Białaczka u dzieci

Białaczka dziecięca to ogólne określenie nowotworów złośliwych powstających z komórek hematopoetycznych, które stanowią około 1/3 wszystkich zachorowań onkologicznych u dzieci. Zachorowalność onkologiczna (białaczka, chłoniaki i nowotwory lite) na Ukrainie wynosi około 15 przypadków rocznie na 10 000 dzieci i nastolatków, co w liczbach bezwzględnych oznacza ponad 15 000 dzieci nowo zdiagnozowanych z tą chorobą rocznie.

Częstość występowania białaczki w różnych regionach waha się od 4 do 5 na 100 000 dzieci poniżej 15 roku życia, osiągając szczyt w wieku 3,5-4 lat. 75% chorych stanowią dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL); 15-20% - z ostrą białaczką nielimfoblastyczną (ANLL); 1-3% - z przewlekłą białaczką szpikową (CML); pozostali - z niezidentyfikowanymi wariantami ostrej białaczki (AL).

Ostra białaczka to heterogenna grupa chorób nowotworowych układu krwiotwórczego (hemoblastoz), w których pierwotne uszkodzenie szpiku kostnego następuje przez komórki nowotworowe pochodzenia krwiotwórczego, z zahamowaniem prawidłowej hematopoezy i naciekaniem różnych tkanek i narządów przez komórki nowotworowe.

Pierwszy opis pacjenta z białaczką sporządził francuski lekarz Alfred Velpeau, który w 1827 roku leczył 63-letniego florystę z poważnym osłabieniem, gorączką, hepatosplenomegalią i kamieniami w drogach moczowych. Velpeau zauważył podobieństwo krwi tego pacjenta do płynnej owsianki i zasugerował, że choroba była związana z pewnymi „białymi krwinkami”. Termin „białaczka” (przetłumaczony z greckiego – „biała krew”) został wprowadzony do obiegu naukowego w 1856 roku przez niemieckiego patologa Rudolfa Virchowa. Ponieważ Virchow nie potrafił wyjaśnić przyczyny gwałtownego wzrostu liczby białych krwinek (leukocytów), po prostu stwierdził obraz, jaki zobaczył we krwi obwodowej. Po uzyskaniu pewnych danych na temat patogenezy choroby w latach 20. XX wieku radzieccy naukowcy (Ellerman, Kassirsky) zaproponowali nowe terminy do opisu choroby – „białaczka” i „hemoblastoza”, które ich zdaniem lepiej odpowiadały istocie choroby, ponieważ białaczka nie występuje u wszystkich chorych, a sama choroba jest związana nie z krwią, a ze szpikiem kostnym. W innych językach europejskich nadal zachował się tradycyjny, virchowowski termin „białaczka”.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologia białaczki u dzieci

Częstość występowania ostrej białaczki u dzieci wynosi 2-5 przypadków na 100 000 dzieci rocznie. Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) występuje w 75-85% przypadków białaczki u dzieci, co czyni ją najczęstszą chorobą onkologiczną u dzieci. ALL występuje najczęściej u dzieci w wieku od 2 do 5 lat. Chłopcy są nieco bardziej narażeni na zachorowanie niż dziewczynki (1,3:1).

Ostra białaczka nielimfoblastyczna (ANLL) występuje z częstością 0,6-0,8 przypadków na 100 000 dzieci i stanowi 18-20% wszystkich białaczek u dzieci. U dorosłych ANLL jest najczęstszą postacią białaczki, stanowiącą 70% przypadków. Średni wiek chorych wynosi 60 lat. U dzieci ANLL występuje częściej w pierwszych latach życia, częściej u chłopców.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Przyczyny białaczki u dzieci

Wiadomo, że ostra białaczka jest chorobą „klonalną”. Mutacja zachodząca w komórce krwiotwórczej prowadzi do braku jej różnicowania na etapie form najbardziej niedojrzałych (tzw. blastów) z ich późniejszą proliferacją. W tym przypadku powstaje złośliwy guz, który zastępuje szpik kostny i uniemożliwia prawidłową hematopoezę. Komórki nowotworowe (blasty) opuszczają szpik kostny do krwi i rozprzestrzeniają się po całym organizmie wraz z jej przepływem, powodując naciek białaczkowy różnych tkanek i narządów. Penetracja blastów przez barierę krew-mózg z późniejszą infiltracją błon i materii mózgowej przez komórki blastyczne nazywana jest neurobiałaczką.

Wszystkie komórki nowotworowe mają wspólne cechy biochemiczne, morfologiczne i immunologiczne, co dowodzi ich wspólnego pochodzenia z jednej zmutowanej komórki. Głównym pytaniem jest, jakie są przyczyny tej mutacji somatycznej, a także niezdolność systemów obronnych organizmu do przeciwstawienia się procesowi nowotworowemu.

W zdecydowanej większości przypadków nie można znaleźć żadnego czynnika etiologicznego choroby u konkretnego pacjenta. Można wiarygodnie omówić tylko kilka czynników ryzyka. Wiadomo, że częstość występowania ALL u dzieci gwałtownie wzrosła w Japonii po bombardowaniach Hiroszimy i Nagasaki. Jednak obecnie nie ma dowodów na wpływ niskich dawek promieniowania (np. promieni rentgenowskich) na rozwój ostrej białaczki. Stosowanie radioterapii, chemioterapii, w szczególności takich leków jak etopozyd, tenipozyd, cyklofosfamid (cyklofosfamid), chlorowodorek prokarbazyny (prokarbazyna) w leczeniu jakiejkolwiek choroby onkologicznej prowadzi do rozwoju ostrej białaczki (najczęściej ALL) u niektórych pacjentów po 2-9 latach, która ma szczególne właściwości. Fakt ten umożliwił wyróżnienie wtórnej ALL jako odrębnej odmiany ostrej białaczki według współczesnej klasyfikacji.

ALL komórek B jest związana z infekcją wywołaną wirusem Epsteina-Barr. Rola innych wirusów, w szczególności retrowirusów, które powodują białaczkę u zwierząt laboratoryjnych i są również odpowiedzialne za rozwój białaczki T u dorosłych, w genezie ostrej białaczki u dzieci nie została udowodniona.

Ostra białaczka występuje znacznie częściej u osób cierpiących na niektóre choroby genetyczne. Są to przede wszystkim choroby naprawy DNA, takie jak niedokrwistość Fanconiego, zespół Blooma, zespół Nijmegen i inne. W pierwotnych niedoborach odporności (ataksja-teleangiektazje Louisa-Barra, agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X, ciężki złożony niedobór odporności itp.) cierpi przede wszystkim odporność przeciwnowotworowa, co prowadzi do rozwoju nowotworów złośliwych. Ostra białaczka występuje również częściej niż przeciętnie w populacji u dzieci z innymi chorobami genetycznymi, takimi jak zespół Downa.

Co jest przyczyną białaczki u dziecka?

Objawy białaczki u dziecka

Objawy kliniczne ostrej białaczki u dzieci są bardzo zmienne i składają się z objawów powstających w wyniku zastąpienia szpiku kostnego przez guz (i wynikającego z tego zaprzestania prawidłowej hematopoezy), a także objawów naciekania narządów i tkanek przez blasty (komórki nowotworowe). Oceniając stan kliniczny pacjenta, wyróżnia się następujące zespoły.

Zespół anemiczny: ogólne osłabienie, szybkie męczenie się, blada skóra, szmer skurczowy w szczycie serca, jako konsekwencja anemii związanej z niewystarczającą produkcją czerwonych krwinek w szpiku kostnym. Prowadzi to do rozwoju niedotlenienia krwi.

Zespół krwotoczny, który występuje według mikrokrążeniowego (petechio-plamistego) typu krwawienia. Jego objawy różnią się pod względem nasilenia: od małych wybroczyn i wybroczyn na skórze i błonach śluzowych do dużych podskórnych krwotoków, silnych krwawień z błon śluzowych (nosowych, żołądkowo-jelitowych, nerkowych, macicznych). Głównymi cechami krwotoków są asymetria zmiany, związek z czynnikiem uszkadzającym poprzez miejsce i czas wystąpienia. Przyczyną krwawienia w białaczce jest trombocytopenia związana z zanikiem lub zahamowaniem megakariocytów i niedostateczną produkcją płytek krwi w szpiku kostnym, który jest całkowicie zastępowany przez komórki nowotworowe.

Zespół hiperplastyczny: powiększenie wątroby i śledziony (hepatosplenomegalia), węzłów chłonnych (limfadenopatia), pojawienie się nacieków białaczkowych na skórze (leukemids), w różnych tkankach i narządach (chloromy lub - bardziej współczesne określenie - mięsaki mieloidalne). Ból kości jest częstym objawem związanym z naciekiem blastycznym szpiku kostnego, osteoporozą i rozciągnięciem okostnej. Powiększone węzły chłonne są zazwyczaj bezbolesne, gęste, „zimne”, niezrośnięte z otaczającymi tkankami. Podczas palpacji wątroby i śledziony stwierdza się kamienisty brzeg, może występować ból spowodowany rozciągnięciem torebki narządu.

Częste choroby zakaźne występują z powodu zaburzenia produkcji leukocytów przez szpik kostny. W tym przypadku dziecko zapada na poważne infekcje bakteryjne, grzybicze i wirusowe bez wyraźnej przyczyny u swoich bliskich. Typowa jest obecność kilku ognisk zakaźnych w niezwiązanych ze sobą obszarach (na przykład zapalenie płuc i kryminalne, zapalenie ucha i czyraczność).

Zatrucie nowotworowe: nieuzasadniony wzrost temperatury ciała bez widocznych ognisk zakażenia, utrata apetytu, spadek masy ciała, osłabienie ośrodkowego układu nerwowego.

Objawy neurologiczne białaczki u dzieci mogą wskazywać na rozprzestrzenianie się procesu białaczkowego do ośrodkowego układu nerwowego (neuroleukemia). Obraz kliniczny zależy od lokalizacji procesu; zmiana chorobowa może często przebiegać całkowicie bezobjawowo. Najbardziej charakterystycznymi objawami klinicznymi są bóle głowy, zawroty głowy, zwiększony apetyt z przyrostem masy ciała. Mogą występować bóle mięśni kończyn, skurcze, wymioty, sztywność mięśni potylicznych, objawy Kerninga i Brudzińskiego, objawy ogniskowe.

Oprócz opisanych objawów, charakterystycznych dla wszystkich typów ostrej białaczki w ogólności, jej różne odmiany mają również własne cechy kliniczne, które jednak nie przeczą ogólnym objawom choroby.

Uogólniona limfadenopatia jest bardziej typowa dla różnych wariantów ALL, a także dla wariantów M4 i M5 AML. W T-liniowej ALL częściej dochodzi do uszkodzenia narządów limfatycznych śródpiersia (grasicy i węzłów chłonnych), powikłaniem którego jest niedrożność dróg oddechowych, zespół ucisku żyły głównej górnej (obrzęk górnej połowy ciała). Dojrzała B-liniowa ALL charakteryzuje się szybkim wzrostem masy guza, a zespół przerostowy częściej objawia się zwiększeniem tkanki limfatycznej w okolicy głowy i szyi.

W wariancie M2 APL chloroma występują częściej niż w innych typach białaczki. W wariantach M4 i M5 APL częściej obserwuje się przerost dziąseł. W ostrej białaczce promielocytowej (białaczka t(15; 17) lub M3 według FAB) występuje ciężki zespół krwotoczny, związany przede wszystkim z koagulopatią, a zatem towarzyszy mu krwawienie typu krwiaka. Objawy zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego mogą również rozpoczynać się od manifestacji choroby w wariancie M4 APL. Wariant M4 charakteryzuje się częstszą obecnością początkowego uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego - neuroleukemii. Charakterystyczne dla białaczki erytroblastycznej w obrazie klinicznym są bóle stawów, zapalenie błon surowiczych i niedokrwistość hemolityczna. Wariant megakarioblastyczny ONLL charakteryzuje się mielofibrozą i osteosklerozą, co znacznie utrudnia biopsję punkcyjną szpiku kostnego i utrudnia interpretację badania morfologicznego nakłucia.

Objawy białaczki u dzieci

Klasyfikacja białaczki

Już w 1889 r. Ebstein zasugerował polimorfizm białaczki i zaproponował jej podział na ostrą i przewlekłą, a Naegeli w 1900 r. na limfoidalną i mieloidalną. Wraz z pogłębianiem się wiedzy o naturze choroby, pojawieniem się nowych metod badania pacjentów i porównywaniem wyników leczenia, które wcześniej wydawały się podobnymi odmianami tej samej postaci białaczki, staje się coraz bardziej jasne, jak duża i heterogeniczna grupa chorób kryje się pod nazwą „białaczka”.

Klasyfikacja francusko-amerykańsko-brytyjska (FAB), zaproponowana w 1976 r., jest nadal powszechnie akceptowana na świecie. Przewiduje ona podział ostrych białaczek według cech morfologicznych komórek nowotworowych. Wyróżnia się ostrą białaczkę limfoblastyczną i ostrą białaczkę nielimfoblastyczną.

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL).

• L1 - ALL z małą morfologią limfoblastów.
• L2 - ALL z dużą polimorficzną morfologią limfoblastów.
• L3 - ALL o morfologii dużych polimorficznych limfoblastów z wakuolami.

Ostra białaczka nielimfoblastyczna (ANLL).

• M0 - białaczka niezróżnicowana.
• Ml - białaczka mieloblastyczna bez dojrzewania.
• M2 - białaczka mieloblastyczna dojrzewająca.
• M3 - białaczka promielocytowa.
• M4 - białaczka mielomonocytowa i białaczka mielomonocytowa z eozynofilią (M4eo).
• M5 - białaczka monoblastyczna (M5a) i białaczka monocytowa (M5b).
• MB - erytromyeloza.
• M7 - białaczka megakarioblastyczna.

Niestety okazało się, że cechy morfologiczne komórek nowotworowych nie dostarczają nam pełnej informacji o odmianach, przewidywanym rokowaniu i nie zawsze pozwalają nam nawigować w wyborze taktyki leczenia dla konkretnego pacjenta. Dlatego w 2001 r. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) zaproponowała nową klasyfikację ostrej białaczki, która miała pogodzić klinicystów i morfologów. Ostra białaczka nielimfoblastyczna (ANLL).

ONLL z charakterystycznymi nieprawidłowościami genetycznymi:

• ONLL z translokacją chromosomu 8 do chromosomu 21, powodującą powstanie genu AML1/ETO (t(8;21) (q22;22) AML1/ETO);
• ONLL z inwersją lub translokacją chromosomu 16 (inv 16(p 13q22) lub t( 16; 16)(p 13;q22) CBFp/MYHll);
• ONLL z translokacją chromosomu 15 do chromosomu 17 a(15;17)(r22;r12) PMb/rAra);
• ONLL z różnymi anomaliami chromosomu 11 (11 r23).
• ONLL z dysplazją wieloliniową:
• ONLL na tle choroby przedbiałakowej (zespołu mielodysplastycznego lub choroby mieloproliferacyjnej);
• ONLL bez udowodnionej choroby przedbiałakowej, ale z dysplazją co najmniej 50% komórek, wykazującą oznaki kilku linii różnicowania mieloidalnego.
• ANLL związana z terapią to ANLL wtórna. Ten typ rozwija się u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali chemioterapię z powodu innej choroby onkologicznej.
• ONLL, nieuwzględnione w poprzednich trzech grupach, klasyfikowane jest według kryteriów morfologicznych klasyfikacji RAV, gdzie wyróżnia się 8 podtypów. W tej grupie wyróżnia się warianty występujące osobno (niezwykle rzadko) w dzieciństwie:
  • ostra białaczka zasadochłonna;
  • ostra panmieloza z mielofibrozą;
  • mięsak szpikowy.

Osobno wyróżnia się ostrą białaczkę bifenotypową, w której komórki nowotworowe noszą morfologiczne, cytochemiczne, immunologiczne oznaki różnicowania linii mieloidalnych i limfoidalnych lub jednocześnie oznaki liniowe B i T. Do tej grupy ostrych białaczek zalicza się również tzw. warianty bilinearne, gdy guz składa się z kilku niezależnych klonów komórek blastycznych.

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) dzieli się na odmiany na podstawie charakterystyki immunologicznej limfoblastów, które reagują na zaburzenia na różnych etapach różnicowania w limfocyty T lub B.

Opcje T-liniowe:

• pro-T;
• przed-T;
• dojrzały T.

Opcje B-liniowe:

• za-B;
• pre-pre-B (lub ogólny);
• przed-B;

F to dojrzały wariant limfocytu B, który ma morfologię limfocytu b3 zgodną z FAB.

Ponadto wyróżnia się ALL z charakterystycznymi nieprawidłowościami genetycznymi.

• ALL z chromosomem Philadelphia t(9;22)(q34;ql 1) BCR/ABL.
• ALL z translokacją t(4;l 1 )(q21;q23) MLL/AF4.
• ALL z translokacją t(12;21) TEL/AM L.

Klasyfikacja WHO pozwala na dokładniejszą identyfikację różnych grup terapeutycznych i ustalenie rokowania choroby. Warianty ONLL z t(8;21), t(15;17), inv 16 i w przybliżeniu odpowiadające im warianty morfologiczne według FAB (M2, M3, M4eo) charakteryzują się stosunkowo korzystnym rokowaniem w trakcie polichemioterapii. Jednocześnie warianty ONLL z llq23 MLL, wtórne ONLL, ONLL z dysplazją wieloliniową charakteryzują się wyjątkowo złym rokowaniem, pomimo chemioterapii prowadzonej według nowoczesnych protokołów.

W przypadku ALL najgorsze rokowanie obserwuje się w przypadku ALL z chromosomem Philadelphia oraz dziecięcej ALL t(4;11), która występuje w pierwszym roku życia. Jednocześnie ALL t(12;21) i warianty hiperdiploidalne, w których liczba chromosomów w komórkach nowotworowych jest zwiększona, reagują stosunkowo dobrze na leczenie.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Jak rozpoznać białaczkę u dzieci?

Rozpoznanie opiera się na charakterystycznym obrazie klinicznym, danych anamnesyjnych i badaniach laboratoryjnych. W przypadku podejrzenia ostrej białaczki konieczne jest wykonanie pełnej morfologii krwi z obowiązkowym obliczeniem liczby białych krwinek. Głównymi cechami pełnej morfologii krwi w przypadku ostrej białaczki będą również objawy wskazujące na depresję prawidłowej hematopoezy - niedokrwistość, trombocytopenia, agranulocytoza (obniżony poziom hemoglobiny, erytrocytów, płytek krwi i neutrofili). Przy obliczaniu liczby białych krwinek charakterystyczne jest ziewanie białaczkowe - pojawienie się wczesnych prekursorów granulocytów (blastów, mieloblastów, promielocytów), których normalnie nie ma we krwi obwodowej, oraz dojrzałych segmentowanych neutrofili przy braku późnych prekursorów, które mogą być obecne w reakcji białaczkowej (neutrofile pasemkowe, metamielocyty). Pojawienie się komórek blastycznych w składzie leukocytów przy współistniejącej niedokrwistości, trombocytopenii i agranulocytozie pozwala na rozpoznanie ostrej białaczki już na podstawie ogólnego badania krwi. Jednak w celu potwierdzenia rozpoznania i określenia rodzaju ostrej białaczki konieczna jest biopsja szpiku kostnego.

Badanie szpiku kostnego wykonuje się zazwyczaj poprzez biopsję punkcyjną przedniego lub tylnego górnego kolca biodrowego. Czasami wykonuje się nakłucie górnej 1/3 mostka (punkcja mostka), a u dzieci w pierwszych tygodniach życia - nakłucie guzowatości kości piętowej lub piszczelowej. W wyniku tego uzyskuje się płynny czerwony szpik kostny, który poddaje się badaniom morfologicznym, cytochemicznym, immunologicznym i genetycznym w celu ustalenia rodzaju ostrej białaczki. Podczas wykonywania biopsji należy zawsze stosować zasadę badań referencyjnych (przeprowadzania podobnych analiz w różnych, niezależnych laboratoriach).

Badanie morfologiczne (cytologiczne) szpiku kostnego to zliczenie liczby komórek hematopoetycznych (mielokaryocytów) ze standardowym barwieniem. Wynikiem tego zliczenia jest mielogram, który przedstawia procent populacji komórek szpiku kostnego. Kryterium rozpoznania ostrej białaczki jest ponad 30% komórek białaczkowych (blastycznych) (kryterium WHO - ponad 20%). Badanie morfologiczne określa również cechy strukturalne komórek blastycznych, co wraz z ich cytochemicznymi cechami leży u podstaw klasyfikacji białaczki RAB.

Badanie cytochemiczne opiera się na wykrywaniu różnych linii różnicowania komórek blastycznych poprzez ocenę obecności w nich różnych markerów biochemicznych (głównie enzymów). Wysoka aktywność mieloperoksydazy (MPO) jest specyficzna dla mieloidalnej, granulocytarnej linii różnicowania. Limfoblasty i megakarioblasty są zawsze MP O-ujemne. Monoblasty mogą być MPO-dodatnie lub ujemne. Reakcja na lipidy z czernią Sudan jest mniej specyficzna, zwykle jest dodatnia w tych samych komórkach co MPO. W rzadkich przypadkach odnotowuje się limfoblasty sudan-dodatnie. Tak więc warianty białaczki MPO- i sudan-dodatnie obejmują warianty M1, M2, M3 i M4 według FAB. Markerem szeregu różnicowania monocytów i megakariocytów jest niespecyficzna esteraza (alfa-naftyloesteraza) hamowana fluorkiem sodu, czyli warianty M4, M5 i M7 według FAB można uznać za NE-NaP-pozytywne. Barwienie glikogenu (reakcja PAS) jest stosowane do diagnostyki różnicowej między ALL i ALL. W limfoblastach reakcja PAS pojawia się w postaci granulek, natomiast w komórkach pochodzenia mieloidalnego obserwuje się rozproszone barwienie cytoplazmy. Istnieją inne testy cytochemiczne, ale ta metoda nie pozwala na określenie wszystkich typów ostrej białaczki, wyróżnionych przez klasyfikację WHO. Jej głównym obszarem zastosowania jest białaczka szpikowa. W każdym konkretnym przypadku rozpoznanie różnych typów ostrej białaczki można postawić wyłącznie na podstawie wszystkich metod badawczych (morfologicznych, cytochemicznych, immunologicznych, genetycznych).

Badania immunologiczne mają ogromne znaczenie, przede wszystkim dla określenia wariantów ALL, a także dla diagnostyki różnicowej z wariantami AML. Metoda opiera się na określeniu markerów błonowych i cytoplazmatycznych komórek białaczkowych różnych linii różnicowania i stadiów dojrzałości przy użyciu znakowanych przeciwciał monoklonalnych. Zestaw markerów komórek nowotworowych oznaczanych tą metodą nazywa się immunofenotypem. W ostatnich latach metoda cytometrii przepływowej stała się najszerzej stosowana do oceny wyników immunofenotypowania, umożliwiając automatyczne zliczanie liczby znakowanych elementów komórkowych i tym samym uzyskanie ostatecznego wniosku w dniu nakłucia szpiku kostnego. Międzynarodowy system klastrów różnicowania (CD) antygenów leukocytów jest stosowany do oceny immunofenotypu komórek blastycznych. W diagnostyce ALL istotne jest określenie tzw. wczesnych markerów obecnych na niezróżnicowanych limfoblastach (CD34, CD10) oraz antygenów linii różnicowania komórek B (CD19, CD20, CD22) i komórek T (CD3, CD5, CD7, CD4, CD8). Na podstawie immunofenotypu można postawić ostateczną diagnozę wariantu ALL zgodnie z nowoczesną klasyfikacją. W przypadku ANLL konieczne jest określenie antygenów komórek macierzystych krwi (CD34), mieloblastów i monoblastów (CD 13, CD33), megakarioblastów (CD61), erytroblastów (glikoforyna A) i innych markerów obecnych na komórkach różnych linii różnicowania na różnych etapach dojrzałości.

Badania genetyczne zazwyczaj polegają na poszukiwaniu najbardziej charakterystycznych i często występujących nieprawidłowości genetycznych wymaganych do ustalenia dokładnej diagnozy zgodnie z klasyfikacją WHO. W tym celu stosuje się badania genetyki molekularnej, które opierają się na zasadzie reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Poszukiwane są specyficzne mutacje (geny chimeryczne). PCR pozwala nie tylko na diagnozę różnych typów białaczek, ale również na ocenę efektów leczenia, tzw. minimalnej choroby resztkowej (MRD), w sytuacji, gdy w szpiku kostnym pozostaje populacja komórek blastycznych nierozróżnialnych podczas badań morfologicznych. W niektórych przypadkach stosuje się standardowe badanie cytogenetyczne (kariotypowanie), które pozwala ocenić cały zestaw chromosomów. Jest ono niezbędne do diagnozowania zmian w liczbie chromosomów, a także do poszukiwania rzadkich aberracji. Ponadto stosuje się metodę fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH), która pozwala na wykrywanie genów chimerycznych z dużą dokładnością za pomocą sond DNA, wykorzystując na przykład gotowe preparaty cytologiczne szpiku kostnego.

W celu wykrycia uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego (neuroleukemia) konieczne jest również zbadanie płynu mózgowo-rdzeniowego; w tym celu wykonuje się nakłucie lędźwiowe. Oznacza się poziom białka i glukozy oraz wykonuje się badanie cytologiczne osadu (cytoza). Wykrycie 5 lub więcej komórek blastycznych na mikrolitr jest diagnostyczne. W przypadku obecności charakterystycznych objawów neurologicznych i braku diagnostycznej liczby komórek nowotworowych w płynie mózgowo-rdzeniowym wykonuje się obrazowanie komputerowe lub rezonans magnetyczny głowy w celu rozpoznania neuroleukemii.

Aby zdiagnozować neuroleukemię, konieczne jest skorzystanie z pomocy konsultantów specjalistów (neurologa i okulisty). W tym zakresie podstawowe znaczenie ma badanie dna oka. Charakterystyczne jest, że zanikają różnice w kolorze tętnic i żył. Żyły są rozszerzone, kręte, pełnokrwiste, powolny przepływ krwi w nich przypomina przesypywanie piasku w klepsydrze. Ściany żył w odcinkach obwodowych pokryte są białawym „rękawem”, reprezentującym paravasalne nagromadzenia blastów. Czasami spotykane są białawe guzki otoczone czerwonawą obwódką. Często obserwuje się zmętnienie siatkówki, poszerzenie granic tarczy nerwu wzrokowego. Czasami można zaobserwować krwotoki i wynikające z tego odwarstwienie siatkówki.

Badanie ultrasonograficzne (USG) jamy brzusznej i przestrzeni zaotrzewnowej wykonuje się u wszystkich pacjentów z podejrzeniem ostrej białaczki. Pozwala ono na identyfikację ogniskowych zmian białaczkowych narządów miąższowych, powiększonych węzłów chłonnych i powstawania chloromów w tkance trzewnej. Badanie ultrasonograficzne jąder u chłopców ma duże znaczenie w diagnozowaniu ich zmian, ponieważ często mogą one stać się źródłem nawrotu w przyszłości.

Zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej stosuje się w celu rozpoznania uszkodzeń płuc i narządów limfatycznych śródpiersia.

Ostra białaczka u dzieci jest ciężką chorobą układową, która w taki czy inny sposób atakuje wszystkie narządy i układy organizmu. Dlatego w celu zdiagnozowania tych zmian wszyscy pacjenci przechodzą biochemiczne badanie krwi z obowiązkowym oznaczeniem azotu resztkowego (kwas moczowy, mocznik, kreatynina), aktywności enzymów wątrobowych i trzustkowych (ALT, AST, g-GTP, fosfataza alkaliczna, LDH, amylaza), stężenia białka całkowitego, bilirubiny bezpośredniej i pośredniej, elektrolitów, wskaźników odpowiedzi ostrej fazy (białko C-reaktywne, seromukoid). Podstawowe znaczenie ma określenie wskaźników rozpadu komórek (stężenie potasu, kwas moczowy, aktywność LDH), które mogą wskazywać na obecność tak groźnego powikłania, jak zespół ostrego rozpadu guza, który wymaga natychmiastowego leczenia.

Aby określić poważne zaburzenia układowe, ocenia się również stan mięśnia sercowego (elektrokardiografia, echokardiografia), układu hemostazy (koagulogram) i układu moczowego (ogólna analiza moczu). Przeprowadza się badania poziomu immunoglobulin w surowicy, testy serologiczne na szereg zakażeń związanych z transfuzją (HIV, kiła, zapalenie wątroby, SMU), a także zakażenia oportunistyczne (mykoplazma, chlamydia, wirusy opryszczki, ospa wietrzna, Epstein-Barr).

Diagnostyka różnicowa

Diagnostykę różnicową przeprowadza się przede wszystkim w przypadku tzw. reakcji białaczkowych, w których dochodzi do zmian w ogólnym badaniu krwi (wykrywane są komórki prekursorowe, atypowe leukocyty, niedokrwistość), a także może wystąpić hepatosplenomegalia, limfadenopatia. Zmiany te są reaktywnymi objawami choroby (najczęściej procesu zakaźnego).

Mononukleoza zakaźna to choroba wywoływana przez wirus Epsteina-Barr. Charakteryzuje się gorączką, hepatosplenomegalią, uogólnioną limfadenopatią, nietypowymi komórkami jednojądrowymi w ogólnym badaniu krwi, anemią i trombocytopenią.

Uogólniony cytomegalowirus i inne zakażenia wywołane przez patogeny oportunistyczne mogą występować z podobnymi objawami, co jest szczególnie typowe dla małych dzieci. U starszych dzieci często konieczne jest przeprowadzenie diagnostyki różnicowej z gruźlicą.

W ciężkich procesach septycznych w ogólnym badaniu krwi może ujawnić się niedokrwistość, trombocytopenia, leukocytoza z pojawieniem się komórek prekursorowych aż do blastów.

W wielu układowych chorobach tkanki łącznej, przede wszystkim w toczniu rumieniowatym układowym i zapaleniu tkanki podskórnej, pancytopenia może występować w połączeniu z gorączką, hepatosplenomegalią i wysypką krwotoczną.

Inne układowe choroby krwi to niedokrwistość aplastyczna, przewlekła białaczka szpikowa w stadium kryzysu blastycznego itp. Pancytopenia może towarzyszyć ciężkiej niedokrwistości megaloblastycznej z niedoboru witaminy B12 i kwasu foliowego. Podobne objawy zespołu krwotocznego i trombocytopenii występują również w idiopatycznej plamicy małopłytkowej, czasami łącznie z niedokrwistością pokrwotoczną i limfadenopatią (o reaktywnym pochodzeniu zakaźnym). Pancytopenia może towarzyszyć przebiegowi kryzysu aplastycznego, a niedokrwistość i leukocytoza z pojawieniem się wczesnych prekursorów - przebiegowi kryzysu hemolitycznego w różnych niedokrwistościach hemolitycznych.

Pancytopenia z wykryciem komórek blastycznych w szpiku kostnym może wystąpić w przypadku przerzutów nowotworów litych.

Osobliwością reaktywnych zmian w ogólnym badaniu krwi jest brak luki białaczkowej charakterystycznej dla ostrej białaczki, komórki prekursorowe mają inną morfologię niż guz. Szczegółowy wywiad, zlecenie dodatkowych, przede wszystkim serologicznych badań może być dobrą pomocą w przeprowadzeniu diagnostyki różnicowej. We wszystkich wątpliwych przypadkach zaleca się wykonanie biopsji punkcyjnej szpiku kostnego. Należy pamiętać, że wykrycie choroby zakaźnej nie wyklucza rozpoznania ostrej białaczki, a wręcz przeciwnie, może być jednym z objawów pozwalających podejrzewać ją.

Rozpoznanie białaczki u dziecka

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Leczenie białaczki u dzieci

Leczenie ostrej białaczki u dzieci powinno odbywać się wyłącznie w specjalistycznym szpitalu, który dysponuje odpowiednimi możliwościami technicznymi: zapleczem laboratoryjnym, oddziałem intensywnej terapii lub salą zabiegową, sprzętem do transfuzji krwi, przeszkolonym i wykwalifikowanym personelem.

Podstawą leczenia ostrej białaczki u dzieci jest polichemioterapia, która, podobnie jak w przypadku leczenia innych chorób onkologicznych, jest przepisywana przez protokół leczenia. Protokół jest zbiorem zasad, który odzwierciedla czas, dawki, sposób i warunki podawania określonego leku chemioterapii, określa listę obowiązkowych badań zarówno do diagnostyki pierwotnej, jak i do oceny skuteczności terapii, monitorowania tzw. minimalnej choroby resztkowej. Protokół określa również czas i warunki obserwacji ambulatoryjnej. W zależności od częstości występowania w populacji określonej postaci choroby onkologicznej istnieją protokoły międzynarodowe i krajowe, które jednoczą całe sieci klinik hematologicznych. Jedna z tych klinik przejmuje odpowiedzialność za ośrodek badawczy dla określonej nozologicznej postaci choroby onkologicznej i zajmuje się gromadzeniem, naukowym i statystycznym przetwarzaniem informacji na temat leczenia każdego konkretnego pacjenta, zapewnia pomoc doradczą, referencyjną rewizję testów diagnostycznych, opracowuje aktualizację protokołu w oparciu o zdobyte doświadczenie empiryczne i nowoczesne podstawowe osiągnięcia. Inną ważną funkcją ośrodka badawczego jest randomizacja pacjentów. Pacjenci z podobną diagnozą i stanem klinicznym otrzymują różne metody leczenia na różnych etapach terapii. Wyniki leczenia uzyskanych grup są porównywane, a uzyskane dane są wykorzystywane do ulepszania protokołu.

Nowoczesne podejście obejmuje specyficzne leczenie różnych wariantów ostrej białaczki u dzieci, dzieląc je według szeregu objawów na różne grupy terapeutyczne zgodnie z czynnikami ryzyka. Różne kliniki stosują różne protokoły leczenia różnych postaci ostrej białaczki. Połączenia leków chemioterapeutycznych, dawki i sposoby ich podawania różnią się. Na różnych etapach terapii ALL zwykle stosuje się glikokortykoidy (prednizolon, deksametazon, metyloprednizolon), alkaloidy (winkrystyna), antracykliny (daunorubicyna), enzymy (beta-asparaginaza), antymetabolity (metotreksat, merkaptopuryna, tioguanina, cytarabina), środki alkilujące (cyklofosfamid, ifosfamid) itp. W leczeniu AML stosuje się głównie antracykliny (daunorubicyna, idarubicyna, mitoksantron), antymetabolity (cytarabina, purynetol), alkaloidy (etopozyd) itp.

Klasyczne zasady polichemioterapii ostrej białaczki u dzieci polegają na wdrażaniu terapii etapowej: indukcji remisji, konsolidacji, terapii podtrzymującej, zapobieganiu lub leczeniu powikłań (np. neurobiałaczki).

Głównym celem indukcji jest osiągnięcie remisji klinicznej i hematologicznej – ustąpienie objawów klinicznych choroby i zmniejszenie liczby komórek blastycznych w szpiku kostnym (mniej niż 5% w mielogramie).

Następnym etapem jest konsolidacja, podczas której zazwyczaj stosuje się inne kombinacje leków chemioterapeutycznych, mające na celu zwalczanie minimalnych objawów choroby (resztkowa masa guza w szpiku kostnym, której nie można wykryć rutynowym badaniem cytologicznym i wymaga zastosowania metod genetyki molekularnej). Zanik minimalnej choroby resztkowej charakteryzuje remisję molekularną.

Terapia podtrzymująca obejmuje długotrwałe stosowanie leków chemioterapeutycznych w niskich dawkach, stosowanych w celu zapobiegania wczesnym nawrotom choroby. Obecnie terapia podtrzymująca nie jest stosowana we wszystkich typach ostrej białaczki.

Leczenie neurobiałaczki jest trudnym zadaniem, ponieważ leki chemioterapeutyczne, podawane doustnie lub pozajelitowo, słabo przenikają przez barierę krew-mózg. U pacjentów bez uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego konieczne jest prowadzenie profilaktyki neurobiałaczki, która polega na regularnym podawaniu leków chemioterapeutycznych dooponowo podczas nakłuć lędźwiowych i profilaktycznym napromieniowaniu czaszki. Dooponowe podawanie leków chemioterapeutycznych z następowym napromieniowaniem jest również stosowane w leczeniu neurobiałaczki. Jednak w tym przypadku instalowany jest specjalny zbiornik Ommaya, który umożliwia podawanie leków chemioterapeutycznych do ośrodkowego układu nerwowego (bezpośrednio do komór mózgu) z większą częstotliwością.

W ostatnich latach szczególną uwagę zwrócono na włączenie leków alternatywnych, takich jak czynniki różnicujące i przeciwciała monoklonalne, do protokołów leczenia wraz z chemioterapią. W leczeniu ostrej białaczki promielocytowej [APML 1(15;17)], wraz z chemioterapią, stosuje się pochodną witaminy A, tretinoinę (ATRA). Nie ma ona działania cytostatycznego, tzn. nie zabija komórek nowotworowych, ale pozwala im dojrzewać, różnicować się, a następnie ulegać apoptozie, podobnie jak wszystkim komórkom nienowotworowym w organizmie. Zastosowanie tretinoiny w leczeniu APML 1(15;17) pozwoliło na osiągnięcie bezprecedensowo wysokiego wskaźnika przeżywalności w przypadku białaczki szpikowej - 85% w tej grupie pacjentów.

Ponadto, monoklonalne przeciwciała anty-CD20 (rytuksymab) są obecnie stosowane w leczeniu dojrzałych komórek B-ALL, co pozwala na utrwalenie komórek nowotworowych w celu wzmocnienia działania leków chemioterapeutycznych na nie. Inne środki różnicujące są opracowywane na etapie badań klinicznych - inhibitory kinazy tyrozynowej (imatinib mesylate), inhibitory acetylazy histonowej (depakine), przeciwciała monoklonalne - anty-CD33 (gemtuzumab), anty-CD52 (alemtuzumab), interleukiny i wiele innych.

Jednym z głównych obszarów rozwoju protokołów terapeutycznych jest opracowanie metod oceny tzw. minimalnej choroby resztkowej (MRD) – stanu, w którym pozostaje niewielka populacja komórek nowotworowych, niewykrywalna za pomocą mikroskopii świetlnej. W tej sytuacji obecność blastów można ustalić tylko za pomocą metod molekularnych. To właśnie na zwalczanie MRD ukierunkowana jest wszelka terapia po zakończeniu pierwszego etapu – indukcji remisji. Standaryzacja metod oceny MRD pozwala na nową identyfikację grup ryzyka pacjentów już na kolejnych etapach polichemioterapii i skuteczniejsze zapobieganie nawrotom choroby.

Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych układu krwiotwórczego (HSCT) (szpik kostny, komórki macierzyste krwi obwodowej, krew pępowinowa) jest stosowany w leczeniu szeregu odmian ostrej białaczki, głównie nawrotów i pierwotnych pacjentów z grup wysokiego ryzyka. Wskazania i cechy metody HSCT są również określane w każdym konkretnym przypadku przez protokół leczenia i zależą od odmiany ostrej białaczki, grupy ryzyka, dostępności spokrewnionego dawcy i stopnia zgodności tkankowej przeszczepu. Główną zasadą działania jest mieloablacja (radykalne usunięcie szpiku kostnego biorcy zawierającego komórki nowotworowe), a także aktywacja odporności przeciwnowotworowej w oparciu o zjawisko „przeszczep przeciwko białaczce”.

Jak leczy się białaczkę u dzieci?

Rokowanie w białaczce u dzieci

Ostra białaczka u dzieci, podobnie jak inne choroby onkologiczne, bez swoistego leczenia prowadzi do zgonu w 100% przypadków. Oceniając wyniki nowoczesnej terapii, mówi się o pięcioletnim wskaźniku przeżycia, który może być ogólny (z wyłączeniem wystąpienia nawrotu) i bezwypadkowy (biorąc pod uwagę przypadki rozwoju nawrotu). Głównym czynnikiem determinującym te wskaźniki jest biologia guza, przede wszystkim jego wariant genetyczny, a także warianty morfologiczne, immunologiczne, o których wspomniano powyżej. Pewną rolę odgrywa również stan kliniczny pacjenta w momencie rozpoznania. W tym przypadku istotne znaczenie ma ilość leukocytozy we krwi obwodowej, obecność lub brak neurobiałaczki oraz wiek pacjenta. Dla ogólnej grupy pacjentów z ALL, przeżycie bezwypadkowe wynosi 70%, dla pacjentów z ONLL - 50%.

Obserwacja ambulatoryjna i zalecenia są ustalane w każdym konkretnym przypadku przez protokół leczenia i zależą od rodzaju ostrej białaczki oraz grupy ryzyka. Obserwacja ambulatoryjna musi być prowadzona w specjalistycznym ośrodku hematologicznym. Jej główne zasady: potwierdzenie remisji choroby, regularne badania, ogólne badanie krwi, a w razie potrzeby monitorowanie minimalnej choroby resztkowej, funkcji narządów wewnętrznych i stanu ośrodkowego układu nerwowego.

Pacjenci, którzy przeszli HSCT, przechodzą specjalne badania kontrolne. Pacjenci ci wymagają monitorowania stanu przeszczepu (badania chimeryzmu - obecności markerów molekularnych układu krwiotwórczego dawcy), monitorowania tzw. choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” i oceny statusu zakaźnego (głównie regularne badania przesiewowe w kierunku szeregu infekcji wirusowych).