Choroba Fabry'ego

Choroba Fabry’ego (synonimy: choroba Fabry’ego (zespół), choroba Andersona, rozlany angiokeratoma) jest sfingolipidozą wywołaną niedoborem alfa-galaktozydazy A, która powoduje angiokeratoma, akroparestezję, zmętnienie rogówki, nawracające epizody gorączki do poziomu gorączkowego oraz niewydolność nerek lub serca.

Niedobór alfa-galaktozydazy A (ceramidazy) powoduje przerwanie rozszczepiania alfa-galaktozylu z cząsteczki ceramidu. Choroba jest przenoszona recesywnie, sprzężona z chromosomem X, a defekt zlokalizowany jest w Xq22. Nie zidentyfikowano żadnych cech etnicznych choroby. Rezultatem defektu enzymatycznego jest gromadzenie się nierozszczepionego tri- i diheksozyloceramidu, głównie w mięśniu sercowym i nerkach, a także w śródbłonku naczyniowym, przysadce mózgowej, neuronach pnia mózgu, okolicy międzymózgowia, splotach nerwowych przewodu pokarmowego i mięśniach szkieletowych.

[ 1 ]

Objawy choroby Farbi

Choroba zwykle objawia się u dzieci w wieku od 1 do 10 lat, ewentualnie u dorosłych, rzadko we wczesnym dzieciństwie. Pierwszymi objawami choroby są zazwyczaj bóle i pieczenie w rękach i nogach (parestezje) występujące w okresie przedpokwitaniowym lub dojrzewania, które mogą nasilać się przy kontakcie z gorącym (np. gorącą wodą) i są wywoływane przez wysiłek fizyczny, osłabienie, zmęczenie, bóle kończyn, zmniejszone pocenie się, niewyjaśnioną białkomocz, gorączkę i drobne fioletowe elementy na skórze. Wysypki plamisto-grudkowe (angiokeratoma) są zlokalizowane na pośladkach, w okolicy pępka, pachwin, w okolicy warg i palców. Dzieci często mają zaburzenia wegetatywne z zaburzeniami naczynioruchowymi aż do wyraźnego niedociśnienia ortostatycznego. Około 1/3 dzieci z chorobą Fabry'ego ma zespół stawowy przypominający reumatyczny. W miarę postępu choroby pojawiają się lub nasilają bóle mięśni i zmęczenie, pogarsza się wzrok (uszkodzenie naczyń siatkówki, zaćma), pojawiają się objawy uszkodzenia układu sercowo-naczyniowego i nerek, wzrasta ciśnienie krwi, a w wieku 30-40 lat rozwija się niewydolność serca i/lub nerek.

Uszkodzenia układu sercowo-naczyniowego w chorobie Fabry'ego objawiają się różnymi objawami i często decydują o rokowaniu choroby: mogą wystąpić kardiomiopatia przerostowa, dysfunkcja zastawek, zaburzenia rytmu serca i przewodzenia, objawy zakrzepowo-zatorowe oraz nadciśnienie naczyniowo-nerkowe.

Ból w chorobie Fabry’ego może mieć formę „kryzysów”, w postaci ataków intensywnego, przeszywającego, piekącego bólu w rękach i nogach, promieniującego do innych części ciała, trwającego od kilku minut do kilku dni, z towarzyszącą gorączką, kauzalgią i przyspieszonym OB.

Angiokeratoma mają wygląd punktowej, rogowaciejącej, naczyniowej wysypki o średnicy nie większej niż kilka milimetrów, która jest zlokalizowana w okolicy pępka, na kolanach, łokciach, czyli tam, gdzie skóra jest najbardziej narażona na rozciąganie. W biopsjach skóry w chorobie Fabry'ego wykrywa się obrzęk i śluzowate obrzmienie ścian naczyń skórnych, wyraźne teleangiektazje, zwyrodnienie i obumieranie śródbłonków, kompensacyjną proliferację perycytów i hiperplazję komórek tucznych. Na poziomie ultrastrukturalnym wykrywa się przekształcenie śródbłonków i perycytów w depocyty z powodu gromadzenia się w cytoplazmie dużych specyficznych granulek polimorficznych o różnej gęstości elektronowej z drobnym regularnym prążkowaniem, patognomonicznym dla choroby Fabry'ego. Kompleks wymienionych zmian strukturalnych można interpretować jako przejaw układowej waskulopatii. Najczęściej angiokeratoma występują w okresie dojrzewania i w niektórych przypadkach mogą być pierwszym objawem choroby.

Jednym z pierwszych objawów może być również charakterystyczny objaw rogówkowy w postaci gwiazdy, widoczny w lampie szczelinowej i niemający wpływu na ostrość widzenia.

Kardiomiopatia przerostowa w chorobie Fabry'ego jest najczęściej nieobturacyjna symetryczna, rzadziej - obturacyjna lub szczytowa. W niektórych przypadkach kardiomiopatia przerostowa u nastolatków może występować w izolacji bez angiokeratozy i białkomoczu. Chorobę Fabry'ego można podejrzewać w przypadkach niejasnej kardiomegalii z połączeniem skróconego odstępu PR (mniejszego lub równego 0,12 s), wysokiego napięcia zespołu komorowego w odprowadzeniach lewej klatki piersiowej i olbrzymich ujemnych załamków T. W przypadku nadciśnienia naczyniowo-nerkowego przerost mięśnia sercowego, wraz ze specyficzną zmianą (nagromadzeniem glikolipidów), wiąże się z utrzymującym się nadciśnieniem tętniczym i powoduje niewydolność lewej komory. Przy nadmiernym przeroście przegrody międzykomorowej (zwykle większym niż 20 mm) rozwija się obturacyjna postać kardiomiopatii przerostowej.

Badanie echokardiograficzne ujawnia zagęszczenie mięśnia sercowego z „ziarnistymi” inkluzjami, przerost przegrody międzykomorowej i tylnej ściany lewej komory. Scyntygrafia mięśnia sercowego z użyciem TL-201 ujawnia wzrost wnikania izotopów do mięśnia sercowego, głównie w wierzchołku serca, spowodowany odkładaniem się glikosfingolipidów i odnotowany jeszcze przed rozwojem oczywistego przerostu serca. Mikroskopia świetlna biopsji endomiokardialnej prawej komory ujawnia wakuolizację cytoplazmy, a mikroskopia elektronowa ujawnia elektronowo gęste złogi mielinowe.

Dysfunkcja zastawkowa objawia się najczęściej jako niedomykalność aorty związana z odkładaniem się złogów fosfolipidów w podścielisku zastawki lub, rzadziej, na skutek poszerzenia korzenia aorty.

U około 50% pacjentów wypadanie płatka zastawki mitralnej występuje w połączeniu z poszerzeniem aorty i utajoną kardiomiopatią.

Zaburzenia rytmu serca i przewodzenia objawiają się różnymi wariantami arytmii heterotopowych i bloków i są związane z uszkodzeniem węzłów zatokowych i przedsionkowo-komorowych. Możliwe jest osłabienie węzła zatokowego, objawiające się patologiczną bradykardią, migotaniem/trzepotaniem przedsionków, poprzecznym blokiem przedsionkowo-komorowym i ich kombinacją. Osłabienie węzłów zatokowych i przedsionkowo-komorowych leży u podstaw zespołu nagłej śmierci u pacjentów z chorobą Fabry'ego.

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe są związane ze zwiększoną agregacją płytek krwi i wysokim poziomem beta-tromboglobulin w osoczu krwi. Zakrzepica głębokich żył obwodowych i zakrzepica układu wrotnego w układzie tętnicy płucnej są częstsze.

Dysfunkcja nerek, związana przede wszystkim z odkładaniem się glikolipidów w śródbłonku kłębuszków nerkowych, objawia się nadciśnieniem tętniczym, białkomoczem i późniejszym rozwojem przewlekłej niewydolności nerek.

W przypadku choroby Fabry'ego często po jedzeniu występuje ból brzucha, nudności i biegunka.

Diagnoza choroby Fabry’ego

Diagnoza u pacjentów płci męskiej jest kliniczna, oparta na obecności typowych zmian skórnych (angiokeratoma) w dolnej części tułowia, a także charakterystycznych objawów neuropatii obwodowej (powodującej piekący ból w kończynach), zmętnienia rogówki i nawracających epizodów gorączki do poziomu gorączkowego. Śmierć następuje z powodu niewydolności nerek lub powikłań sercowych lub mózgowych nadciśnienia lub innych zmian naczyniowych. Heterozygotyczne kobiety są zwykle klinicznie bezobjawowe, ale mogą mieć łagodną postać choroby, często charakteryzującą się zmętnieniem rogówki.

Diagnozę stawia się na podstawie badania aktywności galaktozydazy, wykonywanego prenatalnie w amniocytach lub kosmkach kosmówki, bądź postnatalnie w surowicy lub leukocytach.

Najbardziej dostępną metodą diagnozowania choroby Fabry’ego jest określenie aktywności alfa-galaktozydazy w leukocytach lub hodowanych fibroblastach skóry. Badanie materiału biopsyjnego, w tym skóry i nerek, ma również znaczenie diagnostyczne. Prenatalna diagnoza choroby jest możliwa poprzez określenie aktywności alfa-galaktozydazy w hodowanych komórkach uzyskanych z płynu owodniowego.

[ 2 ]

Leczenie choroby Fabry’ego

Najbardziej obiecującą terapią do tej pory jest terapia zastępcza z wykorzystaniem rekombinowanej ludzkiej alfa-galaktozydazy A, którą podaje się dożylnie raz na dwa tygodnie. Wykazano znaczną skuteczność leku, która wyraża się zarówno w zmniejszeniu (aż do całkowitego zaniku) odkładania się glikolipidów w śródbłonku naczyniowym, jak i w zmniejszeniu nasilenia objawów klinicznych choroby. Leczenie Fabrazyme jest uzupełniane przez przepisywanie leków objawowych, jednak jeśli nie można zastosować tego leku, leczenie objawowe staje się leczeniem głównym i jest ono uwarunkowane charakterem objawów klinicznych u konkretnego pacjenta. Przeszczep nerki jest skuteczny w leczeniu niewydolności nerek.