Dziedziczna fosforanowa cukrzyca (oporna na witaminę D, hipofosfatemiczna, krzywica)

Cukrzyca dziedziczne fosforan - niejednorodną grupę chorób genetycznych z zaburzeniami metabolizmu fosforanu i witaminy D. Hipofosfatemiczna krzywicy - choroby charakteryzującej hipofosfatemią, zaburzenia wchłaniania wapnia i krzywicy lub osteomalacji niewrażliwe witaminy D. Objawy obejmują ból kości, złamania i zaburzeń wzrost. Diagnostyka jest oparta na określanie poziomu fosforanów, fosfataza alkaliczna, i 1,25-dihydroksywitaminy D3 w surowicy. Leczenie obejmuje podawanie doustne fosforanów i kalcytriolu.

[1], [2],

Przyczyny i patogeneza cukrzycy fosforanowej

Rodzinne krzywica hypofosfatematu jest dziedziczona w dominującym typie sprzężonym z chromosomem X. Przypadki sporadycznie nabytych zakrzepie o charakterze hyposphotemicznym są czasami związane z łagodnymi nowotworami mezenchymalnymi (onkogennymi krzywicą).

Sercem tej choroby jest zmniejszenie reabsorpcji fosforanów w kanalikach proksymalnych, co prowadzi do hipofosfatemii. Wada ta rozwija się z powodu czynnika krążącego i wiąże się z pierwotnymi anomaliami funkcji osteoblastów. Występuje również zmniejszenie wchłaniania w jelitach wapnia i fosforanów. Zaburzenie mineralizacji kości jest w dużej mierze spowodowane niskim poziomem fosforanów i dysfunkcją osteoblastów niż z powodu niskiego poziomu wapnia i zwiększonego poziomu parathormonu z krzywicą z niedoborem wapnia. Ponieważ poziom 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (1,25-dihydroksywitaminy D) jest prawidłowy lub nieznacznie zmniejszony, możliwe jest założenie obecności defektów w tworzeniu aktywnych postaci witaminy D; w normalnej hipofosfatemii powinien powodować wzrost poziomu 1,25-dihydroksywitaminy D.

Hypofosfatemiczna krzywica (fosforan-cukrzyca) rozwija się w wyniku zmniejszonej reabsorpcji fosforanów w kanalikach proksymalnych. Ta dysfunkcja rurkowa jest obserwowana w izolacji, dominuje typ dziedziczenia związany z chromosomem X. Ponadto, cukrzyca fosforanowa jest jednym z elementów zespołu Fanconiego.

Paranooplastyczna fosforanowa cukrzyca jest powodowana przez wytwarzanie przez komórki guza czynnika przytarczycznego.

[3], [4], [5]

Objawy cukrzycy fosforanowej

Krzywica hipofosfatemiczna przejawia się w postaci liczby zaburzeń, hipofosfatemią od bezobjawowy opóźnić rozwój fizyczny i niski wzrost aż klinikę ciężkich krzywicy lub osteomalacji. Objawy u dzieci, często różnią się, gdy zaczynają się chodzić, rozwinęły krzywiznę O kształt nóg i innych psevdoperelomy odkształcenia kości, ból kości i niskiego wzrostu. Kościste przyrosty w miejscach przywiązania mięśni mogą ograniczać ruch. W krzywicy hipofosfatemiczna rzadko obserwowane zmiany krzywiczny kręgosłupa lub kości miednicy, defekty szkliwa i spazmofiliya które rozwijają się, gdy niedobór witaminy D-krzywicy.

Pacjent powinien określić poziom wapnia, fosforan, fosfataza alkaliczna, i 1,25-dihydroksywitaminy D w surowicy krwi i GPT i wydalania fosforanów. W krzywicy hipofosfatemicznej poziomy fosforanów w surowicy są niższe, ale wydalanie z moczem jest wysokie. Poziom wapnia i PTH w surowicy jest prawidłowy, a fosfataza alkaliczna jest często podwyższona. Jeśli oznaczonych krzywicy hipokalcemii bezwapniowy, hipofosfatemią czy nie jest lekki i wydalania fosforan nie jest zwiększona.

Hipofosfatemię wykryto już u noworodka. W 1-2 roku życia kliniczne objawy choroby rozwijają: opóźnienie wzrostu, wyraźne deformacje kończyn dolnych. Słabość mięśni jest umiarkowana lub nieobecna. Nieprawidłowo krótkie kończyny są charakterystyczne. U dorosłych osteomalacja stopniowo się rozwija.

Do tej pory opisano 4 typy dziedzicznych zaburzeń w krzywicy hipofosfatemicznej.

Typu I - zazębione z X-linked hipofosfatemią - Witamina D odporne krzywicy (hipofosfatemiczna kanalika, rodzinną hipofosfatemią, dziedziczna fosforanu cukrzycy nerkowa, cukrzyca fosforan, rodzinną trwałe cukrzycy fosforanowe, kanalików nerkowych, krzywicy, zespół Albright-Butler Bloomberg) - choroby, z powodu zmniejszenia wchłaniania zwrotnego fosforanu w proksymalnych kanalikach nerkowych i przejawia giperfosfaturiya, hipofosfatemią i rozwoju zmian rahitopodobnyh, które są oporne na konwencjonalne dawki witaminy D.

Przyjmuje się, że tak łączone X krzywica hipofosfatemiczna zakłócona regulacja aktywności hydroksylazy i 1-fosforanu, która wskazuje na defekt syntezy metabolitu witaminy D, 1,25 (OH) 2D3. Stężenie l, 25 (OH) 2D3 u pacjentów jest niewystarczająco zmniejszone dla obecnego stopnia hipofosfatemii.

Choroba objawia się do 2 lat życia. Najbardziej charakterystyczne cechy:

• karłowacenie, przysiady, duża siła mięśni; Nie ma hipoplazji szkliwa stałych zębów, ale są rozszerzenia przestrzeni miazgi; łysienie;
• hipofosfatemia i hiperfosfatemia z prawidłową zawartością wapnia we krwi i zwiększoną aktywnością fosfatazy alkalicznej;
• wyraźne deformacje nóg (z początkiem chodzenia);
• rengenologicheskie rahitopodobnyh zmiany kostne - szeroki korowej trzonu zagęszczający, szorstką siateczkę rysunku, osteoporoza nerwu błędnego deformacji kończyn dolnych, tworzenie opóźnienie szkielecie; całkowita zawartość wapnia w szkielecie jest zwiększona.

Nie ma żadnych naruszeń CBS i zawartości elektrolitów w osoczu. Poziom parathormonu we krwi jest prawidłowy. Poziom nieorganicznej surowicy fosforowej zmniejsza się do 0,64 mmol / l i mniej (z szybkością 1,29-2,26 mol / l). Zawartość wapnia w surowicy krwi jest normalna.

Reabsorpcja fosforanów w nerkach jest zmniejszona do 20-30% lub mniej, wydalanie fosforu z moczem zwiększa się do 5 g / dzień; aktywność fosfatazy alkalicznej wzrosła (2-4 razy w porównaniu z normą). Hiperaminoakropuria i glukozuria nie są charakterystyczne. Wapń wapnia nie ulega zmianie.

Przydzielanie 4 kliniczno-biochemiczne fosforanu cukrzycy przykład reakcji witaminy D. W pierwszym przykładzie wykonania, wzrost poziomu we krwi fosforanu nieorganicznego w trakcie leczenia jest związane ze wzrostem ich resorpcji w kanalikach nerkowych, w drugim - wzmocniony reabsorpcji fosforanu w nerkach i przewodzie pokarmowym, gdy trzeci - zwiększona resorpcja następuje dopiero w jelicie, a czwarta - znacznie zwiększona wrażliwość na witaminę D, tak, że nawet stosunkowo małe dawki witaminy D powoduje pojawianie się objawów zatrucia.

Typ II - forma krzywicy hypofosfatemicznej - jest autosomalną dominantą, niezwiązaną z chromosomem X. Choroba charakteryzuje się:

• początek choroby w wieku 1-2 lat;
• skrzywienie nóg z początkiem chodzenia, ale bez zmiany wzrostu, mocna budowa ciała, deformacje szkieletu;
• hipofosfatemia i hiperfosfatemia przy normalnym poziomie wapnia i umiarkowany wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej;
• RTG: lekkie oznaki krzywicy, ale z ciężką osteomalacją.

Nie ma zmian w składzie elektrolitów, CBS, stężenia parathormonu, składu aminokwasów we krwi, poziomu kreatyniny, resztkowego azotu w surowicy. Zmiany w moczu są nietypowe.

Typ III - autosomalny recesywny zależność od witaminy D (hipokalcemią krzywica, osteomalacja, hipofosfatemiczna witaminy D zależne-krzywica z aminoacydurii). Przyczyny tej choroby w sposób niezgodny z nerki 1,25 (OH) 2D3, co prowadzi do zaburzenia wchłaniania jelitowego wapnia i zaburzenia bezpośrednie działanie witaminy D na receptory specyficznej dla kości, hipokalcemii, giperaminoatsidurii, wtórnej nadczynności przytarczyc, zaburzenia fosforu i hipofosfatemią resorpcji.

Początek choroby odnosi się do wieku 6 miesięcy. Do 2 lat Najbardziej charakterystyczne cechy:

• pobudliwość, niedociśnienie, drgawki;
• hipokalcemia, hipofosfatemia, hiperfosfatemia i zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi. Zwiększono stężenie parathormonu w osoczu, a także obserwowano uogólnioną aminoacydurię i defekt, czasami - defektowe zakwaszenie moczu;
• późny początek chodzenia, niski wzrost, ciężkie szybko rozwijające się deformacje, osłabienie mięśni, niedorozwój szkliwa, anomalie zębów;
• Zdjęcie rentgenowskie ujawnia ostre zmiany rechotyczne w obszarach wzrostu długich kości rurkowych, przerzedzania warstwy korowej, tendencji do osteoporozy. Nie ma zmian w CBS, zawartość resztkowego azotu, ale stężenie l, 25 (OH) 2D3 we krwi jest znacznie zmniejszone.

Typ IV - niewydolność witaminy D3 - jest dziedziczony przez autosomalny recesywny typ lub występuje sporadycznie, głównie chore dziewczynki. Początek choroby obserwuje się we wczesnym dzieciństwie; charakteryzuje się:

• skrzywienie nóg, deformacja szkieletu, drgawki;
• częste łysienie i czasami anomalia zębów;
• Radiologicznie zmiany rezonansowe w różnym stopniu są wykrywane radiologicznie.

Rozpoznanie cukrzycy fosforanowej

Jednym z markerów pozwalających podejrzewać cukrzycę fosforanową jest nieskuteczność standardowych dawek witaminy D (2000-5000 IU / dzień) u dziecka cierpiącego na krzywicę. Jednak określenie "oporna na witaminę D krzywica", wcześniej stosowane w odniesieniu do fosforanu-cukrzycy, nie jest całkowicie poprawne.

[6], [7], [8], [9]

Diagnostyka laboratoryjna fosforanu-cukrzycy

U pacjentów z krzywicą hypofosfatemiczną wykryto hiperfosfatemię i hipofosfatemię. Zawartość parathormonu we krwi nie zmienia się ani nie zwiększa. U niektórych pacjentów zmniejsza się wrażliwość nabłonka kanalików na parathormon. Czasami zwiększa się aktywność fosfatazy alkalicznej. Hipokalcemię obserwuje się u pacjentów leczonych niedostatecznymi dawkami preparatów fosforowych.

Instrumentalna diagnostyka fosforanu-cukrzycy

Badanie radiologiczne kości ujawnia szeroką metafizę, zgrubienie warstwy korowej kości rurkowych. Zawartość wapnia w kościach jest zwykle zwiększona.

Diagnostyka różnicowa cukrzycy fosforanowej

Rozróżnić dziedziczne cukrzycy fosforan musi być witaminy D z niedoborem krzywica, które nadaje się do kompleksowej obróbki, zespół de Toni-Debre Fanconiego osteopatia w przewlekłej niewydolności nerek.

Jeśli po raz pierwszy u osoby dorosłej występują objawy cukrzycy fosforanowej, należy założyć onkogenną osteomalację z hipotrofią. Ten wariant zespołu paraneoplastycznego obserwuje się w wielu nowotworach, w tym w skórze (mnogie neopauzy dysplastyczne).

[10], [11]

Leczenie cukrzycy fosforanowej

Leczenie obejmuje spożycie fosforanu 10 mg / kg 4 razy dziennie jako obojętny roztwór fosforanu lub tabletek. Ponieważ fosforan może powodować nadczynność przytarczyc, witaminy D podaje się w postaci kalcytriolu w dawkach 0,005-0,01 mg / kg masy ciała, raz w dniu 1, a następnie 0.015-0.03 mg / kg po jeden raz dziennie w postaci dawki podtrzymującej. Występuje wzrost poziomu fosforanów i spadek poziomu fosfatazy alkalicznej, zanik objawów krzywicy i wzrost tempa wzrostu. Hiperkalcemia, hiperkalciuria i nefrokalcyoza o zmniejszonej czynności nerek mogą komplikować leczenie. U dorosłych pacjentów z onkogenem krzywicy znaczącą poprawę następuje po usunięciu guza mikrokomórkowej mezenchymalny która wytwarza przeciwciało, które obniża reabsorpcji fosforanu w proksymalnych kanalikach nerkowych.

Leczenie cukrzycy fosforanowej zalecane jest począwszy od wprowadzenia leków fosforowych (1-2 g / dobę), a następnie kontynuowania stosowania witaminy D. Ta technika pozwala osiągnąć efekt dzięki wprowadzeniu witaminy D w umiarkowanych dawkach. Jego początkowa dawka wynosi 20000-30000 ME dziennie. W ciągu 4-6 tygodni. Jest ona zwiększana o 10 000-15 000 IU dziennie, do czasu normalizacji poziomu fosforu we krwi, aktywności fosfatazy alkalicznej zmniejsza się, zanika ból w kościach kończyn dolnych, a struktura tkanki kostnej nie powraca. Konieczne jest monitorowanie uwalniania wapnia z moczem (test Sulkovicha). Brak objawów zatrucia, niewielkie wydalanie wapnia z moczem wskazuje na zwiększenie dawki witaminy D. W większości przypadków optymalna dawka witaminy D wynosi 100 000-150000 jm / dziennie. Pokazano połączenia witaminy D z difosfonianem (ksydyfonem) lub mieszaniną Albrighta (80 ml roztworu mieszaniny w 1 dniu w 5 przyjęciach). Obecność dużych deformacji układu kostnego służy jako wskazanie do leczenia ortopedycznego (unieruchomienie kończyn).

Fosforan-cukrzyca dla form I i II ma korzystne rokowanie na całe życie. U osób dorosłych z postacią II praktycznie nie występuje odkształcenie szkieletu. Przy stałym, trwającym przez całe życie leczeniu witaminą D korzystne jest prognozowanie życia i normalizacja metabolizmu min w postaciach III i IV.