Przyczyny choroby Alzheimera

Choroba Alzheimera jest uważana za najczęstszy typ demencji związanej z wiekiem: ta patologia występuje w około 40% przypadków wszystkich zdiagnozowanych demencji. Sto lat temu choroba była uważana za bardzo rzadką. Jednak dzisiaj liczba chorych szybko rośnie: tak bardzo, że choroba jest już klasyfikowana jako patologia epidemiczna. A najgorsze jest to, że dokładne przyczyny choroby Alzheimera nie zostały jeszcze ustalone. Lekarze biją na alarm, ponieważ brak wystarczających informacji o przyczynach nie pozwala na zatrzymanie rozwoju choroby, która często prowadzi do śmierci pacjentów.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Przyczyny choroby Alzheimera

Przyczyny rozwoju takiej choroby jak choroba Alzheimera nie zostały do dziś w pełni wyjaśnione przez naukowców. Przedstawiono kilka założeń, które mogłyby wyjaśnić powstawanie i dalsze zaostrzanie się reakcji zwyrodnieniowych w ośrodkowym układzie nerwowym. Ale: żadne z istniejących założeń nie zostało uznane przez społeczność naukową.

Zaburzenia w mózgu towarzyszące chorobie Alzheimera wykrywane są w trakcie diagnostyki: dotychczas nie udało się jednak ustalić mechanizmów powstawania i postępu zaniku struktur mózgowych.

Eksperci przyznają, że choroba Alzheimera ma nie jedną, ale co najmniej kilka przyczyn. W jej rozwoju główną rolę odgrywają defekty genetyczne: dotyczy to zwłaszcza rzadkich typów choroby, które zaczynają się rozwijać w stosunkowo młodym wieku (przed 65 rokiem życia).

Choroba Alzheimera dziedziczna jest przenoszona w sposób autosomalny dominujący. Przy tym typie transmisji prawdopodobieństwo wystąpienia choroby u dziecka wynosi 50%, rzadziej – 100%.

Całkiem niedawno naukowcom udało się zidentyfikować trzy patogenne geny, które działają jak prowokatory w rozwoju wczesnej demencji starczej. Najczęściej chorobę Alzheimera diagnozuje się, prowokując ją zmianą w genie zlokalizowanym na chromosomie XIV. Taki defekt występuje u około 65% pacjentów z tą chorobą.

Około 4% przypadków dziedzicznej choroby Alzheimera wiąże się z wadliwym genem na chromosomie I. Przy takim defekcie choroba nie rozwija się zawsze, ale tylko w przypadku obecności pewnych czynników ryzyka.

[ 6 ]

Teorie rozwoju

W ciągu ostatnich kilku dekad naukowcy przeprowadzili wiele badań nad przyczynami choroby Alzheimera. Jednak dokładna przyczyna choroby pozostaje niejasna. Obecnie specjaliści dysponują znaczną listą założeń teoretycznych, które mogłyby wyjaśnić, dlaczego występuje choroba Alzheimera. Istnieją wyraźne dowody na to, że patologia ma heterogeniczne pochodzenie - to znaczy, że u niektórych pacjentów jest spowodowana dziedzicznością, a u innych - innymi przyczynami. Powszechnie przyjmuje się również, że wczesny rozwój choroby (przed ukończeniem 65 roku życia) jest głównie związany z typem dziedzicznym. Jednak takie dziedziczne wczesne warianty stanowią tylko 10% całkowitej liczby osób, które zapadają na chorobę.

Niedawno naukowcy przeprowadzili kolejne badanie, w trakcie którego udało się zidentyfikować trzy geny odpowiedzialne za dziedziczną skłonność do choroby Alzheimera. Jeśli dana osoba ma taką kombinację genów, to ryzyko zachorowania na tę chorobę szacuje się na 100%.

Ale nawet kolosalne odkrycia naukowców w dziedzinie genetyki molekularnej nie pozwoliły na udzielenie odpowiedzi na pytanie, dlaczego u większości pacjentów rozwija się choroba Alzheimera.

Jakie teorie proponują naukowcy, aby odpowiedzieć na pytanie o przyczyny choroby Alzheimera? Istnieje ponad tuzin takich teorii, ale trzy z nich uważa się za wiodące.

Pierwsza teoria jest „cholinergiczna”. Stanowi podstawę większości metod leczenia stosowanych w chorobie Alzheimera. Zgodnie z tym założeniem choroba rozwija się z powodu zmniejszonej produkcji takiego neuroprzekaźnika jak acetylocholina. Ostatnio hipoteza ta doczekała się wielu obaleń, a najważniejszym z nich jest to, że leki korygujące niedobór acetylocholiny nie są szczególnie skuteczne w chorobie Alzheimera. Przypuszczalnie w organizmie zachodzą inne procesy cholinergiczne – na przykład uruchomienie pełnowymiarowej agregacji amyloidu i w rezultacie uogólnione zapalenie nerwów.

Prawie trzydzieści lat temu naukowcy zaproponowali drugą potencjalną teorię, zwaną teorią „amyloidu”. Zgodnie z tą hipotezą, główną przyczyną choroby Alzheimera jest gromadzenie się β-amyloidu. Nośnik informacji kodujący białko, które stanowi podstawę powstawania β-amyloidu, zlokalizowany jest w chromosomie 21. Co wskazuje na wiarygodność tej teorii? Przede wszystkim fakt, że wszystkie osoby z dodatkowym chromosomem 21 (zespół Downa) mają patologię podobną do choroby Alzheimera po osiągnięciu wieku 40 lat. Między innymi APOE4 (podstawowy czynnik choroby) wywołuje nadmierne gromadzenie się amyloidu w tkance mózgowej, zanim zostaną wykryte kliniczne objawy choroby. Nawet podczas eksperymentów na gryzoniach transgenicznych, u których syntetyzowano zmutowany typ genu APP, obserwowano fibrylarne nagromadzenia amyloidu w ich strukturach mózgowych. Ponadto obserwowano, że gryzonie wykazują inne bolesne objawy charakterystyczne dla choroby Alzheimera.

Naukowcom udało się stworzyć specyficzne serum, które oczyszcza struktury mózgu ze złogów amyloidu. Jednak jego stosowanie nie miało wyraźnego wpływu na przebieg choroby Alzheimera.

Trzecią podstawową hipotezą była teoria tau. Jeśli mamy wierzyć temu założeniu, to seria zaburzeń w chorobie Alzheimera zaczyna się od strukturalnego zaburzenia białka tau (białko tau, MAPT). Jak sugerują naukowcy, pasma maksymalnie fosforylowanego białka tau wiążą się ze sobą. W rezultacie w neuronach tworzą się sploty neurofibrylarne, co prowadzi do zaburzenia integracji mikrotubul i do niewydolności mechanizmu transportu wewnątrzneuronalnego. Procesy te wywołują zmianę w biochemicznej sygnalizacji komunikacji międzykomórkowej, a następnie prowadzą do śmierci komórek.

Przyczyny duchowe choroby Alzheimera

Niektórzy eksperci sugerują, że choroba Alzheimera jest wynikiem odkładania się substancji białkowych amyloidu w miejscach, w których łączą się neurony - wewnątrz synaps. Substancje białkowe tworzą pewien rodzaj połączenia z innymi substancjami, które wydaje się łączyć wnętrze neuronów i ich odgałęzienia. Proces ten jest szkodliwy dla normalnego funkcjonowania komórek: neuron traci zdolność do odbierania i przekazywania impulsów.

Według założeń niektórych specjalistów zajmujących się praktyką duchową, połączenie między makrocząsteczkami jest hamowane na etapie między częścią mózgu odpowiedzialną za logikę a układem limfatycznym. Jednocześnie z utratą pamięci, inteligencji, orientacji i zdolności mówienia, człowiek zachowuje adaptację społeczną, słuch muzyczny i zdolność odczuwania.

Choroba Alzheimera zawsze pojawia się w drugiej połowie życia: może to oznaczać, że połączenie z samym sobą zostaje utracone lub przeniesione na poziom fizyczny. Pacjenci dosłownie „wpadają w dzieciństwo”, a zauważa się wyraźną degradację.

Coraz większe przerwy w pamięci krótkotrwałej wskazują na oderwanie się od odpowiedzialności za to, co znajduje się w bezpośrednim otoczeniu. Osoba, która nie pamięta i żyje poza rzeczywistością, nie może początkowo ponosić odpowiedzialności za nic. Niezgodność w procesach zapamiętywania prowadzi do tego, że pacjent żyje tylko chwilą obecną lub udaje mu się połączyć przeszłość z teraźniejszością. Życie w typie „tu i teraz” może stać się nierozwiązywalnym problemem, a nawet przerażającym. To samo można powiedzieć o stopniowej utracie orientacji. Człowiek zdaje sobie sprawę, że nie osiągnął jeszcze prawdziwego celu w życiu, ale droga, którą powinien podążać, zostaje zagubiona. Traci punkty odniesienia dla swojego położenia, nie wie, dokąd prowadzi jego ścieżka. Ponieważ podróżnik nie widzi światła na swojej drodze, traci również nadzieję.

Skutkiem jest powtarzająca się i przedłużająca się depresja oraz utrata wiary w przyszłość.

Ponieważ samokontrola również stopniowo zanika, pacjenci mogą doświadczać spontanicznych wybuchów emocji – jak małe dziecko na przykład. Wszystkie momenty edukacyjne wypracowane w ciągu życia zostają zniszczone. W nocy taka osoba może obudzić się w ciemności, krzycząc, że nie wie, jak się nazywa i gdzie jest.

Utrata zdolności mówienia może wskazywać na brak chęci do mówienia – wszak świat nie wywołuje u pacjenta żadnych uczuć poza dezorientacją.

Depresja często wskazuje na relaks, odwołanie się do przeszłości i obecnego stanu umysłu. Pacjent z chorobą Alzheimera może stworzyć sobie uczucie euforii i pozostać w nim przez długi czas.

Ponieważ choroba Alzheimera potęguje zjawiska degradacji związane z wiekiem, pokazuje ogólny stan społeczeństwa, które „wydaje” coraz większą liczbę chorych na tę chorobę. Taka prawdopodobna przyczyna choroby Alzheimera, jak zwapnienie, może dotyczyć niemal wszystkich naczyń. Złogi białkowe tworzą się znacznie wcześniej niż złogi wapienne, cholesterolowe czy lipidowe, dlatego też należy skierować całą uwagę na ten czynnik, uważa wielu ekspertów.

Przyczyny śmierci w chorobie Alzheimera

Według najnowszych statystyk, około 60% pacjentów z chorobą Alzheimera jest narażonych na śmierć w ciągu trzech lat od wystąpienia choroby. Pod względem śmiertelności choroba Alzheimera znajduje się na 4. miejscu, po zawale serca, udarze i onkologii.

Choroba Alzheimera zaczyna się stopniowo, niemal niezauważalnie: sami pacjenci zauważają stałe uczucie zmęczenia i spowolnienia aktywności mózgu. Pierwsze objawy pojawiają się około 60-65 roku życia, stopniowo narastając i pogarszając się.

Przyczyną śmierci w chorobie Alzheimera w zdecydowanej większości przypadków jest niewydolność ośrodków nerwowych w mózgu - tych ośrodków, które odpowiadają za funkcjonowanie ważnych organów. Na przykład u pacjenta mogą rozwinąć się poważne dysfunkcje układu pokarmowego, utrata tzw. pamięci mięśniowej, która odpowiada za bicie serca i pracę płuc. W rezultacie dochodzi do zatrzymania akcji serca, rozwija się zastoinowe zapalenie płuc lub pojawiają się inne zagrażające życiu powikłania.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patogeneza choroby Alzheimera

Jak już wcześniej zauważyliśmy, naukowcy nie mają dokładnych, zweryfikowanych danych na temat rzeczywistych przyczyn choroby Alzheimera. Jednak fakt, że szybki rozwój choroby następuje w podeszłym wieku, można już uznać za pewną zależność od wieku. Zmiany związane z wiekiem można uznać za główny czynnik ryzyka choroby Alzheimera.

Następujące czynniki można uznać za całkowicie nieodwracalne:

• podeszły wiek (statystyki wskazują, że u osób powyżej 90 roku życia chorobę Alzheimera wykrywa się u ponad 40% chorych);
• należący do rodzaju żeńskiego;
• wcześniejsze urazy mózgu, do których zalicza się uszkodzenie czaszki podczas porodu;
• silny stres;
• częsta lub długotrwała depresja;
• słaby rozwój intelektualny (np. brak wykształcenia );
• niska aktywność umysłowa przez całe życie.

Do czynników teoretycznie możliwych do skorygowania zalicza się:

• nadmierne ciśnienie w naczyniach krwionośnych spowodowane nadciśnieniem tętniczym i/lub miażdżycą;
• hiperlipidemia;
• wysoki poziom cukru we krwi, cukrzyca;
• choroby układu oddechowego lub wieńcowego powodujące stan długotrwałego niedotlenienia.

Ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera można zmniejszyć, eliminując najczęstsze czynniki ryzyka:

• nadwaga;
• brak aktywności fizycznej;
• nadmierne spożycie kofeiny;
• palenie;
• niska aktywność umysłowa.

Niestety, istnieje udowodniony fakt: ignorancja i ciasnota umysłu mogą bezpośrednio wpływać na rozwój choroby. Niska inteligencja, słaba mowa, wąskie perspektywy - to również prawdopodobne przyczyny choroby Alzheimera.

Charakterystyka patogenetyczna choroby Alzheimera

• Neuropatologiczne cechy choroby Alzheimera.

Wraz z początkiem choroby obserwuje się zanik komórek nerwowych, dochodzi do zerwania połączeń synaptycznych w korze półkul i w poszczególnych strefach podkorowych. Gdy neurony obumierają, uszkodzone strefy zanikają, obserwuje się procesy zwyrodnieniowe obejmujące płaty skroniowe i ciemieniowe, obszar czołowej części kory zakrętu obręczy i zakręt obręczy.

Złogi amyloidu i splątki neurofibrylarne można zobaczyć pod mikroskopem podczas badania pośmiertnego. Złogi pojawiają się jako kondensacje amyloidu i elementów komórkowych wewnątrz i na powierzchni neuronów. Powiększają się w komórkach, tworząc włókniste, gęste struktury, czasami nazywane splątkami. Osoby starsze często mają te złogi w mózgu, ale pacjenci z chorobą Alzheimera mają ich szczególnie dużo, często w określonych obszarach mózgu (takich jak płaty skroniowe).

• Charakterystyka biochemiczna choroby Alzheimera.

Naukowcy ustalili, że choroba Alzheimera jest proteinopatią - patologią związaną z gromadzeniem się nieprawidłowo ustrukturyzowanych białek w strukturach mózgu, w tym β-amyloidu i białka tau. Nagromadzenia te tworzą małe peptydy o długości 39-43 aminokwasów: nazywane są β-amyloidami. Są one częścią białka prekursorowego APP - białka transbłonowego biorącego udział w rozwoju i regeneracji komórek nerwowych. U pacjentów z chorobą Alzheimera APP ulega proteolizie poprzez mechanizmy, które są nadal niejasne, dzieląc się na peptydy. Pasma β-amyloidu utworzone przez peptyd sklejają się ze sobą między komórkami, tworząc zagęszczenia - tzw. blaszki starcze.

Według innej klasyfikacji choroba Alzheimera również stanowi klasę tauopatii - chorób związanych z nieprawidłową, nieprawidłową agregacją białka tau. Każda komórka nerwowa ma szkielet komórkowy, częściowo składający się z mikrorurek. Rurki te pełnią funkcję swoistego przewodnika dla substancji odżywczych i innych substancji: łączą centrum komórki z jej obwodem. Białko tau, wraz z niektórymi innymi białkami, utrzymuje połączenie z mikrorurkami - na przykład jest ich stabilizatorem po reakcji fosforylacji. Choroba Alzheimera charakteryzuje się nadmierną, maksymalną fosforylacją, która prowadzi do sklejania się nici białkowych. To z kolei zaburza mechanizm transportu w komórce nerwowej.

• Charakterystyka patologiczna choroby Alzheimera.

Brak danych na temat tego, w jaki sposób mechanizm zaburzenia produkcji i dalszej akumulacji peptydów amyloidu prowadzi do zmian patologicznych charakterystycznych dla choroby Alzheimera. Akumulacja amyloidu została uznana za główne ogniwo w procesie degeneracyjnym komórek nerwowych. Być może akumulacja zakłóca homeostazę jonów wapnia, co prowadzi do apoptozy. Jednocześnie odkryto, że amyloid gromadzi się w mitochondriach, blokując funkcję poszczególnych enzymów.

Reakcje zapalne i cytokiny mają prawdopodobnie duże znaczenie patofizjologiczne. Procesowi zapalnemu towarzyszy nieuniknione uszkodzenie tkanek, ale w przebiegu choroby Alzheimera odgrywa on drugorzędną rolę lub jest wskaźnikiem odpowiedzi immunologicznej.

• Cechy genetyczne choroby Alzheimera.

Zidentyfikowano trzy geny odpowiedzialne za wczesny rozwój choroby Alzheimera (przed 65 rokiem życia). Kluczową rolę przypisuje się APOE, chociaż nie wszystkie przypadki choroby są związane z tym genem.

Mniej niż 10% chorób o wczesnym początku jest związanych z mutacjami rodzinnymi. Zmiany zostały odkryte w genach APP, PSEN1 i PSEN2, które przede wszystkim przyspieszają uwalnianie małego białka o nazwie abeta42, głównego składnika złogów amyloidu.

Wykryte geny nie wskazują na predyspozycje, ale częściowo zwiększają ryzyko. Za najczęstszy czynnik genetyczny uważa się allel rodzinny E4, związany z genem APOE. Prawie 50% przypadków rozwoju choroby jest z nim związanych.

Naukowcy jednomyślnie uważają, że inne geny, z różnym stopniem prawdopodobieństwa, są powiązane z rozwojem choroby Alzheimera. W tej chwili specjaliści przeanalizowali około czterystu genów. Na przykład jedna z odkrytych odmian RELN jest zaangażowana w rozwój choroby Alzheimera u pacjentek.