Rak jąder

Rak jądra jest najczęściej występującym nowotworem litym u mężczyzn w wieku 15–35 lat.

Częstość występowania jest 2,5 do 20 razy wyższa u pacjentów z wnętrostwem, nawet gdy niezstąpione jądro zostało chirurgicznie zstąpione. Rak może rozwinąć się również w jądrze, które normalnie zstąpiło. Przyczyna raka jądra jest nieznana.

Epidemiologia

Rak jądra stanowi 0,5% wszystkich nowotworów złośliwych u mężczyzn, występuje najczęściej u osób w wieku od 15 do 44 lat i jest główną przyczyną zgonów wśród nowotworów złośliwych w tej grupie wiekowej.

Około 90-95% pierwotnych guzów jąder to guzy zarodkowe (nienasieniaki i nasieniaki), 5-10% to guzy nienasienne (leydigoma, sertolioma, gonadoblastoma itp.). Rak jąder, podobnie jak wnętrostwo, występuje nieco częściej w prawym jądrze. Pierwotne guzy jąder są obustronne w 1-2% przypadków. Około 50% pacjentów ma historię jedno- lub obustronnego wnętrostwa. Pierwotne guzy obustronne mogą występować zarówno synchronicznie, jak i metachronicznie, ale z reguły należą do tego samego typu histologicznego. Spośród pierwotnych guzów jąder najczęstszym obustronnym jest nasieniak, a spośród wtórnych chłoniak.

Obecnie obserwuje się stały wzrost zachorowań na raka jąder. W ciągu ostatnich 5 lat, według statystyk światowych, wzrosła ona średnio o 30%.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Przyczyny rak jąder

Czynniki, które w taki czy inny sposób prowadzą do zaniku jąder ( wnętrostwo, czynniki chemiczne, uraz, idiopatyczny zanik jąder, a także różne choroby zakaźne) mogą również wywołać raka jąder. Mężczyźni z hipotrofią jąder mają zwiększone ryzyko zachorowania na raka jąder.

W normalnie funkcjonujących komórkach białko p53 praktycznie nie jest wykrywane. Jest to ważny czynnik wpływający na proliferację i apoptozę komórek. W wielu nowotworach złośliwych wykrywa się mutację genu p53. Z reguły wykrycie zmutowanego, funkcjonalnie nieaktywnego p53 jest wskaźnikiem złego rokowania i oporności na leczenie. W nowotworach zarodkowych jądra obserwuje się zwiększoną produkcję prawidłowego białka p53, co może wyjaśniać wyjątkową wrażliwość tych nowotworów na chemio- i radioterapię.

Większość nowotworów jąder powstaje w pierwotnych komórkach rozrodczych. Guzy komórek rozrodczych są klasyfikowane jako nasieniaki (40%) lub nienasieniaki (guzy zawierające jakiekolwiek nienasieniakowe elementy). Nienasieniaki obejmują potworniaki, raki zarodkowe, guzy zatoki endodermalnej (guzy woreczka żółtkowego) i naczyniówkowo-arcynomy. Kombinacje histologiczne są powszechne; na przykład potworniak może obejmować potworniaka i raka zarodkowego. Czynnościowe śródmiąższowe nowotwory jąder są rzadkie.

Nawet u pacjentów z pozornie zlokalizowanymi guzami mogą występować ukryte przerzuty regionalne lub trzewne. Ryzyko przerzutów jest najwyższe w przypadku raka kosmówki, a najniższe w przypadku potworniaka.

Guzy powstające w najądrzu, najądrzu i powrózku nasiennym to zazwyczaj łagodne włókniaki, gruczolakowłókniaki, guzy gruczolakowate i tłuszczaki. Mięsaki, najczęściej mięśniakomięsaki prążkowanokomórkowe, są rzadkie i częściej występują u dzieci.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Czynniki ryzyka

• Wnętrostwo jest głównym czynnikiem ryzyka raka jądra. Jeśli jądro nie zstępuje do moszny, ryzyko choroby wzrasta 5-krotnie w porównaniu do populacji ogólnej. Ryzyko staje się znacznie wyższe (ponad 10-krotnie) u mężczyzn z obustronnym wnętrostwem. Wnętrostwo jest przyczyną 7-10% guzów jąder, najczęściej nasieniaka. Jednak w 5-10% przypadków guz występuje w jądrze, które normalnie zstąpiło, po przeciwnej stronie.
• Toksykoza ciążowa, na którą zapada matka z powodu nadmiernego wydzielania estrogenów lub długotrwałego stosowania estrogenów w czasie ciąży, zwiększa ryzyko wystąpienia raka jąder u synów.
• Nadmiar estrogenu w środowisku, będący skutkiem zanieczyszczenia pestycydami (dioksyna, polichlorowane difenole, fitoestrogeny), prowadzi również do zwiększonej zapadalności na raka jąder.
• Czynniki ryzyka genetycznego. Badanie przypadków rodzinnych raka jąder potwierdza ich znaczenie w etiologii nowotworów. Przy historii rodzinnej choroby ryzyko zachorowania na raka jąder u ojców i synów pacjentów wzrasta 2-4-krotnie, a u braci pacjentów - 8-10-krotnie w porównaniu do ogólnej populacji męskiej. Rozważana jest również możliwość recesywnego dziedziczenia raka jąder.
• Zespół Klinefeltera.
• Kontakt z cyną.
• Bezpłodność.

[ 12 ]

Patogeneza

Czynniki, które w taki czy inny sposób prowadzą do zaniku jąder (wnętrostwo, czynniki chemiczne, uraz, idiopatyczny zanik jąder, a także różne choroby zakaźne) mogą również prowadzić do rozwoju raka jąder. Mężczyźni z hipotrofią jąder mają zwiększone ryzyko zachorowania na raka jąder.

W normalnie funkcjonujących komórkach białko p53 praktycznie nie jest wykrywane. Jest to ważny czynnik wpływający na proliferację i apoptozę komórek. W wielu nowotworach złośliwych wykrywa się mutację genu p53. Z reguły wykrycie zmutowanego, funkcjonalnie nieaktywnego p53 jest wskaźnikiem złego rokowania i oporności na leczenie. W nowotworach zarodkowych jądra obserwuje się zwiększoną produkcję prawidłowego białka p53, co może wyjaśniać wyjątkową wrażliwość tych nowotworów na chemio- i radioterapię.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Objawy rak jąder

Większość pacjentów zgłasza się z bezbolesną lub czasami lekko bolesną masą mosznową. U niektórych pacjentów krwawienie do masy może powodować ostry miejscowy ból. Wielu pacjentów odkrywa raka jądra samodzielnie, albo poprzez samobadanie, albo po niewielkim urazie.

Objawy raka jądra składają się z objawów spowodowanych przez guz pierwotny i przerzuty. Najwcześniejsze objawy raka jądra to: powiększenie jądra, uczucie ciężkości w mosznie, wyczuwalny guz w odpowiedniej części moszny.

Około 10% pacjentów zgłasza się do lekarza z powodu ostrego bólu jądra. Zazwyczaj jest on spowodowany krwotokiem lub zawałem jądra. Ból rzadko występuje w początkowych stadiach choroby i pojawia się wraz ze znacznym wzrostem ciśnienia śródjądrowego, wrastaniem moszny lub powrózka nasiennego, co odpowiada częstym postaciom choroby.

Około 10% pacjentów zgłasza się do lekarza z dolegliwościami spowodowanymi przerzutami (najczęściej jest to ból dolnej części pleców spowodowany uciskiem korzeni rdzeniowych przez przerzuty w węzłach chłonnych lędźwiowych). Utrudnienie odpływu moczu przez moczowody może prowadzić do dolegliwości związanych z rozwojem niewydolności nerek. Ponadto kaszel i duszność mogą wystąpić przy przerzutach do płuc, utrata apetytu, nudności i wymioty przy przerzutach do węzłów chłonnych zlokalizowanych za dwunastnicą, bóle kości, dolegliwości związane z niedrożnością jelit, a także obrzęki nóg z uciskiem żyły głównej dolnej.

Rzadko pierwszym objawem guza jądra jest hemospermia. U około 10% pacjentów choroba przebiega bezobjawowo. W tym przypadku guz jest zwykle wykrywany przypadkowo przez samego pacjenta, jego partnera seksualnego lub podczas badania pod kątem urazu jądra.

Niegerminogenne guzy jąder mogą powodować objawy raka jąder związane z zaburzeniami hormonalnymi. W około co trzecim przypadku tych nowotworów występuje ginekomastia, spowodowana produkcją znacznej ilości hormonu kosmówkowego przez tkankę guza.

Ponadto u dorosłych możliwe jest obniżenie libido, impotencja i feminizacja z powodu hiperestrogenizmu, a u dzieci maskulinizacja (makrogenitosomia, owłosienie łonowe, zmiana głosu, hirsutyzm, przedwczesny rozwój układu kostnego i mięśniowego, częste erekcje) z powodu zwiększonej produkcji androgenów przez guz.

Formularze

Klasyfikacja histologiczna guzów jąder

• Guzy zarodkowe (rozwijają się z nabłonka nasiennego).
  • Guzy o tej samej strukturze histologicznej:
    • nasieniak;
    • nasieniak spermatocytarny;
    • rak zarodkowy;
    • guz woreczka żółtkowego (rak zarodkowy typu niemowlęcego, guz zatoki endodermalnej):
    • poliembrioma;
    • rak kosmówki;
    • potworniak (dojrzały, niedojrzały, ze złośliwą transformacją).
  • Guzy więcej niż jednego typu histologicznego:
    • potworniak (rak zarodkowy i potworniak);
    • rak kosmówki;
    • inne kombinacje.
• Guzy podścieliska sznurów płciowych.
  • Formy dobrze zróżnicowane:
    • leydigoma;
    • sertolioma;
    • guz komórek ziarnistych.
  • Formy mieszane.
  • Niezupełnie zróżnicowane nowotwory
• Guzy i zmiany przypominające guzy zawierające komórki rozrodcze i komórki podścieliska sznurów płciowych.
  • Gonadoblastoma.
  • Inni.
• Różne nowotwory
  • Rakowiak.
• Nowotwory tkanki limfatycznej i krwiotwórczej.
• Guzy wtórne.
• Guzy kanalików odbytniczych, sieci jądra, najądrza, powrózka nasiennego, torebki, struktur podporowych, tworów szczątkowych.
  • Guz gruczolakowaty.
  • Mezotelioma.
  • Gruczolak.
  • Rak.
  • Nowotwór neuroektodermalny barwnikowy.
  • Guz Brennera.
  • Guzy tkanek miękkich:
    • mięsak prążkowanokomórkowy zarodkowy;
    • inni.
• Guzy nieklasyfikowalne.
• Zmiany przypominające guzy.
  • Torbiel naskórkowa (epidermoidalna).
  • Nieswoiste zapalenie jąder.
  • Nieswoiste ziarniniakowe zapalenie jąder.
  • Specyficzne zapalenie jąder.
  • Malakoplakia.
  • Włókniste zapalenie okołojądrowe.
  • Ziarniniak spermatocytarny.
  • Lipogranuloma.
  • Pozostałości nadnerczy.
• Inni.

Najczęstsze postacie nowotworów jąder

• Nasieniak. Nasieniak stanowi 35% nowotworów komórek rozrodczych jądra. Opisano trzy warianty histologiczne, chociaż rokowanie dla guzów w tym samym stadium nie zależy od wariantu histologicznego. Klasyczny nasieniak jest wykrywany w 85% wszystkich przypadków nasieniaka. Najczęściej występuje w wieku 30-40 lat. W nasieniaku wydzielanie gonadotropiny kosmówkowej jest wykrywane w 10-15% przypadków. Nasieniak anaplastyczny jest mniej zróżnicowany w porównaniu do nasieniaka klasycznego i stanowi 5-10% nasieniaków. Jednak, jak już zauważono, rokowanie dla nasieniaka anaplastycznego lub klasycznego w tym samym stadium jest takie samo. Nasieniak spermatocytarny jest diagnozowany w 5-10% przypadków. W ponad 50% przypadków nasieniak spermatocytarny występuje w wieku powyżej 50 lat.
• Rak jądra zarodkowego stanowi prawie 20% nowotworów komórek zarodkowych jądra. Charakteryzuje się wyraźnym polimorfizmem komórek i niejasnymi granicami między nimi. Mitozy i komórki olbrzymie są powszechne. Mogą być ułożone w arkusze lub tworzyć struktury zrazikowe, rurkowate lub brodawkowate. Mogą występować rozległe obszary krwotoku i martwicy.
• Teratoma. Teratoma stanowią 5% nowotworów komórek zarodkowych jądra. Może występować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych, może być dojrzały lub niedojrzały. Ten guz składa się z pochodnych dwóch lub trzech listków zarodkowych. Makroskopowo ma jamy o różnych rozmiarach wypełnione galaretowatą lub śluzową zawartością. Dojrzałe potworniaki torbielowate (torbiele skórzaste), typowe dla jajników, są niezwykle rzadkie w jądrze.
• Choriocarcinoma jąder. Choriocarcinoma jest niezwykle rzadki w czystej postaci (mniej niż 1% przypadków). Ten guz jest zwykle mały i zlokalizowany w grubości jądra. Krwotok jest często widoczny w środku guza po przecięciu. Choriocarcinoma jest agresywnym guzem podatnym na wczesne przerzuty krwiopochodne. Rozległe rozprzestrzenienie jest możliwe nawet przy małym guzie pierwotnym.
• Guz woreczka żółtkowego jest czasami nazywany guzem zatoki endodermalnej lub rakiem zarodkowym typu niedojrzałego. Jest to najczęstszy guz jąder z komórek zarodkowych u dzieci. U dorosłych występuje zwykle w mieszanych guzach komórek zarodkowych. Guz wydziela AFP
• Polyembryoma to kolejny niezwykle rzadki guz jądra. Zawiera ciała embrionalne przypominające dwutygodniowy zarodek.
• Mieszane guzy komórek zarodkowych stanowią 40% guzów komórek zarodkowych jąder. W większości przypadków (25% guzów komórek zarodkowych jąder) są połączeniem potworniaka i raka zarodkowego (teratocarcinoma). Do 6% guzów komórek zarodkowych jąder to mieszane guzy zawierające elementy nasieniaka. Te guzy są traktowane jako guzy nienasieniakowate.
• Guzy komórek zarodkowych wewnątrzkanalikowych. W jednym badaniu u pacjentów z jednostronnym guzem komórek zarodkowych jądra, guzy komórek zarodkowych wewnątrzkanalikowych (carcinoma in situ) wykryto w drugim jądrze w 5% przypadków. Jest to ponad dwukrotnie więcej niż częstość występowania obustronnych zmian w pierwotnych guzach jąder. Przebieg kliniczny guzów komórek zarodkowych wewnątrzkanalikowych jąder nie został zbadany. U niektórych pacjentów rozwijają się inwazyjne guzy komórek zarodkowych.

Najważniejszym rozróżnieniem klinicznym jest podział wszystkich guzów jąder z komórek zarodkowych na nasieniaki i nienasieniaki, co znacząco wpływa na wybór podejścia terapeutycznego. Dalszy podział guzów jąder nienasieniakowych nie odgrywa głównej roli.

Klasyfikacja WHO (1977), która szczegółowo badała różne warianty histologiczne nowotworów zarodkowych jądra, nie uwzględniała jedności ich pochodzenia i możliwości dalszego różnicowania się w inne typy morfologiczne w procesie karcynogenezy.

Nowa klasyfikacja histologiczna zaproponowana w 1992 r. opiera się na idei jednego pochodzenia wszystkich nowotworów komórek zarodkowych jądra z raka in situ. Wszystkie nowotwory komórek zarodkowych, z wyjątkiem spermacytoma, proponuje się nazywać gonocytoma. Te ostatnie dzielą się na nasieniaka (klasycznego i anaplastycznego, charakteryzującego się bardziej agresywnym przebiegiem), teratogennego gonacytoma i anaplastycznego guza komórek zarodkowych. wykazujące cechy zarówno nasieniaka, jak i teratogennego gonacytoma.

Komórka macierzysta teratogennego gonacytoma jest pluripotentna i zdolna do różnicowania się w różne typy potworniaków (dojrzałe i niedojrzałe), epiblastomę (w starej klasyfikacji - raka zarodkowego) oraz elementy pozazarodkowe, do których zalicza się guz pęcherzyka żółtkowego i kosmówczaka.

[ 20 ], [ 21 ]

Międzynarodowa Klasyfikacja Grup Guzów Komórek Zarodkowych

[ 22 ], [ 23 ]

Nienasieniakowe nowotwory komórek zarodkowych

• Dobre rokowanie (jeśli wszystkie objawy są obecne):
  • Poziom AFP w surowicy krwi mniejszy niż 1000 ng/ml;
  • stężenie gonadotropiny kosmówkowej w surowicy mniejsze niż 5000 mIU/ml;
  • aktywność LDH w surowicy mniejsza niż 675 U/l;
  • brak guza śródpiersia poza gonadą;
  • brak przerzutów w wątrobie, kościach, mózgu.
• Rokowanie umiarkowane (jeśli obecne są wszystkie objawy):
  • poziom AFP w surowicy krwi 1000-10 000 ng/ml;
  • stężenie gonadotropiny kosmówkowej w surowicy 5000-50 000 mIU/ml;
  • Aktywność LDH w surowicy krwi 675-4500 U/l;
  • brak guza śródpiersia poza gonadą;
  • brak przerzutów w wątrobie, kościach, mózgu.
• Rokowanie złe (jeśli występuje przynajmniej jeden objaw):
  • poziom AFP w surowicy powyżej 10 000 ng/ml;
  • stężenie beta-gonadotropiny kosmówkowej w surowicy większe niż 50 000 mIU/ml;
  • Aktywność LDH w surowicy krwi wynosi ponad 4500 U/l;
  • obecność guza pozagonadalnego śródpiersia;
  • obecność przerzutów w wątrobie, kościach i mózgu.

Nasieniaki

• Rokowanie dobre: brak przerzutów do wątroby, kości i mózgu.
• Rokowanie umiarkowane: obecność przerzutów do wątroby, kości, mózgu.

Ze względu na pojawienie się nowych cytostatyków i opracowanie nowych schematów polichemioterapii, wskaźniki przeżycia w przypadku guzów jąder wzrosły statystycznie istotnie. Pięcioletnie wskaźniki przeżycia wzrosły z 78% w latach 1974-1976 do 91% w latach 1990-1995.

Diagnostyka rak jąder

Podczas badania często stwierdza się asymetrię moszny. Czasami drugie jądro nie jest widoczne z powodu gwałtownego wzrostu drugiego, dotkniętego guzem. W przypadku zatrzymania pachwinowego guz jądra wygląda jak gęsty lub kulisty występ w okolicy pachwinowej. Z reguły guzy są definiowane jako gęste formacje o gładkiej, nierównej powierzchni.

W przypadku wodniaka wtórnego guz ma miękką, elastyczną konsystencję przy palpacji. Konieczne jest również palpowanie powrózka nasiennego; czasami możliwe jest określenie przejścia guza z jądra do powrózka nasiennego. Najczęściej guzy jąder są bezbolesne przy palpacji.

Diagnostyka laboratoryjna raka jądra

Obecnie w diagnostyce nowotworów zarodkowych jąder praktyczne znaczenie mają trzy główne wskaźniki: AFP, beta-hCG i LDH.

Oznaczanie poziomu markerów nowotworowych pozwala na przewidywanie struktury histologicznej nowotworu zarodkowego.

Grupy nowotworów jąder w zależności od stężenia markerów.

• Grupa nowotworów, które nie produkują AFP i podjednostki beta hCG. Należą do nich nasieniaki, dojrzałe potworniaki i czyste raki embrionalne. Komórki raka embrionalnego mogą zawierać olbrzymie komórki syncytiotrofoblastyczne, które produkują nieznaczne ilości hCG.
• Grupa guzów produkujących markery. Obejmuje około 80% guzów komórek zarodkowych (guzy woreczka żółtkowego produkujące AFP, raki kosmówki wydzielające hCG, guzy mieszane produkujące AFP i/lub hCG).

Biorąc pod uwagę znaczące różnice w podejściu do leczenia nasieniaków i nienasieniakowatych guzów jąder, określenie poziomów AFP i hCG ma duże znaczenie praktyczne. Markery nowotworowe są często bardziej orientacyjne niż rutynowe badanie histologiczne guza.

Wzrost stężenia AFP w surowicy u pacjenta z nasieniakiem bez przerzutów do wątroby należy uznać za oznakę obecności elementów woreczka żółtkowego w guzie. Wzrost stężenia hCG wykrywa się u 15% pacjentów z nasieniakiem z powodu obecności elementów nienasieniakowych w guzie lub, znacznie rzadziej, obecności olbrzymich komórek syncytiotrofoblastycznych.

Jeśli poziom hCG w nasieniaku stadium I-II nie przekracza 1,5-krotności górnej granicy normy, nie należy zmieniać podejścia terapeutycznego. Jeśli jednak poziom hCG w surowicy wzrasta wraz z małym guzem pierwotnym lub liczbą olbrzymich komórek syncytiotrofoblastycznych w guzie, która nie jest porównywalna z jego poziomem, chorobę należy ocenić jako guz o strukturze mieszanej i zmienić schemat leczenia.

Ponadto, wzrost poziomu AFP i hCG przy niezmienionych jądrach pozwala podejrzewać guz zarodkowy pozagonadalny we wczesnym stadium.

Oznaczenie stężenia markerów nowotworowych w surowicy krwi przed usunięciem guza pierwotnego oraz 5–6 dni po jego usunięciu pozwala na dokładne określenie klinicznego stadium choroby, co zmniejsza liczbę błędów o 35%.

U wszystkich pacjentów z nowotworami zarodkowymi w trakcie leczenia i obserwacji w określonych odstępach czasu, zależnie od stopnia zaawansowania choroby, oznacza się poziom markerów nowotworowych. Po radykalnym usunięciu guza poziom markerów powinien obniżyć się do wartości prawidłowych zgodnie z ich okresami półtrwania (AFP poniżej 5 dni, hCG - 1-2 dni).

Jeżeli po usunięciu guza pierwotnego stężenie AFP i hCG pozostaje podwyższone, a okres półtrwania markerów wydłuża się, nawet przy braku danych radiologicznych wskazujących na rozsiew procesu, należy wziąć pod uwagę obecność przerzutów odległych i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Wzrost stężenia AFP i hCG może wskazywać na postęp choroby 1-6 miesięcy przed klinicznym pojawieniem się nawrotu i stanowi podstawę do rozpoczęcia leczenia. Czułość diagnostyczna AFP i hCG w nawrotach nowotworów komórek zarodkowych wynosi 86% przy swoistości 100%.

Normalne poziomy markerów nie pozwalają na definitywne wykluczenie progresji choroby. Nawracający guz może nabyć nowe właściwości biologiczne, na przykład stać się marker-ujemny. Fałszywie ujemne wyniki badania stężenia markera nowotworowego w surowicy krwi mogą być uzyskane przy małym rozmiarze guza lub obecności dojrzałego potworniaka.

Rzadko, fałszywie dodatnie wyniki w określaniu poziomu AFP i hCG są spowodowane lizą komórek nowotworowych w odpowiedzi na intensywną chemioterapię. Wzrost stężenia AFP, niezwiązany z postępem choroby, może być również spowodowany niewydolnością wątroby.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Diagnostyka instrumentalna raka jądra

W celu potwierdzenia rozpoznania „raka jądra” w skomplikowanych przypadkach diagnostycznych wykonuje się biopsję aspiracyjną z badaniem cytologicznym nakłucia, choć niesie to ze sobą ryzyko przerzutów wszczepialnych. W przypadku wątpliwości co do prawidłowości ustalonego rozpoznania wykonuje się operację eksploracyjną z pilnym badaniem histologicznym.

Główne metody diagnostyki przerzutów nowotworu jądra obejmują prześwietlenie klatki piersiowej, USG, tomografię komputerową jamy brzusznej, przestrzeni zaotrzewnowej i klatki piersiowej.

Planując limfadenektomię zaotrzewnową u chorych z dużymi masami resztkowymi nowotworu obejmującymi główne naczynia, wykonuje się badania angiograficzne (aortografię, dolną kawografię jedno- i dwuprojekcyjną).

Diagnostyka różnicowa

Wodniak jądra może komplikować diagnozę raka jądra. Diaphanoskopia i USG pomagają odróżnić wodniaka jądra od guza.

Ostatnio duże nadzieje pokłada się w PET, która pozwala na bardzo dokładne odróżnianie żywych guzów od tkanek sklerotycznych.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Leczenie rak jąder

Radykalna pachwinowa orchidektomia, kamień węgielny leczenia, dostarcza ważnych informacji histopatologicznych, zwłaszcza proporcji typów histologicznych i obecności wewnątrzguzowej inwazji naczyniowej lub limfatycznej. Niektórzy pacjenci mogą być kandydatami do oszczędzającej (częściowej) orchidektomii. Informacje uzyskane podczas operacji pomagają zaplanować dalsze leczenie i mogą dokładnie przewidzieć ryzyko ukrytych przerzutów do węzłów chłonnych. Pomaga to zatem zidentyfikować, którzy pacjenci niskiego ryzyka z prawidłowymi wynikami radiograficznymi i serologicznymi, zwłaszcza ci z nienasieniakami, mogą być kandydatami do nadzoru z częstymi markerami serologicznymi, prześwietleniem klatki piersiowej i TK.

Nasieniaki nawracają u około 15% tych pacjentów i zazwyczaj można je wyleczyć radioterapią, jeśli są małe, lub chemioterapią, jeśli są duże. Nawroty nie będące nasieniakami są szybko leczone chemioterapią, chociaż opóźnione usunięcie węzłów chłonnych zaotrzewnowych może być odpowiednim podejściem dla niektórych.

Standardowym leczeniem nasieniaka po jednostronnej orchidektomii jest radioterapia, zwykle 20–40 Gy (wyższe dawki są stosowane u pacjentów z chorobą węzłów chłonnych dodatnich) na obszary okołoaortalne aż do przepony, zwykle z wyłączeniem obszaru biodrowo-pachwinowego po tej samej stronie. Czasami napromieniowuje się również śródpiersie i lewy obszar nadobojczykowy, w zależności od stopnia zaawansowania klinicznego. W przypadku nienasieniaków wielu uważa za standardowe leczenie wycięcie węzłów chłonnych zaotrzewnowych; w przypadku wczesnych guzów możliwe jest wycięcie oszczędzające splot. Alternatywy obejmują obserwację w przypadku guzów w stadium I bez czynników przewidujących nawrót.

W momencie orchidektomii do 30% pacjentów z nienasieniakami ma mikroskopijne przerzuty do węzłów chłonnych zaotrzewnowych. Średniej wielkości węzły chłonne zaotrzewnowe mogą wymagać wycięcia węzłów chłonnych zaotrzewnowych i chemioterapii (np. bleomycyna, etopozyd, cisplatyna), ale optymalna sekwencja nie została ustalona.

Laparoskopowa dyssekcja węzłów chłonnych jest przedmiotem badań. Najczęstszym działaniem niepożądanym dyssekcji węzłów chłonnych jest upośledzenie wytrysku. Jeśli objętość guza jest niewielka i możliwe jest oszczędzające rozcięcie, wytrysk jest zazwyczaj zachowany. Płodność jest często upośledzona, ale nie zidentyfikowano żadnego ryzyka dla płodu w trwających ciążach.

Kosmetyczna proteza jądra może zostać wszczepiona podczas orchidektomii, ale nie są one powszechnie dostępne ze względu na znane problemy z silikonowymi implantami piersi. Opracowano jednak implant na bazie soli fizjologicznej.

Zajęcie węzłów chłonnych większych niż 0,1 cm, przerzuty do węzłów chłonnych powyżej przepony lub przerzuty trzewne wymagają początkowej chemioterapii skojarzonej opartej na platynie, a następnie operacji pozostałych węzłów chłonnych. To leczenie zwykle kontroluje wzrost guza w perspektywie długoterminowej.

Leczenie guzów nasieniaka w stadium I

U około 15-20% chorych z nasieniakiem I stopnia stwierdza się już przerzuty, najczęściej w przestrzeni zaotrzewnowej, będące przyczyną nawrotu choroby.

• Leczenie chirurgiczne raka jądra. Limfadenektomia zaotrzewnowa nie jest wskazana w przypadku nasieniaka w stadium I ze względu na wysokie ryzyko (9,5%) nawrotu zaotrzewnowego.
• Radioterapia
  • Ponieważ komórki nasieniaka mają szczególną wrażliwość na promieniowanie, wskazane jest zastosowanie uzupełniającej radioterapii stref okołoaortalnych do całkowitej dawki 20 Gy, co pozwala na zmniejszenie częstości nawrotów do 1-2%.
  • Po radioterapii nawrót choroby jest możliwy przede wszystkim poza obszarem napromieniowania (w węzłach chłonnych nadprzeponowych lub płucach). Radioterapia uzupełniająca stref paraaortalnych jest standardowym leczeniem u pacjentów z nasieniakiem jądra w stadium I, a także węzłami chłonnymi T1-T3 i niezajętymi. Częstość nawrotu choroby w węzłach chłonnych biodrowych wynosi 2%, gdy napromieniowaniu podlegają tylko strefy paraaortalne. Radioterapia uzupełniająca stref węzłów chłonnych nadprzeponowych nie jest wskazana w przypadku nasieniaka w stadium I.
  • Umiarkowane powikłania żołądkowo-jelitowe występują u 60% pacjentów. Pięcioletnie przeżycie bez nawrotu wynosi około 80%. W analizie prognozy wieloczynnikowej, najistotniejszymi czynnikami nawrotu są wielkość guza powyżej 4 cm i naciekanie błon jąder. Wskaźnik nawrotu wynosi 15-20%. Najczęściej nawrót występuje w węzłach chłonnych podprzeponowych. U 70% pacjentów z nawrotem można zastosować wyłącznie radioterapię. Po radioterapii tylko u 20% pacjentów rozwija się nawrót wymagający chemioterapii. Całkowite przeżycie swoiste dla raka w przypadku nasieniaka w stadium I wynosi 97-100%. Chociaż 70% nawrotów występuje w ciągu pierwszych 2 lat po orchidektomii, u 7% pacjentów nawrót nastąpił 6 lat po diagnozie.
• Chemoterapia
  • Nie stwierdzono istotnych różnic między chemioterapią karboplatyną a radioterapią pod względem częstości nawrotów, czasu do wystąpienia nawrotu i przeżycia przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 3 lata.
  • Tak więc chemioterapia adiuwantowa z karboplatyną jest alternatywą dla radioterapii w przypadku nasieniaka w stadium I pod względem przeżycia. Dwa cykle karboplatyny mogą zmniejszyć częstość nawrotów.

Leczenie guzów nasieniaka w stadium IIA i IIB

• Radioterapia jest standardową opcją leczenia w przypadku nasieniaka w stadium IIA i IV (dawka promieniowania odpowiednio 30 i 36 Gy). Strefa napromieniowania, w porównaniu ze standardową w stadium I, obejmuje strefę biodrową po tej samej stronie. W stadium IIB strefa napromieniowania obejmuje obszar przerzutowego węzła chłonnego ze strefą bezpieczeństwa 1,0-1,5 cm. Ta technika pozwala na osiągnięcie 6-letniego przeżycia bez nawrotu wynoszącego odpowiednio 95 i 89% w stadiach IIA i IIB. Całkowite przeżycie sięga 100%.
• Chemoterapia
  • W stadium IIB chemioterapię można podawać zgodnie z 3. cyklem BEP lub 4. cyklem EB u pacjentów z dobrym rokowaniem jako alternatywę dla radioterapii, jeśli pacjent się na nią nie zgadza.
  • Schematy chemioterapii ratunkowej zawierające platynę mogą być skuteczne u 50% pacjentów, u których nastąpił nawrót choroby lub którzy nie reagują na chemioterapię pierwszego rzutu.
  • Główne schematy chemioterapii:
    • 4 cykle leczenia według schematu PEI VIP, obejmujące cisplatynę, etopozyd, ifosfamid.
    • 4 kursy VelP, obejmujące winblastynę, ifosfamid, cisplatynę.

Schemat PEI co 3 tygodnie

Przygotowanie	Dawka	Dzień	Czas trwania kursu
Cisplatyna	20 mg/ m2	1-5	21 dni
Etopozyd	75-100 mg/ m2	1-5
Ifosfamid	1,2g/ m2	1-5

Schemat VelP co 3 tygodnie

Przygotowanie	Dawka	Dzień	Czas trwania kursu
Winblastyna	0,11 mg/kg	1-2	21 dni
Ifosfamid	1,2g/ m2	1-5
Cisalatyna	20 mg/ m2	1-5

Dalsze zarządzanie

Pacjenci leczeni chemioterapią lub radioterapią z powodu nasieniaka jądra w stadium I wymagają długoterminowej obserwacji.

Dynamiczna obserwacja nasieniaka jądra w stadium I po chemioterapii lub radioterapii

Procedura	Rok
	1	2	3	4-5
Badanie kliniczne	6 razy	4 razy	3 razy	2 razy w roku
Rentgen klatki piersiowej	6 razy	4 razy	3 razy	2 razy w roku
Badania markerów	6 razy	4 razy	3 razy	2 razy w roku
Tomografia komputerowa jamy brzusznej	1 raz	1 raz	Według odczytów	Według odczytów
USG jamy brzusznej	1 raz*	1 raz*	1 raz	Według odczytów

* Możliwe zamiast tomografii komputerowej jamy brzusznej

Dynamiczna obserwacja nasieniaka jądra w stadium I z zastosowaniem taktyki ścisłej obserwacji

Procedura	Rok
	1	2	3	4-5	6-10
Badanie kliniczne	6 razy	4 razy	3 razy	2 razy w roku	Raz w roku
Rentgen klatki piersiowej	6 razy	4 razy	3 razy	2 razy w roku	Raz w roku
Badania markerów	6 razy	4 razy	3 razy	2 razy w roku	Raz w roku
Tomografia komputerowa jamy brzusznej	4 razy	4 razy	Według odczytów	Według odczytów	Według odczytów
USG jamy brzusznej		1 raz	1 raz	Według odczytów	Według odczytów

Dynamiczna obserwacja nasieniaka w stadium IIA-IIB po radioterapii.

Procedura	Rok
	1	2	3	4-5	6-10
Badanie kliniczne	6 razy	4 razy	3 razy	2 razy w roku	Raz w roku
Rentgen klatki piersiowej	6 razy	4 razy	3 razy	2 razy w roku	Raz w roku
Badania markerów	6 razy	4 razy	3 razy	2 razy w roku	Raz w roku
Tomografia komputerowa jamy brzusznej i miednicy	Według odczytów	Według odczytów	Według odczytów	Według odczytów	Według odczytów
Tomografia komputerowa klatki piersiowej	Według odczytów	Według odczytów	Według odczytów	Według odczytów	Według odczytów

Leczenie guzów nienasieniakowych w stadium I

U pacjentów z nienasieniakowatymi nowotworami jądra w I stadium przerzuty subkliniczne występują w 30% przypadków, a nawroty choroby mogą wystąpić po orchidektomii.

Na podstawie szeregu cech prognostycznych pacjentów można podzielić według stopnia ryzyka wystąpienia przerzutów. Głównym wskaźnikiem nawrotu u pacjentów w stadium I jest inwazja naczyń przez komórki nowotworowe w guzie pierwotnym. Do grupy niskiego ryzyka zalicza się pacjentów bez inwazji naczyń i wzrostu guza do osłonki pochwy jądra. W grupie pacjentów z inwazją naczyń, przy poziomie proliferacji powyżej 70% i składzie komórkowym guza wynoszącym ponad 50% raka zarodkowego w guzie, ryzyko wystąpienia zmian przerzutowych wynosi 64% (grupa wysokiego ryzyka).

• Chemoterapia
  • Jeśli nie jest możliwa staranna obserwacja dynamiczna u pacjentów niskiego ryzyka, wskazane jest oszczędzające nerwy limfadenektomia zaotrzewnowa lub 2 kursy chemioterapii zgodnie ze schematem BEP (cisplatyna, etopozyd, bleomycyna). Jeśli podczas limfadenektomii zaotrzewnowej zostanie wykryte zajęcie przerzutowych węzłów chłonnych, pacjentowi wskazane są 2 kursy chemioterapii adiuwantowej zgodnie ze schematem BEP (cisplatyna, etopozyd, bleomycyna).
  • U chorych ze złym rokowaniem wskazane jest aktywne leczenie raka jądra: 2 kursy chemioterapii neoadjuwantowej według schematu BEP (cisplatyna, etopozyd, bleomycyna)
• Leczenie chirurgiczne raka jądra. Jeśli chemioterapia jest niemożliwa lub pacjent odmawia jej przyjęcia, wskazane jest oszczędzające nerwy zaotrzewnowe limfadenektomia lub dynamiczna obserwacja z leczeniem chirurgicznym raka jądra w przypadku nawrotu.

80% nawrotów wykrywa się w pierwszym roku obserwacji, 12% w drugim roku i 6% w trzecim roku. Częstotliwość nawrotów spada do 1% w czwartym i piątym roku, sporadycznie występują później. U jednej trzeciej pacjentów z nawrotem poziom markerów serologicznych jest prawidłowy. 60% nawrotów występuje w przestrzeni zaotrzewnowej.

Leczenie guzów nienasieniakowych w stadium II

Wskazane jest zastosowanie trzech cykli chemioterapii zgodnie ze schematem BEP (cisplatyna, etopozyd, bleomycyna).

Pacjenci z guzami nienasieniakowymi w stadium IIA i IIB oraz podwyższonymi markerami serologicznymi powinni być leczeni na raka jądra zgodnie z grupami prognostycznymi. Pacjentom z grup prognostycznych umiarkowanych i dobrych zaleca się poddanie się 3 lub 4 cyklom chemioterapii neoadjuwantowej zgodnie ze schematem BEP, a następnie resekcji resztkowego guza. U około 30% pacjentów nie udaje się osiągnąć całkowitej regresji guza podczas chemioterapii, dlatego w ich przypadku wskazana jest limfadenektomia zaotrzewnowa.

U pacjentów, którzy odmówili chemioterapii w pierwszym etapie, wskazana jest oszczędzająca nerwy limfadenektomia zaotrzewnowa, a następnie 2 kursy chemioterapii uzupełniającej zgodnie ze schematem BEP, jeśli wykryto zmiany przerzutowe do węzłów chłonnych.

• Chemioterapia. W pierwszym etapie chemioterapia jest podawana pacjentom zgodnie z grupami prognostycznymi według klasyfikacji IGCCCG, 3. lub 4. kurs według schematu BEP. Ten schemat jest skuteczniejszy w porównaniu do PVB (cisplatyna, winblastyna, bleomycyna) u pacjentów z rozległymi postaciami choroby. Trzydniowy schemat podawania leku ma podobną skuteczność, ale wiąże się z wyższą toksycznością.

Program VER co 3 tygodnie

Przygotowanie	Dawka	Dzień	Czas trwania kursu
Cisplatyna	20 mg/ m2	1-5	21 dni
Etopozyd	100 mg/ m2	1-5
Bleomycyna	30 mg/ m2	1-8-15

Chemioterapia w zależności od prognozy choroby.

• Grupa o dobrych rokowaniach. Standardową terapię uważa się za 3 kursy według schematu BEP lub 4 kursy RE (jeśli bleomycyna jest przeciwwskazana). Leki stosuje się co 22 dni bez zmniejszania dawki. Opóźnienie rozpoczęcia kolejnego kursu jest możliwe tylko w przypadku gorączki, liczby neutrofili we krwi poniżej 1000 w 1 ml, płytek krwi poniżej 100 000 w 1 ml w 1. dniu odpowiedniego kursu. Czynnik stymulujący kolonie granulocytów nie jest przepisywany w celach profilaktycznych. Jednak w przypadku powikłań infekcyjnych w trakcie chemioterapii zaleca się profilaktyczne przepisanie czynnika stymulującego kolonie granulocytów w trakcie kolejnych
• Grupa o umiarkowanym rokowaniu. Standardowa terapia jest rozpatrywana jako 4 kursy według schematu VER
• Grupa o złym rokowaniu. Cztery kursy chemioterapii są przepisywane zgodnie ze schematem BEP. Schemat 4 kursu PEI (cisplatyna, etopozyd, ifosfamid) ma taką samą skuteczność, ale znacznie wyższą toksyczność. Pięcioletnie przeżycie bez nawrotu wynosi 45-50%. Poprawa wyników przy przepisywaniu leków w dużych dawkach nie została jeszcze udowodniona.

Leczenie chirurgiczne raka jądra

W przypadku całkowitej remisji guzów nienasieniakowatych po chemioterapii, usunięcie guzów resztkowych nie jest wskazane. W przypadku obecności mas resztkowych większych niż 1 cm w przekroju poprzecznym w badaniu TK i normalizacji poziomów markerów, wskazane jest leczenie chirurgiczne raka jądra. Pod koniec początkowej chemioterapii, tylko 10% mas resztkowych zawiera żywe komórki nowotworowe, 50% - dojrzałe potworniaki i 40% - masy martwicze. Tak więc, usunięcie mas resztkowych po początkowej chemioterapii jest uważane za obowiązkowe w przypadku guzów nienasieniakowatych.

Po zakończeniu dwóch cykli chemioterapii konieczna jest ponowna ocena wykrytych formacji i poziomu markerów serologicznych. Jeśli poziom markera jest prawidłowy, a objawy guza ustabilizują się lub ustąpią, chemioterapia musi zostać ukończona (3. lub 4. cykl, w zależności od początkowego etapu procesu). Jeśli poziom markera jest normalizowany, ale przerzuty postępują, konieczne jest usunięcie formacji resztkowych po zakończeniu początkowej chemioterapii. Chemioterapia „ratunkowa” jest wskazana tylko wtedy, gdy po dwóch cyklach chemioterapii nastąpi udowodniony wzrost poziomu markera.

Ostateczna chemioterapia (2 kursy leków zawierających platynę) jest wskazana po chirurgicznym leczeniu raka jądra, jeżeli podczas planowego badania patomorfologicznego zostaną wykryte żywe komórki nowotworowe lub dojrzały potworniak.

Chemioterapię „ratunkową” stosuje się w przypadku oporności nowotworu na pierwszą linię terapii lub nawrotu po operacji „ratunkowej” (4 kursy wg schematu PEI/VIP).

Dalsze zarządzanie

Brak naciekania naczyń ma ujemną wartość predykcyjną wynoszącą około 80%, co pozwala na pozostawienie pacjentów w stadium I pod ścisłą obserwacją.

U chorych, którzy odmówili chemioterapii w pierwszym etapie, po oszczędzającej nerwy limfadenektomii zaotrzewnowej z następującymi po niej 2 kursami chemioterapii uzupełniającej według schematu BEP, w przypadku wykrycia zmian przerzutowych do węzłów chłonnych wskazana jest obserwacja dynamiczna.

Dynamiczna obserwacja nienasieniakowatych guzów jądra w stadium I po limfadenektomii zaotrzewnowej lub chemioterapii adiuwantowej

Procedura	Rok
	1	2	3-5	6-10
Badanie kliniczne	6 razy	3 razy	2 razy w roku	Raz w roku
Rentgen klatki piersiowej	6 razy	3 razy	2 razy w roku	Raz w roku
Badania markerów	6 razy	3 razy	2 razy w roku	Raz w roku
Tomografia komputerowa jamy brzusznej	2 razy	1 raz	Według odczytów	Według odczytów
USG jamy brzusznej*	2 razy	2 razy	2 razy w roku	Raz w roku

* Możliwe zamiast tomografii komputerowej jamy brzusznej.

Dynamiczna obserwacja guzów nienasieniakowych w stadium IIA-IIB po limfadenektomii zaotrzewnowej lub chemioterapii

Procedura	Rok
	1	2	3-5	6-10
Badanie kliniczne	1 raz na 2 miesiące	4 razy	2 razy w roku	Raz w roku
Rentgen klatki piersiowej	1 raz na 2 miesiące	4 razy	2 razy w roku	Raz w roku
Badania markerów	1 raz na 2 miesiące	4 razy	2 razy w roku	Raz w roku
Tomografia komputerowa jamy brzusznej	2 razy	2 razy	Według odczytów	Według odczytów
USG jamy brzusznej*	2 razy	2 razy	Według odczytów	Według odczytów

*- Ewentualnie zamiast tomografii komputerowej jamy brzusznej.

Prognoza

Rak jądra ma zmienne rokowanie, które zależy od struktury histologicznej i rozległości guza. 5-letni wskaźnik przeżycia jest większy niż 95% dla pacjentów z nasieniakiem lub nie-nasieniakiem zlokalizowanym w jądrze lub z nie-nasieniakiem i małymi przerzutami w przestrzeni zaotrzewnowej. 5-letni wskaźnik przeżycia dla pacjentów z rozległymi przerzutami zaotrzewnowymi, z przerzutami płucnymi lub innymi przerzutami trzewnymi waha się od 48% (dla niektórych nie-nasieniaków) do ponad 80%, w zależności od obszaru, objętości i struktury histologicznej przerzutów. Jednak nawet pacjenci z zaawansowaną chorobą mogą zostać wyleczeni, jeśli zgłoszą się na leczenie.

W celu ułatwienia prognozowania i standaryzacji metod leczenia stosuje się różne klasyfikacje uwzględniające stopień rozprzestrzenienia się choroby (np. Europejska Organizacja ds. Badań i Leczenia Raka Pęcherza Moczowego).

W 1995 r. zaproponowano nową klasyfikację International Germ Cell Tumor Group, dzielącą rozsiane nowotwory komórek zarodkowych jąder na grupy prognostyczne, uznawane przez większość głównych ośrodków leczących rozsiane nowotwory jąder. W klasyfikacji IGCCCG stężenie markerów nowotworowych w surowicy krwi jest wykorzystywane jako czynnik prognostyczny dla nowotworów komórek zarodkowych jąder.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]