Mieszana krioglobulinemia i uszkodzenie nerek

Mieszana krioglobulinemia - specjalny rodzaj układowego zapalenia naczyń drobnych naczyń krwionośnych, charakteryzuje się odkładaniem w krioglobulinami ścianek naczyń, a najczęściej objawia się uszkodzeń skóry, plamica kłębuszków nerkowych.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Przyczyny mieszana krioglobulinemia

Obecnie określenie "niezbędna krioglobulinemia" należy uznać za warunkowe, ponieważ przyczyna mieszanej krioglobulinemii jest wyraźnie ustalona - są to infekcje wirusowe. W ogromnej większości przypadków krioglobulinemia wiąże się z HCV, a rola innych wirusów (Epstein-Barr, WZW A i B) jest mniej znacząca. U pacjentów zakażonych HCV częstość krioglobulinemii wynosi od 34 do 54%. W przypadku mieszanej krioglobulinemii we krwi zakażenia HCV wykrywa się w 63-76% przypadków, aw krioprecypitacie 75-99% przypadków.

HCV prawdopodobnie stymuluje proliferację określonych klonów limfocytów B wytwarzających przeciwciała poliklonalne (IgM) albo monoklonalne (IgMic) czynnik reumatoidalny. Ten ostatni w krwi wiązanie lub in situ z przeciwciałem (z zakażeniem HCV IgG wykazuje właściwości przeciwciał HCV) prowadzi do powstawania krioglobulinami typu II osadzania co w ścianie małych naczyń, w tym naczyń włosowatych kłębuszków, towarzyszy zużycie składników dopełniacza wywoływać uszkodzenie naczyń ściany i rozwój stanu zapalnego.

Stwierdzono, że przeciwciała monoklonalne czynnik reumatoidalny IgMic mieszane krioglobuliny ma zdolność do wiązania się z fibronektyną kłębuszkowego osnowy mezangialnej, co wyjaśnia wysokiej nefritogennost krioglobuliny typu II. Uszkodzenie nerek odnotowano w obu rodzajach mieszanej krioglobulinemii, ale w typie II - 3 razy częściej.

W przeciwieństwie do tego, typ III, w którym objawy nerek nieswoistych, z typu II monoklonalne IgMic rozwija się zapalenie kłębuszków nerkowych specyficznych cech morfologicznych, które pozwalają na określenie go jako oddzielny przykład zapalenie kłębuszków nerkowych - cryoglobulinaemic.

[7], [8], [9], [10], [11]

Patogeneza

Morfologicznie cryoglobulinaemic wykonania mesangiocapillary kłębuszkowe zapalenie nerek jest zapalenie kłębuszków nerkowych związane prawie wyłącznie typu II krioglobulinemii mieszanego i mające cechy odróżniające je zarówno z idiopatycznym mesangiocapillary typu I, zapalenie kłębuszków nerkowych oraz w rozproszonym proliferacyjnej toczniowe zapalenie nerek. Należą do nich:

• Masywna infiltracja kłębuszków przez leukocyty, głównie monocyty / makrofagi, które powodują wyraźną proliferację endokapilarną.
• Obecność tak zwanego „” śródnaczyniowego skrzeplin kłębuszkowego kapilar - amorficzna eozynofilowe PAS-dodatnie złoża różnych rozmiarach w sąsiedztwie wewnętrznej powierzchni ścianki kapilary, a często w całości okluzyjne strumienia kapilar. Metoda immunofluorescencji ujawniła obecność krioglobulin, identycznych do krążących, w składzie tych depozytów wewnątrzfazowych. Mikroskopia elektronowa ujawnia strukturę włókienkową lub mikrotubulową tych złogów, identyczną z krioprecypitatem uzyskanym od tego samego pacjenta in vitro.
• Turbowentylatorowe kłębuszkowej błony podstawnej powodu wstawioną pomiędzy monocyty / makrofagi błony podstawnej kłębuszków oraz komórek śródbłonka i nowo utworzonego materiału membranowego podobne. Dvukonturnost kłębuszkowej błony podstawnej kłębuszków nerkowych w cryoglobulinemic bardziej wyraźne niż w mesangiocapillary kłębuszkowe zapalenie nerek, gdzie pojawia się jako skutek wstawienie komórek mezangialnych. Około 30% pacjentów z krioglobulinemicznym kłębuszkowym zapaleniem nerek ma objawy zapalenia naczyń małych i średnich tętnic charakteryzujące się nekrozą fibrynoidową i infiltracją ściany naczynia monocytarnego. Zapalenie naczyń nerkowych jest możliwe przy braku zmian kłębuszkowych i często koreluje z ciężkością plamicy lub zapaleniem naczyń tętnic krezkowych.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Objawy mieszana krioglobulinemia

Objawy mieszanej krioglobulinemii polegają na rozwoju krioglobulinemicznego zapalenia naczyń, które występuje u 50-67% pacjentów, średnio po 15 latach zakażenia HCV. Krioglobulinemiczne zapalenie naczyń  często rozwija się u kobiet, w większości przypadków w wieku 40-50 lat. Objawy krioglobulinemicznego zapalenia naczyń różnią się istotnie polimorfizmem. Najczęściej obserwowana dotykana plamica na skórze kończyn dolnych, czasami z owrzodzeniem, bóle stawów, zespół Raynauda, obwodowa polineuropatia. Charakteryzuje się zespołem bólu brzucha (który w niektórych przypadkach prowadzi do interwencji chirurgicznych), hepatosplenomegalią. Rzadziej obserwuje się zespół Sjogrena, powiększenie węzłów chłonnych.

Uszkodzenie nerek w mieszanej krioglobulinemii

Kłębuszkowe zapalenie nerek  - najczęstszą Wnętrzności obchodzony w 35-50% pacjentów z mieszanej krioglobulinemii. Objawy mieszanej krioglobulinemii i uszkodzenia nerek, pojawiają się zwykle po kilku miesiącach lub latach od pierwszych objawów choroby (plamica, bóle stawów), ale u niektórych pacjentów kłębuszkowe zapalenie nerek w połączeniu z extrarenal objawów w kriglobulinemii otwarcia. W rzadkich przypadkach, rozwój zapalenia kłębuszków nerkowych przed innymi przejawami zapalenia nerek mieszanej krioglobulinemii (maska). Proces nerek ujawnia zespół ostronefriticheskim około ćwierć pacjentów, nerczycowy - 20%, ponad 50%, ma umiarkowaną zespół moczu objawia białkomocz i czerwonych krwinek. Mniej niż 5% pacjentów z kłębuszków nerkowych początku szybko przejmuje podczas debiutu oliguric lub ostrej niewydolności nerek. U chorych na kłębuszkowe zapalenie nerek cryoglobulinaemic wspomniano wcześniej, aw wielu przypadkach ciężkie nadciśnienie tętnicze, powikłania, z których (ostry zawał mięśnia sercowego, udar mózgu) może spowodować śmierć pacjenta.

Przebieg kłębuszkowego zapalenia nerek w mieszanej krioglobulinemii jest zmienny. Prawie jedna trzecia pacjentów, szczególnie w przypadku zespołu ostrego, osiąga remisję procesu nerkowego w okresie od kilku dni do kilku tygodni. W większości przypadków obserwuje się stabilny przebieg zapalenia nerek z minimalnym zespołem moczu i prawidłową czynnością nerek. U 20% pacjentów zapalenie kłębuszków nerkowych nabiera falistego przebiegu z częstymi nawrotami zespołu ostrego przeziębienia, które z reguły pokrywają się z zaostrzeniem zapalenia naczyń i nawrotem objawów pozanerkowych. Progresja krioglobulinemicznego zapalenia kłębuszków nerkowych z rozwojem terminalnej niewydolności nerek występuje rzadko (10% przypadków) z reguły u pacjentów z ciągle wysoką lub wzrastającą krioglobulinemią. Uważa się, że nasilenie uszkodzenia nerek w krioglobulinemicznym zapaleniu naczyń zazwyczaj nie koreluje z poziomem krioglobulinemii, jakkolwiek w badaniu NA. Mukhina, L.V. Kozłowskaa wykazała wysoką częstość występowania szybko postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek i zespołu nerczycowego o wysokim poziomie krioglobuliny typu II (więcej niż 1 mg / ml).

Formularze

Krioglobuliny są immunoglobulinami surowicy mającymi właściwości odwracalnego zimnego wytrącania. W zależności od składu izolowane są 3 typy krioglobulin.

• Krioglobuliny klasy I obejmują monoklonalne immunoglobuliny z przewagą klasy IgM; Ten typ krioglobuliny wykryty w szpiczaku mnogim lub chorobie Waldenstrom rzadko powoduje uszkodzenie nerek.
• rodzaje krioglobuliny II i III są mieszane, składają się one z co najmniej dwóch przeciwciał, z których jeden (poliklonalnych IgG) działa jako antygen, a drugi jest przeciwciałem, - wiąże immunoglobuliny (anty-IgG), na ogół klasa IgM, które ma aktywność czynnika reumatoidalnego. Kompozycja typu II z krioglobulinami zawiera monoklonalne IgM (zawierający głównie jeden typ łańcucha lekkiego - k), gdy typ III - poliklonalne (zawiera K i X lekkich).

Mieszana krioglobulinemia typu II i III może rozwijać się z różnymi chorobami zakaźnymi i autoimmunologicznymi, w tym przypadku nazywana jest wtórną mieszaną krioglobulinemią. Do niedawna około 30% pacjentów nie ustaliło związku krioglobulinemii z inną patologią, co doprowadziło do pojawienia się terminu "niezbędna krioglobulinemia". Niezbędny krioglobulinemia został opisany w 1966 roku M. Meltzer D. W zespole tym ogólne osłabienie, bóle stawów, plamica (Meltzer triad) w połączeniu z krioglobulinemia typu II.

[21], [22], [23], [24], [25], [26]

Diagnostyka mieszana krioglobulinemia

Diagnostyka laboratoryjna mieszanej krioglobulinemii

Rozpoznanie mieszanej krioglobulinemii polega na wykryciu krioglobulin w surowicy krwi (poziom kriokrytów jest większy niż 1%). Czynnik reumatoidalny IgM jest często wykrywany w wysokim mianie. Dla cryoglobulinemic naczyń charakteryzuje się zmniejszenie całkowitej aktywności hemolitycznej, CH50 dopełniacza Clq-C4 i składniki z normalną redukcji C3, które jest typowe dla nekrioglobulinemicheskogo mesangiocapillary zapalenie kłębuszków nerkowych.

Wielką wartością diagnostyczną jest wykrywanie w surowicy krwi markerów zapalenia wątroby typu C: przeciwciał HCV i HCV-RNA.

[27], [28], [29]

Leczenie mieszana krioglobulinemia

W leczeniu aktywnego zapalenia kłębuszków nerkowych cryoglobulinemic (ostronefritichesky i / lub z zespołem nerczycowym sindroms szybkiego rozwoju niewydolności nerek) należy leczenie immunosupresyjne (kortykosteroidy i leki cytotoksyczne kombinacji), plazmaferezy (krioaferez).

• Leczenie mieszanych glukokortykoidów krioglobulinemia rozpoczyna się od dożylnego podawania dawek ultrawysokiej (1 g metyloprednizolon) przez 3 dni, a następnie przenieść do przyjmowania doustnego prednizolonu w dawce 1 mg / kg masy ciała na dzień przez 4 tygodnie, po czym dawkę stopniowo zmniejszono do konserwacji który jest przechowywany przez kilka miesięcy. Cyklofosfamid jest podawany w dawce wynoszącej 2 mg / kg masy ciała na dzień, przez co najmniej 4 miesięcy, albo w postaci terapii impulsowym 800-1000 mg dożylnie w odstępach 3-4 tygodni bańki ostronefriticheskogo lub zespół nerczycowy. Cyklofosfamid dawka zależy od stanu nerek: gdy zawartość kreatyniny we krwi powyżej 450 mikromoli / l zmniejsza się o 50%.
• Plazmaferezy wykonywane krioaferez lub 3 razy w tygodniu przez 2 do 3 tygodni tylko w połączeniu z aktywnym leczeniem immunosupresyjnym, który pozwala uniknąć rozwoju syndromu „odbicia” możliwe po zakończeniu procedury ze względu na wzrost cryocrit.

Obecnie zmieniło się podejście do leczenia krioglobulinemicznego zapalenia naczyń, w tym zapalenia kłębuszków nerkowych, co ułatwiła identyfikacja związku między krioglobulinemią a zakażeniem HCV. Uważa się, że eti-kiotyczne leczenie mieszanej krioglobulinemii, mające na celu zwalczenie wirusa, doprowadzi do zniknięcia krioglobulinemii i klinicznych objawów zapalenia naczyń spowodowanych przez nią. W tym celu zaleca się przepisywanie preparatów interferonu α w postaci monoterapii lub w połączeniu z rybawiryną. Korzystnie długotrwałe (w ciągu 12 miesięcy) leczenie preparatami α-interferonu w dawce 5 milionów IU dziennie w połączeniu z rybawiryną (1000-1200 mg / dzień).

Kilka badań na skuteczność leków z cryoglobulinemic naczyń związanych z HCV, wykazano, że zwiększają one przepływ procesu skóry prowadzi do eliminacji markerów HCV, zmniejszając poziom cryocrit i poprawy SN-50, ale nie wpływają na aktywność kłębuszkowe zapalenie nerek i nie zapobiegają jego postęp.

Ponadto pozytywny efekt był krótkotrwały. Przerwanie leczenia spowodowało nawrót wiremii i towarzyszyło mu wysokie występowanie zaostrzeń krioglobulinemicznego zapalenia naczyń w ciągu następnych 3-6 miesięcy. W związku z tym zaleca się stosowanie leczenia przeciwwirusowego u pacjentów z krioglobulinemią związaną z HCV zapaleniem nerek z ciężkim zespołem moczowym bez zaburzonej czynności nerek lub z początkowymi objawami niewydolności nerek. Pacjenci z aktywnym towarzyszącym krioglobulinemicznym zapaleniem nerek wywołanym HCV, z objawami zespołu ostrego lub nerczycowego i szybko rosnącą niewydolnością nerek, wykazywali glikokortykosteroidy i leki cytostatyczne w połączeniu z plazmaferezą.

Prognoza

Istnieją 2 grupy kryteriów prognostycznych dla krioglobulinemicznego kłębuszkowego zapalenia nerek związanego z wirusem zapalenia wątroby typu C, zarówno klinicznych, jak i morfologicznych.

• Czynniki kliniczne niekorzystnym rokowaniem mieszana krioglobulinemia obejmują wiek ponad 50 lat, płeć męska, kombinacją HBV i HCV, replikacja wyposażony marskość wirusa, nawracające skórną małopłytkowa, nadciśnienie, stężenie kreatyniny we krwi powyżej 130 pmol / l na początku choroby, hypocompletenemia, poziom kriokrytu ponad 10%.
• Miesza się ze złym rokowaniem krioglobulinemii związane cechy morfologiczne takie jak zapalenie nerek intracapillary skrzepów krwi, ciężkość infiltrację monocytów kłębuszków oraz ostre zapalenie naczyń tętnicy wewnątrznerkowym.

[30], [31]