Mieszana krioglobulinemia i uszkodzenie nerek

Mieszana krioglobulinemia to szczególny rodzaj układowego zapalenia małych naczyń, charakteryzujący się odkładaniem się krioglobulin w ścianie naczynia. Najczęściej objawia się zmianami skórnymi w postaci plamicy i kłębuszków nerkowych.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Przyczyny mieszana krioglobulinemia

Obecnie termin „krioglobulinemii samoistnej” należy traktować warunkowo, ponieważ przyczyna krioglobulinemii mieszanej jest jednoznacznie ustalona – są to zakażenia wirusowe. W zdecydowanej większości przypadków krioglobulinemii towarzyszy HCV, a rola innych wirusów (Epsteina-Barr, zapalenia wątroby typu A i B) jest mniej istotna. U pacjentów zakażonych HCV częstość wykrywania krioglobulinemii waha się od 34 do 54%. W krioglobulinemii mieszanej markery zakażenia HCV wykrywa się we krwi w 63–76% przypadków, a w krioprecypitatach – w 75–99% przypadków.

Uważa się, że HCV stymuluje proliferację specyficznego klonu limfocytów B, który wytwarza poliklonalny (IgM) lub monoklonalny (IgMic) czynnik reumatoidalny. Wiązanie tego ostatniego we krwi lub in situ z IgG (w zakażeniu HCV IgG wykazuje właściwości przeciwciał przeciwko HCV) prowadzi do powstawania krioglobulin typu II, których odkładanie się w ścianie małych naczyń, w tym naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych, wiąże się ze zużyciem składników dopełniacza, co powoduje uszkodzenie ściany naczyniowej i rozwój stanu zapalnego.

Okazało się, że monoklonalny czynnik reumatoidalny IgMic mieszanych krioglobulin ma zdolność wiązania się z fibronektyną macierzy mezangialnej kłębuszków nerkowych, co wyjaśnia wysoką nefrytogenność krioglobulin typu II. Uszkodzenie nerek obserwuje się w obu typach mieszanej krioglobulinemii, ale w typie II - 3 razy częściej.

W odróżnieniu od typu III, w którym objawy nerkowe są niespecyficzne, w typie II z monoklonalnym IgMic rozwija się kłębuszkowe zapalenie nerek o szczególnych cechach morfologicznych, pozwalających uznać je za odrębną odmianę kłębuszkowego zapalenia nerek - krioglobulinemię.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Patogeneza

Morfologicznie krioglobulinemiczne kłębuszkowe zapalenie nerek jest odmianą mezangiokapilarnego kłębuszkowego zapalenia nerek związaną niemal wyłącznie z mieszaną krioglobulinemią typu II i charakteryzującą się cechami, które odróżniają ją zarówno od idiopatycznego mezangiokapilarnego kłębuszkowego zapalenia nerek typu I, jak i rozlanego proliferacyjnego tocznia nerkowego. Należą do nich:

• Masywna infiltracja kłębuszków nerkowych przez leukocyty, głównie monocyty/makrofagi, powodująca wyraźną proliferację naczyń włosowatych.
• Obecność tzw. „wewnątrzświatłowych” zakrzepów w naczyniach włosowatych kłębuszków nerkowych – bezpostaciowych eozynofilowych depozytów PAS-dodatnich o różnej wielkości, przylegających do wewnętrznej powierzchni ściany naczynia włosowatego i często całkowicie blokujących światło naczyń włosowatych. Metoda immunofluorescencyjna ujawniła obecność krioglobulin identycznych z krążącymi w składzie tych wewnątrzwłośniczkowych depozytów. Mikroskopia elektronowa ujawnia włóknistą lub mikrotubularną strukturę tych depozytów, identyczną ze strukturą krioprecypitatu uzyskanego od tego samego pacjenta in vitro.
• Podwójna ściana kłębuszkowej błony podstawnej z powodu wstawania monocytów/makrofagów pomiędzy błonę podstawną kłębuszkową a komórki śródbłonka lub nowo utworzony materiał przypominający błonę. Podwójna ściana kłębuszkowej błony podstawnej jest bardziej widoczna w krioglobulinemijnym kłębuszkowym zapaleniu nerek niż w kłębuszkowym zapaleniu nerek mezangialnych, gdzie wynika z wstawania komórek mezangialnych. Około 30% pacjentów z krioglobulinemijnym kłębuszkowym zapaleniem nerek ma cechy zapalenia naczyń małych i średnich tętnic, charakteryzujące się martwicą włóknikowatą i naciekiem monocytów w ścianie naczynia. Zapalenie naczyń nerek może wystąpić przy braku zajęcia kłębuszkowego i często koreluje z ciężkością plamicy lub zapalenia naczyń tętnic krezkowych.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Objawy mieszana krioglobulinemia

Objawy mieszanej krioglobulinemii obejmują rozwój krioglobulinemii vasculitis, którą obserwuje się u 50-67% pacjentów, średnio po 15 latach zakażenia HCV. Krioglobulinemia vasculitis najczęściej rozwija się u kobiet, w większości przypadków w wieku 40-50 lat. Objawy krioglobulinemii vasculitis charakteryzują się znacznym polimorfizmem. Najczęstsze są wyczuwalne plamice na skórze kończyn dolnych, czasami z owrzodzeniem, bóle stawów, zespół Raynauda i polineuropatia obwodowa. Charakterystyczne są również zespół bólu brzucha (prowadzący w niektórych przypadkach do interwencji chirurgicznej) i hepatosplenomegalia. Rzadziej obserwuje się zespół Sjögrena i limfadenopatię.

Uszkodzenie nerek w mieszanej krioglobulinemii

Kłębuszkowe zapalenie nerek jest najczęstszym zapaleniem trzewnym, obserwowanym u 35-50% pacjentów z mieszaną krioglobulinemią. Objawy mieszanej krioglobulinemii i uszkodzenia nerek pojawiają się zwykle kilka miesięcy lub lat po pierwszych objawach choroby (plamica, bóle stawów), ale u niektórych pacjentów kłębuszkowe zapalenie nerek łączy się z objawami pozanerkowymi już na początku krioglobulinemii. W rzadkich przypadkach rozwój kłębuszkowego zapalenia nerek poprzedza inne objawy mieszanej krioglobulinemii (maska nerkowa). Proces nerkowy objawia się ostrym zespołem nerczycowym u około jednej czwartej pacjentów, zespołem nerczycowym u 20%, a ponad 50% ma umiarkowany zespół moczowy, objawiający się białkomoczem i erytrocyturią. U mniej niż 5% pacjentów kłębuszkowe zapalenie nerek od samego początku przyjmuje szybko postępujący przebieg lub debiutuje jako oliguryczna ostra niewydolność nerek. U chorych na krioglobulinemię kłębuszkowego zapalenia nerek wcześnie i w większości przypadków rozwija się ciężkie nadciśnienie tętnicze, którego powikłania (ostry zawał mięśnia sercowego, udar) mogą prowadzić do zgonu pacjenta.

Przebieg kłębuszkowego zapalenia nerek w mieszanej krioglobulinemii jest zmienny. Prawie jedna trzecia pacjentów, zwłaszcza w obecności ostrego zespołu nerczycowego, osiąga remisję procesu nerkowego w okresie od kilku dni do kilku tygodni. W większości przypadków obserwuje się stabilny przebieg zapalenia nerek z minimalnym zespołem moczowym i prawidłową czynnością nerek. U 20% pacjentów kłębuszkowe zapalenie nerek przyjmuje przebieg falowy z częstymi nawrotami ostrego zespołu nerczycowego, zbiegającymi się z reguły z zaostrzeniem zapalenia naczyń i nawrotem objawów pozanerkowych. Postęp krioglobulinemii kłębuszkowego zapalenia nerek z rozwojem terminalnej niewydolności nerek obserwuje się rzadko (10% przypadków), z reguły u pacjentów ze stale wysoką lub rosnącą krioglobulinemią. Uważa się, że ciężkość uszkodzenia nerek w krioglobulinemii naczyniowej zwykle nie koreluje z poziomem krioglobulinemii, jednak w badaniu NA. Mukhina, LV Kozlovskaya ustaliła wysoką częstość szybko postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek i zespołu nerczycowego z wysokim poziomem krioglobulin typu II (ponad 1 mg/ml).

Formularze

Krioglobuliny to immunoglobuliny surowicze, które mają właściwość odwracalnego zimnego wytrącania. W zależności od składu istnieją 3 rodzaje krioglobulin.

• Krioglobuliny typu I to monoklonalne immunoglobuliny, głównie klasy IgM; ten typ krioglobuliny, występujący w szpiczaku mnogim lub chorobie Waldenströma, rzadko powoduje uszkodzenie nerek.
• Krioglobuliny typu II i III są mieszane, ponieważ składają się z co najmniej 2 immunoglobulin, z których jedna (poliklonalna IgG) działa jako antygen, a druga, która jest przeciwciałem, jest związaną z nią immunoglobuliną (anty-IgG), zwykle klasy IgM, która ma aktywność czynnika reumatoidalnego. Skład krioglobulin w typie II obejmuje monoklonalne IgM (zawierające głównie jeden typ łańcuchów lekkich - k), w typie III - poliklonalne (zawierające łańcuchy lekkie k i X).

Mieszana krioglobulinemia typu II i III może rozwinąć się w wielu chorobach zakaźnych i autoimmunologicznych, w tym przypadku nazywa się ją wtórną mieszaną krioglobulinemią. Do niedawna u około 30% pacjentów nie udało się ustalić związku między krioglobulinemią a inną patologią, co doprowadziło do powstania terminu „samoistna krioglobulinemią”. Samoistna krioglobulinemią została opisana przez M. Meltzera w 1966 roku jako zespół obejmujący ogólne osłabienie, plamicę, bóle stawów (triada Meltzera) w połączeniu z krioglobulinemią typu II.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostyka mieszana krioglobulinemia

Diagnostyka laboratoryjna krioglobulinemii mieszanej

Rozpoznanie mieszanej krioglobulinemii polega na wykryciu krioglobulin w surowicy krwi (poziom kriokrytu powyżej 1%). Czynnik reumatoidalny IgM jest często wykrywany w wysokim mianie. Krioglobulinemijne zapalenie naczyń charakteryzuje się spadkiem całkowitej aktywności hemolitycznej składników dopełniacza CH50, C4 i Clq przy prawidłowej zawartości C3, której spadek jest typowy dla niekrioglobulinemijnego kłębuszkowego zapalenia nerek mezangiokapilarnego.

Dużą wartość diagnostyczną ma wykrywanie markerów zapalenia wątroby typu C w surowicy krwi: przeciwciał HCV i HCV RNA.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Leczenie mieszana krioglobulinemia

W leczeniu aktywnego krioglobulinemii kłębuszkowego zapalenia nerek (ostrego zapalenia nerek i/lub zespołu nerczycowego z szybkim rozwojem niewydolności nerek) należy zalecić leczenie immunosupresyjne (połączenie glikokortykoidów i cytostatyków) oraz plazmaferezę (krioferezę).

• Leczenie mieszanej krioglobulinemii glikokortykosteroidami rozpoczyna się od dożylnego podawania ultrawysokich dawek (1 g metyloprednizolonu) przez 3 dni, a następnie przejścia na doustne podawanie prednizolonu w dawce 1 mg/kg masy ciała na dobę przez 4 tygodnie, po czym dawkę leku stopniowo zmniejsza się do dawki podtrzymującej, którą utrzymuje się przez kilka miesięcy. Cyklofosfamid przepisuje się w dawce 2 mg/kg masy ciała na dobę przez co najmniej 4 miesiące lub w postaci terapii pulsacyjnej w dawce 800-1000 mg dożylnie w odstępach 3-4 tygodniowych, aż do ustąpienia ostrych zespołów nerczycowych lub nerczycowych. Dawka cyklofosfamidu zależy od stanu czynności nerek: jeśli stężenie kreatyniny we krwi wynosi powyżej 450 μmol/l, zmniejsza się ją o 50%.
• Zabieg plazmaferezy lub krioaferezy wykonuje się 3 razy w tygodniu przez 2-3 tygodnie wyłącznie w połączeniu z aktywną terapią immunosupresyjną, co pomaga uniknąć rozwoju zespołu odbicia, który może wystąpić po zakończeniu zabiegów na skutek wzrostu kriokrytu.

Obecnie podejście do leczenia krioglobulinemii naczyniowej, w tym kłębuszkowego zapalenia nerek, uległo zmianie, co ułatwiło zidentyfikowanie związku między krioglobulinemią a zakażeniem wirusem HCV. Uważa się, że etiotropowe leczenie mieszanej krioglobulinemii, mające na celu eradykację wirusa, doprowadzi do zaniku krioglobulinemii i objawów klinicznych zapalenia naczyń wywołanego przez nią. W tym celu zaleca się przepisywanie leków alfa-interferonowych w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną. Najlepiej długotrwałe (przez 12 miesięcy) leczenie lekami alfa-interferonowymi w dawce 5 mln IU na dobę w skojarzeniu z rybawiryną (1000-1200 mg/dobę).

Wiele badań nad skutecznością leków przeciwwirusowych w krioglobulinemii naczyń związanej z zakażeniem HCV wykazało, że poprawiają one przebieg procesu skórnego, prowadzą do eliminacji markerów HCV, obniżenia poziomu kriokrytu i zwiększenia CH-50, ale nie wpływają na aktywność kłębuszkowego zapalenia nerek i nie zapobiegają jego postępowi.

Ponadto pozytywny efekt był krótkotrwały. Zaprzestanie terapii skutkowało nawrotami wiremii i towarzyszyło mu wysokie występowanie zaostrzeń krioglobulinemii naczyń w ciągu następnych 3-6 miesięcy. W związku z tym terapia przeciwwirusowa jest zalecana u pacjentów z krioglobulinemią nefropatii HCV z ciężkim zespołem moczowym bez dysfunkcji nerek lub z początkowymi objawami niewydolności nerek. U pacjentów z aktywnym krioglobulinemią nefropatii HCV, objawiającym się ostrym zespołem nerczycowym lub nerczycowym i szybko narastającą niewydolnością nerek, wskazane jest stosowanie glikokortykosteroidów i leków cytostatycznych w połączeniu z plazmaferezą.

Prognoza

Istnieją dwie grupy kryteriów prognostycznych krioglobulinemii kłębuszkowego zapalenia nerek związanego z wirusem zapalenia wątroby typu C: kliniczne i morfologiczne.

• Do czynników klinicznych niekorzystnego rokowania w mieszanej krioglobulinemii należą: wiek powyżej 50 lat, płeć męska, jednoczesne zakażenie wirusem HBV i HCV, objawy replikacji wirusa, marskość wątroby, nawracająca plamica skórna, nadciśnienie tętnicze, stężenie kreatyniny we krwi powyżej 130 μmol/l na początku choroby, hipokomplementemia, poziom kriokrytu powyżej 10%.
• Objawy morfologiczne zapalenia nerek, takie jak skrzepliny wewnątrzwłośniczkowe, ciężkie nacieki monocytowe w kłębuszkach nerkowych oraz ostre zapalenie naczyń tętnic wewnątrznerkowych, wiążą się z niekorzystnym rokowaniem w mieszanej krioglobulinemii.

[ 30 ], [ 31 ]