Typ onkogenny HPV 16: jak się objawia, leczenie lekami i alternatywnymi sposobami

Wszystkie półtora stada szczepów wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV lub HPV) mają oznaczenie cyfrowe. Jeśli większość z nich spowoduje wzrost brodawek na różnych częściach ciała, należy serotypu HPV niskiego ryzyka nowotworu, typ HPV 16 (i więcej niż tuzin szczepów) jest uważany za rakotwórczy, a określa się jako serotypu wysokiego ryzyka.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Struktura HPV typu 16

Icosahedral nucleocapsid wirusa brodawczaka zawiera fragmenty dwuniciowego DNA, do replikacji których potrzebuje obcych białek. HPV uzyskuje do nich dostęp, penetrując komórki ludzkie poprzez endocytozę receptora komórkowego i tworząc jego błonę z białek błon komórkowych. W tym przypadku wirus typu 16 charakteryzuje się wstawieniem do genomu komórki, a penetracja do jego jądra jest warunkiem koniecznym do replikacji. Ale jeśli odporność u ludzi jest wystarczająco silna, wirus pozostaje w komórce w tak zwanej formie episomalnej.

HPV16 replikacja odbywa się w naskórku, a dokładniej w komórkach podstawnych nabłonka płaskiego warstwowych nabłonka komórki warstwy rogowej i płaskiej neorogovevayuschy śluzowej, która ciągle następuje proces migracji komórkowej i mitozy. Oczywiście, korzystny czynnik dla tego wirusa jest bardziej luźny macierzy zewnątrzkomórkowej nabłonku narządów płciowych, krocza i okolicy odbytu, a także lokalnym wysokiej wilgotności.

Ponadto, nabłonek powierzchni komórek tych obszarów często poddawane mikrotravmirovaniyu (tarcie) oraz wielu ekspertów uważa, że pokonanie HPV 16 z aktywacją występuje tylko w przypadku naruszenia bariery nabłonkowej. Ponadto, jak oportunistycznych infekcji HPV wykorzystuje fakt, że odporność komórkowa może znacznie osłabić bakterii, często występujące w okolicy odbytu i narządów płciowych, w szczególności w połączeniu lub chlamydią Ureaplasma i HPV 16, jak również innych infekcji wirusowych, takich jak gerpevirusy.

Patogeneza wywołanej HPV nowotworu obejmuje reakcję pierwszorzędowych onkoprotein E6 i E7 wirusa jąder komórkowych anty-onkogenów (białko supresyjne nowotworów p53 i pRb), z powodu których komórki te ulegają degradacji i nie wykonywać swoją funkcję ochronną. A następnie rozpoczyna się proces nowotworowy: cykl komórkowy zmienia się, wzrost komórek jest tracony, tempo ich proliferacji wzrasta, mutacje występują w strukturach komórkowych. W rezultacie prowadzi to do rozwoju dysplazji lub guza.

[7], [8], [9], [10], [11], [12],

Patogeneza

HPV jest wirusem DNA epiteliotropnym bezpośredniego działania, który przenika do komórek skóry lub błony śluzowej, Wirion jest zintegrowana z genomem komórki ludzkiej i łączy się z nią w celu utworzenia konkretnej formy utajone. W tej postaci może pozostawać w komórkach przez bardzo długi czas, nie powodując żadnych objawów (więcej szczegółów znajduje się w rozdziale "Patogeneza").

Infekcja HPV jest bardzo powszechna, ale 80-90% ludzi ma odporność, która może sobie z nią poradzić we własnym zakresie, a osoba może nawet nie podejrzewać, że została zarażona tym wirusem.

Ale czasami wirus wyświetla swoją obecność otwarcie. Ponad 30 szczepów wpływa na błony śluzowe dróg moczowo-płciowych i naskórek w okolicy odbytu. Zatem serotypy niskiego ryzyka (HPV 6, 11, 42, 43 i 44) mogą powodować  brodawki narządów płciowych  z częstym zajęciem okolicy okołoporodowej; mogą także wywoływać rozwój brodawczaka płuc. A z serotypami o największym ryzyku - HPV 16, 18, 31, 45 - wiąże się z porażeniem szyjki macicy z wysokim prawdopodobieństwem rozwoju raka szyjki macicy.

Dlatego też, jak przekazał HPV 16, jest jasne: jest to seksualnie przenoszona, to znaczy droga płciowa (w tym wszystkie warianty kontaktów seksualnych). Ukryty HPV, nawet bez zewnętrznych znaków, jest również przekazywany partnerowi seksualnemu. Seks bez zabezpieczenia zwiększa prawdopodobieństwo zakażenia o 75%. Z reguły dwie trzecie osób, które mają kontakty seksualne z zakażonym wirusem brodawczaka, brodawki narządów płciowych mogą pojawić się w ciągu dwóch do trzech miesięcy.

W jaki sposób transmitowane jest HPV 16?

Chociaż drogi narządów płciowych to nie jedyny sposób rozprzestrzeniania HPV: wszystkie jego serotypy są niezwykle zakaźne i mogą być przenoszone przez kontakt z zakażoną błoną śluzową lub skórą właściwą. Przypuszczalnie infekcja może dostać się z jednej części ciała do drugiej: ginekolodzy uważają, że wirus może najpierw trafić w szyjkę macicy, a następnie rozprzestrzenić się na pochwę i srom.

Powstaje naturalne pytanie, czy wirus HPV 16 jest przenoszony przez ślinę? Wirusy związane z łagodnych i złośliwych zmian skóry i błon śluzowych, brodawczaków powodują jamy ustnej, a nie mniej niż 90% od rodzaju HPV 16 zaangażowanych w rozwój raka jamy ustnej i gardła - płaskonabłonkowego raka gardła. Tak więc wirusolodzy uważają, że ślina może odgrywać rolę w przenoszeniu infekcji. Chociaż specjaliści American Cancer Society twierdzą, że wirus nie rozprzestrzenia się przez jakiekolwiek płyny biologiczne.

Główne czynniki ryzyka zakażenia HPV 16 obejmują osłabioną odporność, wczesny początek aktywności seksualnej, wielu partnerów seksualnych, obniżenie pH (zakwaszenie) organizmu oraz obecność chorób zapalnych okolicy narządów płciowych. Palenie i długotrwałe stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych również zmniejszają oporność na wirusy brodawczaków.

[13], [14], [15], [16], [17]

Okres inkubacji

Okres inkubacji po zakażeniu dermatotropowymi serotypami HPV - z objawami w postaci brodawczaka lub brodawki narządów płciowych - waha się od kilku tygodni do roku. Jednak większość brodawek pojawiają się w ciągu dwóch do trzech miesięcy.

W przypadku onkogennych wirusów brodawczaków wszystko jest znacznie bardziej skomplikowane. Okres inkubacji HPV 16 - wystarczająco długi, aby zacząć wykazywać oznaki złośliwej transformacji komórek szyjki macicy. Badania wykazały, że średni czas inkubacji od pierwotnie wykryte HPV 16 i zdiagnozowano dysplazja niskiego stopnia neoplazję (śród) szyjki macicy 5 lat i do raka szyjki macicy in situ, - 12-15 lat.

Uważa się, że w stanie utajonym lub utrzymującym się wirus może pozostać jeszcze dłużej, co zwiększa prawdopodobieństwo infekcji partnerów seksualnych przez całe życie. A ilu żyje z HPV 16, zależy od tego, czy pokazał się, prowokując rozwój raka, czy nie. Ale sama obecność tego wirusa - z bezobjawowym lub subklinicznym istnieniem w ciele - nie wpływa na długość życia.

Należy mieć na uwadze powszechny utajony transport HPV 16, który można wykryć tylko poprzez częściowe genotypowanie przy użyciu reakcji łańcuchowej polimerazy - gdy pacjent przeprowadza analizę dla chorób przenoszonych drogą płciową. W takich przypadkach, zgodnie z kilkoma zagranicznymi badaniami, dodatni wynik bezobjawowej obecności wirusa może wynosić 27-44%.

Epidemiologia

Według niektórych szacunków, od 50 do 80% mężczyzn i kobiet w wieku aktywnym seksualnie prędzej czy później zaraża się HPV ...

Według najnowszych WHO danych, dwie trzecie wszystkich przypadków przedrakowych stanach chorobowych i raka szyjki macicy, powodując typów HPV 16 i HPV 18. Eksperci American Cancer Society mówi, że ten typ wirusa wykryto u 90% chorych z tym rozpoznaniem.

Statystyki CDC przytacza takie oficjalne dane: w Stanach Zjednoczonych rocznie występuje 6,2 milionów nowych zakażeń wszystkimi rodzajami HPV; 79 milionów Amerykanów jest zarażonych wirusem brodawczaka, z których 20 milionów jest zarażonych wirusem HPV 16, a są to ludzie w wieku rozrodczym. Do 20% pacjentów z brodawczakami narządów płciowych i kłykcinami mają inne choroby przenoszone drogą płciową.

Częstość występowania HPV 16 u kobiet (około 18%) jest dwukrotnie większa niż u mężczyzn (8%).

Według Journal of Virology każdego dnia około 12 tysięcy Amerykanów w wieku od 15 do 24 lat jest zarażonych wirusem HPV. Spośród nich około 0,1% to typ 16 HPV.

Również ten wirus (w połączeniu z HPV 31) w 23-25% przypadków jest wyzwalaczem podzbioru płaskonabłonkowych raków jamy ustnej i gardła.

[18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Objawy

Jeśli większość ludzi nie wykazuje obecności wirusa brodawczaka, objawy HPV 16 są nieobecne. Przy aktywacji uporczywej infekcji jej pierwszymi objawami są najczęściej łagodne nabłonkowe nowotwory - brodawczaki i kłykciny. Różne rozmiary i kształty  brodawek narządów płciowych u kobiet  mogą wystąpić na zewnętrznych narządach płciowych, w pochwie, na szyjce macicy, w kroczu, na zewnątrz i wewnątrz odbytu.

Choroby wywołane przez HPV 16

Ginekolodzy zwracają uwagę swoich pacjentów na fakt, że jakakolwiek alokacja HPV 16 u kobiet pojawia się tylko w przypadkach jej aktywacji i rozwoju chorób (patrz poniżej), a charakter wydzielin zależy od szeregu dodatkowych czynników. Utajona infekcja nigdy nie prowadzi do pojawienia się patologicznego wydzieliny z pochwy.

Lokalizacja  brodawek narządów płciowych u mężczyzn : na napletku i głowie penisa, na mosznie, w cewce moczowej, wokół i wewnątrz odbytu. Kłykle mogą również pojawić się na błonie śluzowej jamy ustnej, nosogardzieli lub krtani.

Konsekwencje i powikłania HPV 16 w praktyce klinicznej to choroby spowodowane przez HPV 16. I to odpowiada patogenetycznym zasadom medycyny. Ponadto seks z HPV 16 u kobiet i mężczyzn jest często trudny i może się zatrzymać z powodu poważnych problemów zdrowotnych.

Zatem HPV 16 u kobiet może prowadzić do rozwoju takich patologii, jak:

• erozja szyjki macicy;
• zapalenie szyjki macicy;
• dysplazja szyjki macicy;
• rak szyjki macicy;
• rak sromu;
• rak pochwy;
• rak odbytu (najczęściej u osób zakażonych wirusem HIV);
• leukoplakia jamy ustnej (w tym proliferacyjna leukoplazja stercza);
• rak płaskonabłonkowy w gardle (rak jamy ustnej gardła).

HPV 16 u mężczyzn może wywołać rozwój:

• brodawczaki moczowo-płciowe i odbytu;
• kłykcin odbytnicy;
• rak płaskokomórkowy prącia;
• pręgowany (proktyczny) rak prącia;
• Rak skóry penisa -  choroba Bowena;
• Erytroplazja Keiry;
• rak płaskonabłonkowy (u pacjentów z tym rakiem większość osób z zespołem niedoboru odporności i homoseksualistami).

Jedną z najczęstszych zmian w HPV 16 u mężczyzn są nowotwory występujące u nasady języka, na tylnej części krtani i na migdałkach gardłowych.

HPV 16 u dzieci pojawia się w wyniku przeniesienia z matki podczas porodu, ale rozwój powiązanych chorób narządów płciowych jest rzadki. Jednak brak jakichkolwiek objawów nie wyklucza bezobjawowej utajonej infekcji, ponieważ wirus jest w stanie ukryć się przez dziesięciolecia.

Najczęściej ten rodzaj zakażenia HPV błon śluzowych noworodków objawia się brodawczakami w tchawicy, oskrzelach i płucach - brodawczakowatości układu oddechowego. Brodawki te mogą również rosnąć na strunach głosowych, powodując  papillomatozę krtani.

[27], [28], [29], [30], [31]

HPV 16 i ciąża

Infekcja HPV nie zmniejsza płodności i nie wpływa bezpośrednio na możliwość poczęcia oraz na pytanie, czy można zajść w ciążę z HPV 16 - ginekolodzy udzielają odpowiedzi twierdzącej.

Jednakże, gdy zakażenie wirusowe prowadzi do zmian w szyjce macicy, należy je leczyć. Dotyczące tego i planowanej koncepcji konwencjonalnej oraz IVF z typem 16 HPV. Lekarze zalecają odłożenie ciąży do czasu zakończenia leczenia.

Należy także pamiętać o tym, że - w tle fizjologicznie powodu immunosupresji i zwiększają przepływ krwi i liczbę statków w okolicy narządów płciowych - brodawki narządów płciowych podczas ciąży (szczególnie między 12 a 14 tygodni) mogą rosnąć szybciej i powodować podrażnienie lub inne objawy (obrzęk, tkliwość pieczenie, krwawienie, problemy z oddawaniem moczu).

Ryzyko przeniesienia wirusa HPV na dziecko jest bardzo niskie, a po prostu ze względu na obecność wirusa w ciętym cesarskim odcinku nie jest zalecane. Dlatego odpowiedź na pytanie - czy można urodzić z HPV 16 - jest również twierdząca.

Diagnostyka

Wykrywanie wirusa brodawczaka w organizmie, czyli rozpoznanie HPV 16, jest możliwe tylko dzięki mikrobiologicznym metodom molekularnym.

Testy HPV obejmują test jakościowy przeprowadzony przez badanie wymazu z pochwy lub szyjki macicy (który jest pobierany przez ginekologa) za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy - PCR HPV; W tym samym czasie przeprowadzono analizę ilościową w SRS HPV 16-PCR / HPV.

Typ HPV 16 Normy to względna ekspresja numerycznego, ponieważ liczba żywych wirionów (więcej kopii DNA markerów lub ich genomów HPV - lg), na 10 ⁵  (100 tysięcy). Komórki materiału biologicznego określa się miano wirusa HPV 16. Im większa ich liczba, aktywność infekcyjna i miano wirusa są wyższe:

• stężenie wirusa (czyli prawdopodobieństwo onkologii w rozwoju diagnozowanej patologii) na bardzo wysokim poziomie - 5 Lg i więcej;
• liczba wirusów ma znaczenie kliniczne (w diagnozie choroby powiązanej etiologicznie) - zakres od 3 do 5 Lg;
• niewielkie stężenie wirusa - poniżej 3 Lg;

Za pomocą metody genotypowania PCR określa się określony typ wirusa brodawczaka, czyli jego DNA określa się w porównaniu z próbkami odniesienia (referencyjnymi). Test może mieć oznaczenie PCR 16 / DNA HPV 16. Materiał biologiczny do tej analizy zdrapuje się z błony śluzowej szyjki macicy lub jej kanału. Jego znaczenie jest takie, że wirus onkogenny można określić przed testem PAP (rozmaz Papki), który wykrywa wszelkie nieprawidłowe komórki szyjki macicy.

[32], [33], [34], [35], [36], [37]

Leczenie

Pierwsze i główne pytanie brzmi - czy traktuje się HPV typu 16? Drugie i ważne pytanie - co zrobić z HPV 16?

Nie ma radykalnej terapii wirusa brodawczaka, ponieważ nie ma nic, co uwolniłoby ciało od jego obecności, a tylko choroby, które są zaangażowane w rozwój tego typu HPV, podlegają leczeniu.

W 2012 roku, europejskie wytyczne leczenia brodawek odbytu i narządów płciowych (sondylomata acuminata) zostały opublikowane, i podkreślono, że tylko leczenie chirurgiczne (usunięcie brodawki i brodawki chirurgicznie) daje wynik dodatni w prawie wszystkich pacjentów.

Oprócz chirurgicznej resekcji nowotworów stosuje się metody sprzętowe: wycinanie fal radiowych, diaterokoagulację, ablację laserową, kriodestrukcję. Czytaj więcej w materiale -  Usuwanie brodawek narządów płciowych

Kauteryzację erozji za pomocą HPV 16 przeprowadza się w taki sam sposób, jak przy braku tej infekcji, patrz -  Kauteryzacja erozji szyjki macicy

Algorytmy i istniejące schematy leczenia HPV 16 obejmują terapię lekami. A poniżej będą nazywane głównymi narkotykami, które są najczęściej używane w praktyce klinicznej.

Aby zmniejszyć obciążenie onkogenne i aktywować odporność komórkową (limfocyty T, makrofagi, komórki dendrytyczne itd.), Immunomodulatory są przepisywane w przypadku preparatów HPV 16 zawierających interferon lub jego analogi.

Stymuluje syntezę endogennych leukocytów α, β i γ-interferonów alloferon lub Allokin alfa. Podaje się go podskórnie - 1 mg co dwa dni. W sumie takie iniekcje z HPV 16 nie przekraczają dziewięciu razy (zwykle ograniczone do sześciu zastrzyków), ale w razie potrzeby, po krótkiej przerwie, przebieg leczenia można powtórzyć. Ten lek nie jest stosowany u dzieci, w ciąży i karmiących piersią, a także w przypadku chorób o podłożu autoimmunologicznym.

Immunomodulujące preparat  izoprinozyna  (nazwy handlowe, itp. - pranobeksu, Groprinozin, inozynę Novirin) przypisano dwie tabletki (każda 0,5 g) trzy razy dziennie, dwa do czterech tygodni. Lek może powodować działania niepożądane w postaci zmniejszonego łaknienia, bólu głowy i stawów, nudności, bólu brzucha, zaburzeń jelitowych. Wśród przeciwwskazań wymienić należy przewlekłą niewydolność nerek, obecność kamieni w pęcherzu, ciążę i laktację.

Cycloferon (Neovir) indukuje produkcję interferonów w wyniku działania kwasu akrydonooctowego. Wyprodukowany w postaci tabletek, roztworu do wstrzykiwań i mazi. Tabletki stosuje się od jednego do dwóch razy dziennie (przed posiłkami) przez trzy tygodnie. Przebieg iniekcji (in / in lub / m) jest zalecany w przypadku ciężkich zmian, zwykle jednego wstrzyknięcia na dzień. Lek nie jest stosowany w marskości i ciąży. Linoleum stosuje się miejscowo: przez wkraplanie do cewki moczowej lub do pochwy.

Do środków, zwiększających odporność, zalicza się polioksydoni (bromek Azoksymu) - liofilizat do przygotowania roztworu (dla IM i / lub do podawania), czopek dopochwowy -

Dorosłym (z wyjątkiem kobiet w ciąży) wstrzykuje się HPV 16 dwa razy w tygodniu lub co drugi dzień (jedno wstrzyknięcie w pojedynczej dawce 6 mg). Dzieci, dawkę polioksydoniową oblicza się z szybkością 0,1 mg na kilogram wagi; wstrzykiwany raz w ciągu dnia, przebieg leczenia - 7-10 zastrzyków. Czopek dopochwowy stosuje się wieczorem (przed snem - jeden czopek dziennie przez dekadę).

Ale środek Amiksin jest stosowany w celu zapobiegania grypie i zmniejszenia objawów ARI, ale wirusy DNA nie są przepisywane.

Świece, żele i roztwór do wstrzykiwań  Panavir  zawierają ekstrakt z kiełków ziemniaka: środek jest uznany za przeciwwirusowy, a jednocześnie immunomodulujący (w Farmakopei Międzynarodowej nie jest zarejestrowany).

Suszone owoce z ekstraktem z zielonej herbaty nie są lekami, które zgodnie z opisem są zalecane w profilaktyce raka, a także Indinolem (indolo-3-karbinolem) zawierającym pochodne indolu otrzymane z brokułów.

Zewnętrznie - z pozoru znajduje odbytowo-płciowy kłykcin mały rozmiar - są stosowane rozwiązanie podofilotoksyna (podofilox, Kondilin) i Keravort (imikwimod) krem - raz dziennie co drugi dzień (w nocy), w ciągu miesiąca; jeśli to konieczne, powtarzające się kursy leczenia należy zrobić sobie przerwę. Oba leki są przeciwwskazane u dzieci i kobiet w ciąży.

Bardzo popularny środek do stosowania miejscowego - czopki dopochwowe i doodbytnicze od HPV 16:

Genferon (z interferonem α2) - jeden czopek w gnieździe (mężczyzna - realny);

Viferon (z interferonem, witaminami C i E);

Vitaferon (z interferonem i witaminą C) itp. Więcej informacji w artykule -  Suppositories firmy HPV

Ale kapsułki pochwy (nie świece) Polizhinaki są przeznaczone do leczenia kandydozy i infekcji bakteryjnych pochwy, są bezużyteczne w wirusach.

Alternatywne leczenie HPV 16

Co zaleca leczenie alternatywne dla HPV 16? Moxiterapia na bazie czosnku i jodu; smarowanie ich nalewką propolisową z dodatkiem świeżego soku cebulowego; nanoszenie skoncentrowanego roztworu sody oczyszczonej lub nalewki zielonej skórki orzechów włoskich nafty.

Twierdzi się, że zewnętrzny nadtlenek wodoru z HPV 16 lub 10% wodnego amoniaku (ciekły amoniak) może pomóc.

Możesz spróbować i traktować zioła, na przykład, 5-6 razy w ciągu dnia, smarować brodawki glistnika (świeży sok). A ponieważ naukowcy odkryli aktywność immunoregulacyjną i zdolność do zwiększania syntezy interferonu jednego z gatunków lukrecji - Glycyrrhiza uralensis, zaleca się pobranie wodnego ekstraktu z korzenia tej rośliny. Ponadto kwas lukrecjowy występuje w lukrecji, która powstrzymuje rozwój patogennych bakterii i wirusów.

[38], [39], [40], [41], [42],

Zapobieganie HPV typu 16

Łatwiej jest zapobiegać niż leczyć. Dlatego też edukacja seksualna powinna być prawidłowa, a kontakty seksualne - uporządkowane i chronione ...

No cóż, jest szczepionka przeciw HPV 16 i 18: Gardasil (wyprodukowany przez Merck) i Cervarix (GlaxoSmithKline). Te przeciwwirusowe szczepionki skutecznie blokują przenikanie wirusa HPV do nabłonka szyjki macicy poprzez wytwarzanie przeciwciał neutralizujących specyficznych dla HPV. Ale oni, niestety, nie mogą zniszczyć już wprowadzonego wirusa. Zobacz także -  Szczepienia przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego (HPV)

Lekarze zalecają szczepienia dziewczynom w wieku 9-13 lat i dziewczynom w wieku poniżej 26 lat. Pod koniec 2012 r. Szczepienia przeciw HPV wprowadzono w 45 krajach. A w 2013 roku w Australii zaczęto szczepić dorastających chłopców.

Ale ważne jest, aby uświadomić sobie, że szczepionka nie będzie w stanie zapobiec wszystkim przypadkom raka szyjki macicy. Tak więc dorosłe kobiety muszą przejść badania przesiewowe ginekologiczne.

[43], [44], [45], [46], [47], [48],

Prognoza

Obecność wirusa HPV typu 16 nie oznacza, że chorujesz na raka: do 90% zakażonych wirusem brodawczaka wysokiego lub niskiego ryzyka zostaje uwolnionych od zakażenia w ciągu około dwóch lat.

W 30% przypadków brodawki narządów płciowych narządów płciowych u kobiet ustępują samoistnie w ciągu czterech do sześciu miesięcy. To prawda, że do końca nie jest jasne, czy ta regresja za pośrednictwem immunologii eliminuje infekcję, czy po prostu ją tłumi przez długi czas. W każdym razie wirus przestaje się manifestować.

Jednak każda nowo nabyta infekcja może trwać jako nieuleczalna choroba przez całe życie, prowadząc do znacznego wzrostu długoterminowego ryzyka raka u pacjentów i ich partnerów seksualnych. Wiele z tych nowotworów związanych z HPV 16 może objawiać się dopiero po kilkudziesięciu latach.

Nasuwa się pytanie - jak żyć normalnie z HPV 16? Lekarze zalecają monitorowanie stanu zdrowia i utrzymanie odporności.

[49], [50], [51], [52],