koszt flucytozyna jest często niedostępna w warunkach o ograniczonych zasobach, gdzie obciążenie chorobą jest znaczne. Połączenie amfoterycyna B, flukonazol badano i uzyskano najlepsze wyniki w porównaniu z jednym z amfoterycyną B  [13],  [14], [15]

Bez leczenia przebieg kliniczny postępuje do splątania, drgawek, obniżonego poziomu świadomości i śpiączki.

Odporny na ból ból głowy można leczyć za pomocą dekompresji kręgosłupa po odpowiedniej ocenie neuroobrazowej za pomocą tomografii komputerowej lub MRI. Bezpieczna maksymalna objętość płynu mózgowo-rdzeniowego, którą można spuścić w jednym nakłuciu lędźwiowym, jest niejasna, ale często do 30 ml jest usuwanych za pomocą kontroli ciśnienia po każdych 10 ml. [16]

Zapobieganie

Profilaktyka zakażenia grzybem Cryptococcus neoformans jest konieczna przede wszystkim przy słabym układzie odpornościowym. [17]Zaleca się unikanie zakurzonych obszarów i pracę z ziemią, a osoby zakażone HIV powinny otrzymywać stałą terapię antyretrowirusową.

Prognoza

Bez leczenia rokowanie w przypadku grzybiczego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych jest złe. 

Początkowy rokowanie zależy od czynników predykcyjnych śmiertelności, takich jak poniższe  [18],  [19]:

• Ciśnienie otwarcia płynu mózgowo-rdzeniowego wynosi ponad 25 cm wody. Sztuka.
• Niska liczba białych krwinek w płynie mózgowo-rdzeniowym
• Upośledzenie sensoryczne
• Późna diagnoza
• Podwyższone miana antygenów CSF
• Wskaźnik usuwania infekcji
• Ilość drożdży w płynie mózgowo-rdzeniowym przekracza 10 mm, ³  (powszechne w Brazylii) [20]
• Pacjenci bez HIV i czynniki prognostyczne u tych pacjentów, oprócz tych już wymienionych:
  • Markery słabej odpowiedzi zapalnej
  • Brak bólu głowy
  • Poważny nowotwór złośliwy układu krwiotwórczego
  • Przewlekła choroba nerek lub wątroby

Śmiertelność różni się w zależności od kraju, w zależności od ustawień zasobów. Pozostaje na wysokim poziomie w Stanach Zjednoczonych i Francji, z 10-tygodniowymi wskaźnikami śmiertelności wahającymi się od 15% do 26%, a nawet wyższymi u pacjentów wolnych od HIV z powodu późnej diagnozy i dysfunkcyjnej odpowiedzi immunologicznej. Z drugiej strony w środowiskach o ograniczonych zasobach śmiertelność wzrasta z 30% do 70% w ciągu 10 tygodni z powodu późnego dostępu do opieki i braku dostępu do leków, manometrów i optymalnego monitorowania.