Zatrucie glikozydami nasercowymi

Kardioaktywne związki steroidowe szeregu roślin – glikozydy nasercowe – stanowią podstawę leków, których przedawkowanie prowadzi do efektu toksycznego, czyli powoduje zatrucie glikozydami nasercowymi.

Epidemiologia

Szacuje się, że częstość występowania zatruć naparstnicą wynosi 5-23%. Ponadto, przewlekłe zatrucie jest znacznie częstsze niż zatrucie ostre.

Krajowe statystyki dotyczące zatruć glikozydami nasercowymi są niedostępne. Jednak według danych z amerykańskich centrów kontroli zatruć, w 2008 r. odnotowano 2632 przypadki zatrucia digoksyną, w tym 17 zgonów, co stanowiło 0,08% wszystkich zgonów spowodowanych przedawkowaniem leków farmakologicznych.

Według danych Krajowej Sieci Centrów Kontroli Zatruć w Brazylii, w latach 1985–2014 w kraju odnotowano 525 przypadków zatruć lekami kardiotonicznymi i przeciwnadciśnieniowymi, co stanowi 5,3% wszystkich przypadków zatrucia lekami.

Eksperci z Australijskiego Instytutu Zdrowia (AIH) zauważyli spadek liczby przypadków toksycznych skutków stosowania glikozydów nasercowych – z 280 w latach 1993–1994 do 139 w latach 2011–2012.

Przyczyny zatrucie glikozydami nasercowymi

Lekarze wiążą przyczyny zatruć glikozydami nasercowymi z przekroczeniem dawek terapeutycznych leków kardiotonicznych je zawierających, stosowanych w leczeniu chorób układu krążenia, w szczególności przewlekłej niewydolności serca i migotania przedsionków. Leki związane z glikozydami nasercowymi (kod ATX - C01A) zwiększają inotropię (siłę skurczów) miocytów, co prowadzi do poprawy przepływu krwi we wszystkich tkankach organizmu.

Czym są te leki? Przede wszystkim jest to Digoksyna (inne nazwy handlowe to Dilanacin, Digofton, Cordioxyl, Lanikor), która zawiera glikozydy nasercowe z liści trującej rośliny naparstnicy pospolitej (Digitalis lanataa Ehrh) - digoksynę i digitoksynę. Ponadto D. lanata zawiera chitoksynę, digitalinę i gitaloksynę. Naparstnica pospolita ma niski indeks terapeutyczny lub wąski przedział terapeutyczny (stosunek ilości leku wywołującej efekt terapeutyczny do jego ilości mającej efekt toksyczny), więc bezpieczeństwo stosowania jej leków wymaga nadzoru lekarza; digoksynę stosuje się zazwyczaj w dawkach dobowych od 0,125 do 0,25 mg.

Glikozydy tej rośliny są główną substancją czynną roztworu do wstrzykiwań Dilanizide; kropli Lantoside; tabletek, kropli i roztworu Celanide. Tabletki Cordigit zawierają glikozydy naparstnicy purpurowej (Digitalis purpurea L.). Ponadto glikozydy obu gatunków tej rośliny - przy długotrwałym stosowaniu leków - kumulują się w organizmie i są powoli wydalane.

Preparat do stosowania pozajelitowego w przypadkach nagłych – Strophanthin K – zawiera prawie tuzin kardioaktywnych glikozydów ziela pnącza strophanthuss, w tym: strofantynę G, cymarynę, glukocymarol, K-strofanthozyd.

Substancjami czynnymi tabletek Adonis-brom są glikozydy nasercowe z Adonis vernalis: adonitoksyna, cymaryna, K-strofantyna-β, acetyladonitoksyna, adonitoksyl, wernadigina.

Krople Cardiovalen zawierają wyciągi z Erysimum diffusum z rodziny krzyżowych i Adonis vernalis, czyli mieszaninę glikozydów erysiminy, erysimozydu, adonitoksyny, cymaryny itp.

W składzie leku Coresid przeznaczonego do podawania dożylnego znajdują się glikozydy ziela glistnika żółtego (Erysimum cheiranthoides).

Korglikon (Korglikard) działa na mięsień sercowy dzięki zawartym w nim konwalatoksynom, konwalatoksolom, konwalozydom i glukokonwalozydom – glikozydom nasercowym pozyskiwanym z konwalii majowej (Convallaria majalis).

Mechanizm działania terapeutycznych dawek wskazanych leków polega na: hamowaniu enzymu transportu błonowego – adenozynotrifosfatazy sodowo-potasowej (Na+/K+-ATPazy) lub pompy sodowo-potasowej ATPazy; hamowaniu aktywnego przemieszczania się jonów wapnia (Ca2+) i potasu (K+) przez błony komórek serca; miejscowym zwiększeniu stężenia Na+. W tym przypadku wzrasta poziom Ca2+ wewnątrz kardiomiocytów, a skurcz mięśnia sercowego nasila się.

Przekroczenie dawki zaburza farmakodynamikę glikozydów nasercowych i zaczynają one działać jak kardiotoksyny, zmieniając procesy regulacji potencjału błonowego i powodując zaburzenia rytmu serca i przewodzenia. [ 1 ]

Czynniki ryzyka

Istnieje zwiększone ryzyko zatrucia glikozydami nasercowymi:

• na starość;
• z długotrwałym leżeniem w łóżku;
• w przypadku indywidualnej nadwrażliwości na kardioaktywne sterydy roślinne;
• jeśli w organizmie brakuje masy mięśniowej;
• w przypadku choroby niedokrwiennej serca i choroby serca płucnego;
• w przypadku niewydolności nerek;
• w przypadku zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej organizmu;
• jeśli przyjmujesz leki moczopędne, lek przeciwarytmiczny amiodaron, blokery kanału wapniowego, antybiotyki makrolidowe, sulfonamidy, leki przeciwgrzybicze (klotrimazol, mikonazol);
• w przypadku niedoboru hormonów tarczycy (niedoczynności tarczycy);
• z niskim poziomem potasu w surowicy (hipokaliemia);
• w przypadku zwiększonego stężenia wapnia we krwi (co występuje przy nadczynności przytarczyc i nowotworach złośliwych).

Chociaż przewlekłe toksyczne działanie glikozydów nasercowych obserwuje się częściej u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na zmniejszony klirens, niewydolność nerek lub jednoczesne przyjmowanie innych leków, ostre zatrucie może mieć etiologię jatrogenną (spowodowaną błędami w leczeniu) lub być następstwem przypadkowego lub celowego (samobójczego) przedawkowania.

Patogeneza

Mechanizm toksyczności – patogeneza zatrucia glikozydami nasercowymi – wynika z szeregu efektów elektrofizjologicznych, gdyż kardioaktywne związki steroidowe wpływają na pompę sodowo-potasową ATP-azy w komórkach mięśnia sercowego, zmieniając ich funkcję.

W ten sposób, wskutek blokowania Na+/K+-ATPazy przez zwiększone dawki glikozydów, wzrasta poziom pozakomórkowego potasu (K+). Jednocześnie dochodzi do wewnątrzkomórkowej akumulacji jonów sodu (Na+) i wapnia (Ca2+), w wyniku czego wzrasta automatyzm impulsów miocytów przedsionków i komór, powodując spontaniczną depolaryzację błon komórek mięśnia sercowego i ekstrasystole komorowe.

Glikozydy nasercowe działają na nerw błędny, zwiększając jego napięcie, co prowadzi do skrócenia efektywnego okresu refrakcji przedsionków i komór oraz spowolnienia rytmu zatokowego – bradykardii zatokowej.

Pobudzenie komór przechodzi w migotanie komór, a spadek szybkości przewodzenia impulsów z przedsionków do komór może prowadzić do zagrażającego życiu bloku węzła przedsionkowo-komorowego (AV). [ 2 ]

Objawy zatrucie glikozydami nasercowymi

Ponieważ glikozydy nasercowe mogą działać toksycznie na układ sercowo-naczyniowy, ośrodkowy układ nerwowy i układ pokarmowy, objawy zatrucia nimi dzielimy na kardiologiczne, neurologiczne i żołądkowo-jelitowe.

Pierwszymi objawami ostrego zatrucia przy doustnym przyjęciu preparatów naparstnicy – glikozydów nasercowych digoksyny lub digitoksyny – są objawy ze strony przewodu pokarmowego (występują po 2–4 godzinach), w tym: całkowita utrata apetytu, nudności, wymioty, skurcze żołądka i rozstrój jelit.

Po 8-10 godzinach pojawiają się objawy sercowo-naczyniowe: nieprawidłowy rytm serca z przedwczesnym skurczem serca; arytmia przedsionkowa; opóźnienie przewodzenia serca (bradyarytmia); silne, ale wolne tętno (bradykardia); częstoskurcz komorowy aż do migotania, spadek ciśnienia tętniczego, ogólne osłabienie.

W ciężkich przypadkach mogą wystąpić: otępienie, drgawki, dezorientacja, majaczenie halucynogenne i szok.

Przewlekłemu zatruciu naparstnicą towarzyszą zawroty głowy, zwiększona diureza, letarg, zmęczenie, osłabienie mięśni, drżenie i upośledzenie wzroku (skotoma, zmiany w postrzeganiu kolorów). Można zaobserwować hiper- lub hipokaliemię.

Komplikacje i konsekwencje

Toksyczne działanie glikozydów nasercowych może prowadzić do śmiertelnej arytmii, trzepotania przedsionków i pogorszenia hemodynamiki wewnątrzsercowej.

Do głównych następstw i powikłań zmniejszonego przewodzenia przedsionkowo-komorowego należy całkowity blok przedsionkowo-komorowy, w którym człowiek traci przytomność i – w przypadku braku natychmiastowej pomocy medycznej – umiera na skutek zatrzymania akcji serca.

Diagnostyka zatrucie glikozydami nasercowymi

Diagnozę stawia się na podstawie historii niedawnego przedawkowania leków kardiotonicznych zawierających glikozydy nasercowe, obrazu klinicznego i analizy poziomu potasu w osoczu. Diagnostyka instrumentalna obejmuje elektrokardiografię.

Ponieważ pierwsze objawy mają charakter żołądkowo-jelitowy, diagnostykę różnicową przeprowadza się podobnie jak diagnostykę ostrego zatrucia. Ponadto lekarze biorą pod uwagę możliwość bradykardii lub zaburzeń przewodzenia w podstawowej chorobie serca, a także podczas stosowania innych leków, takich jak beta-blokery.

Badania laboratoryjne poziomu digoksyny w surowicy mogą być stosowane w celu odróżnienia glikozydów nasercowych naparstnicy od innych glikozydów kardioaktywnych. Ostre zatrucie staje się klinicznie oczywiste, gdy stężenie digoksyny w surowicy przekroczy 2 ng/ml.

Chociaż oznaczenie stężenia digoksyny może pomóc potwierdzić rozpoznanie, jej stężenie w surowicy słabo koreluje z efektami toksycznymi i należy je interpretować w powiązaniu z objawami klinicznymi i wynikami EKG.

Leczenie zatrucie glikozydami nasercowymi

Postępowanie doraźne w przypadku ostrego zatrucia glikozydami nasercowymi - z zastosowaniem enterosorbentów (węgla aktywowanego) i środków przeczyszczających na bazie soli fizjologicznej oraz płukania żołądka - odbywa się z zachowaniem wszelkich zasad udzielania pomocy doraźnej.

Płukanie żołądka wymaga jednak premedykacji atropiną, gdyż zabieg ten dodatkowo zwiększa napięcie nerwu błędnego i może przyspieszyć blok serca.

W placówce medycznej stosuje się objawową intensywną terapię zatrucia z ciągłym monitorowaniem pracy serca, w szczególności podaje się kroplówki z roztworami chlorku potasu, glukozy i insuliny; w przypadku bradykardii i bloku przedsionkowo-komorowego podaje się dożylnie leki m-antycholinergiczne (atropina, metoprolol); w celu podtrzymania aktywności pompy sodowo-potasowej ATP-azy podaje się roztwór magnezu.

Stosuje się także leki takie jak lidokaina i fenytoina, leki przeciwarytmiczne klasy 1B.

Całkowity blok serca wymaga stymulacji i resuscytacji krążeniowo-oddechowej.

Istnieje antidotum na zatrucie glikozydami nasercowymi, a dokładniej digostyną – fragmenty przeciwciał specyficznych dla digoksyny (Fab), Digibind lub DigiFab, produkowane przez zagraniczne firmy farmaceutyczne z fragmentów immunoglobuliny owiec immunizowanych pochodną digoksyny (DDMA). Antidotum to podaje się w ostrym zatruciu digoksyną, gdy jej poziom w surowicy przekracza 10 ng/ml.

W toksykologii domowej zatrucie przeprowadza się kwasem etylenodiaminotetraoctowym (EDTA), który ma właściwości chelatujące, lub monohydratem dimerkaptopropanosulfonianu sodu (nazwy handlowe Dimercaprol, Unithiol). Efekty uboczne pochodnych merkaptanu obejmują nudności, wymioty, podwyższone ciśnienie krwi i tachykardię. [ 3 ]

Zapobieganie

Jeśli konieczne jest przyjmowanie glikozydów nasercowych, zapobieganie zatruciom nimi polega na przestrzeganiu schematu i przepisanej dawki (czasem nawet do 60% dawki śmiertelnej). A także uwzględnieniu wszystkich przeciwwskazań i możliwości funkcjonalnych nerek pacjenta.

Prognoza

W przypadku zatrucia glikozydami nasercowymi, w szczególności ostrego zatrucia preparatami naparstnicy, rokowanie koreluje ze śmiertelnością. Przy stężeniu potasu powyżej 5 mg-eq/l, bez wprowadzenia odtrutki, śmiertelność może sięgać 50% przypadków.