Dziedziczna cukrzyca fosforanowa (oporna na witaminę D, hipofosfatemiczna, krzywica)

Dziedziczna cukrzyca fosforanowa to heterogenna grupa dziedzicznych zaburzeń obejmujących metabolizm fosforanów i witaminy D. Krzywica hipofosfatemiczna to zaburzenie charakteryzujące się hipofosfatemią, złym wchłanianiem wapnia i krzywicą oporną na witaminę D lub osteomalacją. Objawy obejmują ból kości, złamania i zahamowanie wzrostu. Diagnozę stawia się na podstawie pomiaru stężenia fosforanów w surowicy, fosfatazy alkalicznej i 1,25-dihydroksywitaminy D3. Leczenie obejmuje doustne podawanie fosforanów i kalcytriolu.

[ 1 ], [ 2 ]

Przyczyny i patogeneza cukrzycy fosforanowej

Rodzinna krzywica hipofosfatemiczna jest dziedziczona w sposób dominujący sprzężony z chromosomem X. Przypadki sporadycznej nabytej krzywicy hipofosfatemicznej są czasami związane z łagodnymi guzami mezenchymalnymi (krzywica onkogenna).

Choroba opiera się na zmniejszonym wchłanianiu zwrotnym fosforanów w kanalikach proksymalnych, co prowadzi do hipofosfatemii. Ten defekt jest spowodowany krążeniem czynnika i jest związany z pierwotnymi nieprawidłowościami w funkcjonowaniu osteoblastów. Występuje również zmniejszone wchłanianie wapnia i fosforanów w jelitach. Zaburzenie mineralizacji kości wynika bardziej z niskiego poziomu fosforanów i dysfunkcji osteoblastów niż z niskiego poziomu wapnia i podwyższonego poziomu parathormonu w krzywicy z niedoboru wapnia. Ponieważ poziomy 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (1,25-dihydroksywitaminy D) są prawidłowe lub nieznacznie obniżone, można podejrzewać defekt w tworzeniu aktywnych form witaminy D; hipofosfatemia powinna normalnie powodować podwyższone poziomy 1,25-dihydroksywitaminy D.

Krzywica hipofosfatemiczna (cukrzyca fosforanowa) rozwija się z powodu zmniejszonego wchłaniania zwrotnego fosforanów w kanalikach proksymalnych. Ta dysfunkcja kanalikowa jest obserwowana w izolacji, typ dziedziczenia jest dominujący, związany z chromosomem X. Ponadto cukrzyca fosforanowa jest jednym ze składników zespołu Fanconiego.

Cukrzyca fosforanowa paraneoplastyczna jest spowodowana produkcją czynnika podobnego do parathormonu przez komórki nowotworowe.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Objawy cukrzycy fosforanowej

Krzywica hipofosfatemiczna objawia się szeregiem zaburzeń, od bezobjawowej hipofosfatemii po zahamowanie wzrostu i niski wzrost, aż po kliniczne cechy ciężkiej krzywicy lub osteomalacji. Objawy u dzieci są zwykle inne po rozpoczęciu chodzenia, z koślawością nóg i innymi deformacjami kości, pseudozłamaniami, bólem kości i niskim wzrostem. Wzrosty kości w miejscach przyczepu mięśni mogą ograniczać ruch. Zmiany krzywicze w kręgosłupie lub kościach miednicy, wady szkliwa i spazmofilia, które rozwijają się w krzywicy z niedoboru witaminy D, są rzadko obserwowane w krzywicy hipofosfatemicznej.

Pacjenci powinni mieć poziom wapnia, fosforanów, fosfatazy alkalicznej, 1,25-dihydroksywitaminy D i GPT w surowicy, a także wydalanie fosforanów z moczem. W krzywicy hipofosfatemicznej poziom fosforanów w surowicy jest niski, ale wydalanie z moczem jest wysokie. Poziomy wapnia i PTH w surowicy są prawidłowe, ale fosfataza alkaliczna jest często podwyższona. W krzywicy z niedoboru wapnia występuje hipokalcemia, hipofosfatemia jest nieobecna lub łagodna, a wydalanie fosforanów z moczem nie jest podwyższone.

Hipofosfatemia jest wykrywana już u noworodka. W 1-2 roku życia rozwijają się objawy kliniczne choroby: zahamowanie wzrostu, wyraźne deformacje kończyn dolnych. Osłabienie mięśni jest umiarkowane lub nie występuje. Charakterystyczne jest nieproporcjonalnie krótkie kończyny. U dorosłych stopniowo rozwija się osteomalacja.

Do tej pory opisano cztery typy dziedzicznych zaburzeń w krzywicy hipofosfatemicznej.

Typ I - hipofosfatemia sprzężona z chromosomem X - krzywica oporna na witaminę D (tubulopatia hipofosfatemiczna, rodzinna hipofosfatemia, dziedziczna cukrzyca nerkowa związana z fosforanami, cukrzyca nerkowo-fosforanowa, rodzinna przewlekła cukrzyca fosforanowa, krzywica cewkowa nerkowa, zespół Albrighta-Butlera-Bloomberga) - choroba spowodowana zmniejszonym wchłanianiem zwrotnym fosforanów w kanalikach proksymalnych nerki i objawiająca się hiperfosfaturią, hipofosfatemią i rozwojem zmian o charakterze krzywicy, opornych na normalne dawki witaminy D.

Przypuszcza się, że w krzywicy hipofosfatemicznej sprzężonej z chromosomem X upośledzona jest regulacja aktywności 1-a-hydroksylazy przez fosforan, co wskazuje na defekt w syntezie metabolitu witaminy D 1,25(OH)2D3. Stężenie 1,25(OH)2D3 u pacjentów jest nieadekwatnie obniżone w stosunku do istniejącego stopnia hipofosfatemii.

Choroba ujawnia się przed ukończeniem 2 roku życia. Najbardziej charakterystycznymi objawami są:

• zahamowanie wzrostu, przysadzka, duża siła mięśni; brak hipoplazji szkliwa w zębach stałych, ale występuje poszerzenie przestrzeni miazgi; łysienie;
• hipofosfatemia i hiperfosfaturia przy prawidłowym poziomie wapnia we krwi i zwiększonej aktywności fosfatazy alkalicznej;
• wyraźne deformacje nóg (wraz z rozpoczęciem chodzenia);
• Zmiany krzywicopodobne w kościach widoczne w badaniu rentgenowskim – szerokie trzony kości ze zgrubieniem warstwy korowej, gruby wzór beleczkowy, osteoporoza, deformacja nerwu błędnego kończyn dolnych, opóźnione formowanie się szkieletu; zwiększona zawartość całkowitego wapnia w szkielecie.

Nie obserwuje się zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej i zawartości elektrolitów w osoczu. Poziom parathormonu we krwi jest prawidłowy. Poziom fosforu nieorganicznego w surowicy krwi jest obniżony do 0,64 mmol/l i mniej (norma wynosi 1,29-2,26 mol/l). Zawartość wapnia w surowicy krwi jest prawidłowa.

Reabsorpcja fosforanów w nerkach spada do 20-30% lub mniej, wydalanie fosforu z moczem wzrasta do 5 g/dzień; aktywność fosfatazy alkalicznej wzrasta (2-4 razy w porównaniu do normy). Hiperaminoacyduria i glukozuria nie są typowe. Wydalanie wapnia pozostaje niezmienione.

Wyróżnia się 4 kliniczne i biochemiczne warianty cukrzycy fosforanowej oparte na reakcji na wprowadzenie witaminy D. W pierwszym wariancie wzrost zawartości nieorganicznych fosforanów we krwi podczas terapii wiąże się ze zwiększoną reabsorpcją w kanalikach nerkowych, w drugim zwiększa się reabsorpcja fosforanów w nerkach i jelitach, w trzecim zwiększona reabsorpcja występuje tylko w jelitach, a w czwartym znacznie wzrasta wrażliwość na witaminę D, tak że nawet stosunkowo niewielkie dawki witaminy D powodują objawy zatrucia.

Typ II - forma krzywicy hipofosfatemicznej - jest chorobą autosomalną dominującą, niezwiązaną z chromosomem X. Choroba charakteryzuje się:

• początek choroby w wieku 1-2 lat;
• skrzywienie nóg z początkiem chodzenia, ale bez zmiany wzrostu, silna budowa ciała, deformacje szkieletu;
• hipofosfatemia i hiperfosfaturia przy prawidłowym poziomie wapnia i umiarkowanym wzroście aktywności fosfatazy alkalicznej;
• Radiologicznie: łagodne objawy krzywicy, lecz z wyraźną osteomalacją.

Nie obserwuje się zmian w składzie elektrolitów, równowadze kwasowo-zasadowej, stężeniu parathormonu, składzie aminokwasów we krwi, poziomie kreatyniny ani resztkowym azocie w surowicy. Zmiany w moczu nie są typowe.

Typ III - autosomalna recesywna zależność od witaminy D (krzywica hipokalcemiczna, osteomalacja, hipofosfatemiczna witamino-D-zależna krzywica z aminoacydurią). Przyczyną choroby jest zaburzenie wytwarzania 1,25(OH)2D3 w nerkach, co prowadzi do zaburzenia wchłaniania wapnia w jelicie i zaburzenia bezpośredniego działania witaminy D na swoiste receptory kostne, hipokalcemię, hiperaminoacydurię, wtórną nadczynność przytarczyc, upośledzone wchłanianie zwrotne fosforu i hipofosfatemię.

Początek choroby następuje w wieku od 6 miesięcy do 2 lat. Najbardziej charakterystycznymi objawami są:

• pobudliwość, niedociśnienie, drgawki;
• hipokalcemia, hipofosfatemia, hiperfosfaturia i zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi. Obserwuje się również zwiększone stężenie parathormonu w osoczu, uogólnioną aminoacydurię i defekt, czasami defekt zakwaszenia moczu;
• późny początek chodzenia, niski wzrost, ciężkie, szybko rozwijające się deformacje, osłabienie mięśni, hipoplazja szkliwa, anomalie zębów;
• Badanie rentgenowskie ujawnia poważne zmiany rachityczne w strefach wzrostu długich kości rurkowatych, ścieńczenie warstwy korowej i tendencję do osteoporozy. Nie ma zmian w równowadze kwasowo-zasadowej ani zawartości resztkowego azotu, ale stężenie l,25(OH)2D3 we krwi jest gwałtownie obniżone.

Typ IV - niedobór witaminy D3 - dziedziczony jest w sposób autosomalny recesywny lub występuje sporadycznie i dotyka głównie dziewczynki. Początek choroby obserwuje się we wczesnym dzieciństwie; charakteryzuje się ona:

• skrzywienie nóg, deformacja szkieletu, drgawki;
• częste łysienie i czasami anomalie zębów;
• Radiologicznie widoczne są zmiany krzywicze o różnym nasileniu.

Diagnostyka cukrzycy fosforanowej

Jednym z markerów pozwalających podejrzewać cukrzycę fosforanową jest nieskuteczność standardowych dawek witaminy D (2000-5000 IU/dzień) u dziecka cierpiącego na krzywicę. Jednocześnie termin „krzywica oporna na witaminę D”, wcześniej stosowany do określania cukrzycy fosforanowej, nie jest do końca poprawny.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Diagnostyka laboratoryjna cukrzycy fosforanowej

U pacjentów z krzywicą hipofosfatemiczną stwierdza się hiperfosfaturię i hipofosfatemię. Zawartość parathormonu we krwi pozostaje niezmieniona lub zwiększona. U niektórych pacjentów wrażliwość komórek nabłonka cewek na parathormon jest zmniejszona. Czasami aktywność fosfatazy alkalicznej jest zwiększona. Hipokalcemię obserwuje się u pacjentów leczonych niewystarczającymi dawkami preparatów fosforu.

Diagnostyka instrumentalna cukrzycy fosforanowej

Badanie rentgenowskie kości ujawnia szeroką metafizę, pogrubienie warstwy korowej kości cewkowych. Zawartość wapnia w kościach jest zwykle podwyższona.

Diagnostyka różnicowa cukrzycy fosforanowej

Należy odróżnić dziedziczną cukrzycę fosforanową od krzywicy z niedoboru witaminy D, która dobrze reaguje na leczenie złożone, zespołu de Toniego-Debre-Fanconiego oraz osteopatii w przewlekłej niewydolności nerek.

Jeśli objawy cukrzycy fosforanowej wystąpią po raz pierwszy u osoby dorosłej, należy podejrzewać onkogenną osteomalację hipofosfatemiczną. Ten wariant zespołu paraneoplastycznego obserwuje się w przypadku wielu nowotworów, w tym nowotworów skóry (mnogie znamiona dysplastyczne).

[ 10 ], [ 11 ]

Leczenie cukrzycy fosforanowej

Leczenie polega na doustnym podaniu fosforanu 10 mg/kg 4 razy dziennie w postaci obojętnego roztworu fosforanu lub tabletek. Ponieważ fosforan może powodować nadczynność przytarczyc, witaminę D podaje się w postaci kalcytriolu, zaczynając od 0,005-0,01 mcg/kg doustnie raz dziennie, a następnie 0,015-0,03 mcg/kg doustnie raz dziennie jako dawkę podtrzymującą. Poziom fosforanu wzrasta, a poziom fosfatazy alkalicznej spada, objawy krzywicy zanikają, a tempo wzrostu wzrasta. Hiperkalcemia, hiperkalciuria i nefrokalcynoza ze zmniejszoną czynnością nerek mogą komplikować leczenie. U dorosłych pacjentów z krzywicą onkogenną następuje drastyczna poprawa po usunięciu drobnokomórkowego guza mezenchymalnego, który wytwarza czynnik humoralny zmniejszający wchłanianie zwrotne fosforanów w kanalikach proksymalnych nerek.

Leczenie cukrzycy fosforanowej zaleca się rozpocząć od wprowadzenia preparatów fosforu (1-2 g/dobę), a następnie przejść do stosowania witaminy D. Metoda ta pozwala osiągnąć efekt przy podawaniu witaminy D w umiarkowanych dawkach. Jej dawka początkowa wynosi 20 000-30 000 IU na dobę. Po 4-6 tygodniach zwiększa się ją o 10 000-15 000 IU dziennie, aż do normalizacji poziomu fosforu we krwi, zmniejszenia aktywności fosfatazy alkalicznej, zaniku bólu kości kończyn dolnych i przywrócenia struktury tkanki kostnej. Obowiązkowe jest monitorowanie wydalania wapnia z moczem (test Sulkovicha). Brak objawów zatrucia i niewielkie wydalanie wapnia z moczem są wskazaniami do zwiększenia dawki witaminy D. W większości przypadków optymalna dawka witaminy D wynosi 100 000-150 000 IU/dobę. Wskazane są połączenia witaminy D z difosfonianem (ksydifonem) lub z mieszaniną Albrighta (80 ml mieszaniny-roztworu dziennie w 5 dawkach). Obecność dużych deformacji układu kostnego stanowi wskazanie do leczenia ortopedycznego (unieruchomienie kończyn).

Cukrzyca fosforanowa w postaci I i II ma korzystne rokowanie na całe życie. U dorosłych z postacią II praktycznie nie występują deformacje szkieletu. Przy stałym, dożywotnim leczeniu witaminą D rokowanie na całe życie i normalizacja gospodarki mineralnej w postaciach III i IV są korzystne.