Chłoniak limfoplazmatyczny z komórek B Waldenströma

Nawiązując do kategorii złośliwych chorób limfoproliferacyjnych (immunoproliferacyjnych), chłoniak limfoplazmatyczny lub makroglobulinemia Waldenströma to nowotwór komórkowy małych limfocytów B - limfocytów B, które zapewniają funkcje ochronne układu limfatycznego i humoralną odporność organizmu. Diagnozę należy postawić dopiero po wykluczeniu wszystkich innych chłoniaków z małych komórek B. Makroglobulinemia Waldenströma została opisana w 1944 roku przez Jana G. Waldenstroma, który doniósł o niezwykłych objawach krwawienia do węzłów chłonnych, niedokrwistości, zwiększonego tempa sedymentacji, nadmiernej lepkości i hipergammaglobulinemii u dwóch pacjentów. [1], [2]

Epidemiologia

Ten typ chłoniaka jest rzadkim, powolnym nowotworem hematologicznym, a statystyki kliniczne szacują jego częstość w tej grupie chorób na około 2%. Ponadto pacjentów płci męskiej jest prawie dwukrotnie więcej niż pacjentek.

Według niektórych doniesień częstość rocznych przypadków chłoniaka limfoplazmatycznego w Europie wynosi jeden na 102 tys. Osób, aw Stanach Zjednoczonych - jeden na 260 tys. [3] 

Przyczyny chłoniak limfoplazmatyczny

Do tej pory etiologia większości nowotworów pozostaje nieznana, ale badania nad podłożem genetycznym niektórych z nich trwają. Badając przyczyny złośliwych  chorób komórek plazmatycznych , w tym chłoniaka limfoplazmatycznego z komórek B -  makroglobulinemii  Waldenströma, naukowcy odkryli związek między patologiczną proliferacją (podziałem komórek) limfocytów  B na późnym etapie ich różnicowania z obecnością określonej zaburzenia genów, które zmieniają podstawowe funkcje komórkowe. 

U pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma ujawniono zmiany w niektórych genach – mutacje somatyczne, czyli dotykające tylko tkanki z uszkodzeniem genów odrębnej klonalnej populacji komórek i tworzące warianty ich genomu, które prowadzą do zaburzeń cyklicznych i strukturalnych na poziom komórki.

Przede wszystkim są to mutacje somatyczne genu MYD88 (L265P) oraz CXCR4, który koduje białko cytozolowe ważne dla wrodzonej i nabytej odpowiedzi immunologicznej: jako adaptor zapewnia sygnalizację mediatora prozapalnego IL-1 (interleukina-1) i komórki Toll-podobne receptory, które aktywują odpowiedź immunologiczną. W wyniku mutacji somatycznej dochodzi do anomalii łańcucha polipeptydowego danej cząsteczki białka, jego podłoża strukturalnego. [4]

Czynniki ryzyka

Oprócz ogólnych czynników ryzyka (narażenie na podwyższony poziom promieniowania, rakotwórcze substancje chemiczne itp.) predyktorami zwiększonego prawdopodobieństwa rozwoju makroglobulinemii Waldenströma jako choroby limfoproliferacyjnej niskiego stopnia są:

• starość (powyżej 65 lat);
• obecność krewnych z tą diagnozą, a także z chłoniakiem nieziarniczym z limfocytów B lub przewlekłą białaczką limfocytową;
• przewlekłe  zapalenie wątroby typu C ;
• historia łagodnej gammopatii monoklonalnej, idiopatycznej choroby hematologicznej, której istotą jest wytwarzanie nieprawidłowo zmienionych globulin gamma typu M przez plazmocyty limfocytarne;
• choroby autoimmunologiczne, w szczególności  zespół Sjögrena .

Patogeneza

W kontakcie z antygenem lub stymulacją z limfocytów T część limfocytów B zamienia się w komórki plazmatyczne - plazmocyty limfocytarne, które po pewnych przekształceniach zaczynają wytwarzać ochronne białka kuliste, czyli gamma globuliny (immunoglobuliny lub przeciwciała).

Patogeneza chłoniaka limfoplazmatycznego/makroglobulinemii Waldenströma polega na hiperproliferacji limfocytów B, przekroczeniu normalnego poziomu klonu limfocytów plazmatycznych i nadmiarze we krwi wyprodukowanej przez nie immunoglobuliny M (IgM), zwanej również immunoglobuliną monoklonalną lub M -białko. Jest to główne przeciwciało pentameryczne o dużej masie cząsteczkowej, wytwarzane po początkowym ataku przez specyficzne antygeny bakteryjne lub wirusowe. [5]

Prawie wszystkie objawy tej choroby są związane z przejawami aktywności białka M, które mogą zakłócać właściwości reologiczne krwi, zwiększać jej lepkość; impregnować tkanki limfoidalne i szpikowe szpiku kostnego, gromadzić się w obwodowych tkankach limfoidalnych (tworząc wolno rosnące nowotwory, które mogą uciskać sąsiednie narządy, włókna nerwowe lub naczynia krwionośne).

Chociaż przewlekła białaczka limfocytowa, makroglobulinemia Waldenströma lub chłoniak limfoplazmatyczny i  szpiczak mnogi  są odrębnymi chorobami, wszystkie są spowodowane zwiększoną proliferacją limfocytów B.

Objawy chłoniak limfoplazmatyczny

Pierwsze objawy choroby są niespecyficzne i mogą objawiać się osłabieniem i zmęczeniem (z powodu rozwoju niedokrwistości normochromicznej), utratą masy ciała, dusznością, nocną nadmierną potliwością i nawracającymi stanami podgorączkowymi.

Ponadto w początkowej fazie choroby dochodzi do naruszenia wrażliwości rąk i stóp, pojawia się neuropatia obwodowa (drętwienie lub mrowienie w stopach i nogach), pojawiają się małe ogniskowe krwawienia naczyń włosowatych skóry (plamica), a także pokrzywka zimna (z powodu tworzenia i agregacji nieprawidłowych białek krioglobuliny w surowicy).

Objawy związane z zespołem nadlepkości obejmują bóle i zawroty głowy, uszkodzenie siatkówki i niewyraźne widzenie, szumy uszne i utratę słuchu, drgawki, bóle mięśni, wysokie ciśnienie krwi, spontaniczne krwawienia z nosa i krwawienie z dziąseł. U kobiet możliwe jest krwawienie z macicy.

Zaobserwowano również: wzrost węzłów chłonnych (limfadenopatia); powiększenie śledziony (splenomegalia); niewydolność serca z kardialgią i arytmią serca. Chociaż nacieki trzewne są rzadkie, żołądek i jelita mogą być zaatakowane, powodując biegunkę (często z tłustymi stolcami). [6], [7]

Formularze

Klasyfikacja guzów układu krwiotwórczego i tkanki limfatycznej Światowej Organizacji Zdrowia z 2017 r. Ustala cztery kryteria diagnostyczne makroglobulinemii Waldenströma, w tym:

• Obecność gammapatii monoklonalnej IgM
• Naciek szpiku kostnego małymi limfocytami wykazującymi różnicowanie plazmocytoidów lub komórek plazmatycznych
• Naciek szpiku kostnego ze strukturą międzybeleczkową
• Immunofenotyp wspierający makroglobulinemię Waldenströma, który obejmuje powierzchniowe IgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, zmienne CD5, CD10-, CD23-, CD103- i CD108-

Komplikacje i konsekwencje

Pacjenci z chłoniakiem limfoplazmatycznym rozwijają powikłania i konsekwencje w postaci:

• spadek odporności;
• niewydolność szpiku kostnego z naruszeniem jego funkcji krwiotwórczych i rozwojem anemii;
• niedobór tak uformowanych elementów krwi, jak erytrocyty, leukocyty, płytki krwi;
• uszkodzenie struktur przewodu pokarmowego z przewlekłą biegunką i zaburzeniami wchłaniania jelitowego (zespół złego wchłaniania);
• zapalenie ścian naczyń krwionośnych (złożone immunologiczne zapalenie naczyń);
• zwiększona łamliwość kości (osteoporoza);
• zaburzenia widzenia i słuchu;
• wtórna  amyloidoza  narządów wewnętrznych;
• progresja do hemoblastozy paraproteinemicznej w postaci szpiczaka mnogiego;
• transformacja w wysoce złośliwy typ chłoniaka - chłoniak rozlany z dużych komórek B.

Diagnostyka chłoniak limfoplazmatyczny

Rozpoznanie chłoniaka limfoplazmatycznego/makroglobulinemii Waldenströma jest zwykle trudne ze względu na brak specyficznych zmian morfologicznych, immunofenotypowych lub chromosomalnych. Niedobór ten powoduje różnicowanie tej choroby od innych chłoniaków z małych komórek B na podstawie wykluczenia. [8], 

Oprócz oceny istniejących objawów, do rozpoznania chłoniaka limfoplazmatycznego konieczne są ogólne i biochemiczne badania krwi, koagulogram,  immunoelektroforeza białek krwi  z oznaczeniem poziomu  immunoglobuliny M we krwi ; ogólna analiza moczu. [9]

Wymagana jest biopsja szpiku kostnego, w celu wykonania jej nakłucia.

Przeprowadzana jest diagnostyka instrumentalna: USG węzłów chłonnych i śledziony, RTG kości, CT klatki piersiowej i jamy brzusznej, oftalmoskopia.

Diagnostyka różnicowa

Chłoniak limfoplazmatyczny jest uważany za diagnozę wykluczającą, dlatego diagnostykę różnicową przeprowadza się z przewlekłą białaczką limfocytową z komórek B, szpiczakiem mnogim, chłoniakiem grudkowym, różnymi podtypami chłoniaka nieziarniczego, plazmocytomą, reaktywną plazmocytozą, naczyniowym przerostem limfocytów (choroba Castlemana) itp.

Leczenie chłoniak limfoplazmatyczny

Należy pamiętać, że makroglobulinemia Waldenströma lub chłoniak limfoplazmatyczny może przebiegać bezobjawowo przez wiele lat i diagnozowana jest ze wzrostem poziomu białka M we krwi.

Jeśli nie ma objawów, prowadzi się aktywny monitoring z regularnymi badaniami i testami.

Na podstawie istniejących objawów i wyników badań laboratoryjnych podejmowana jest decyzja o rozpoczęciu terapii, która zależy od wielu czynników (np. Wieku, progresji choroby itp.).

Zgodnie z protokołem, wstępne leczenie pacjentów z tym typem chłoniaka to zwykle połączenie radioterapii i chemioterapii z wprowadzeniem cytostatyków, np.  cyklofosfamidu , doksorubicyny, winkrystyny, a także kortykosteroidów – metprednizolonu lub deksametazonu (deksazonu).

Udowodniono skuteczność leków chemioterapeutycznych z grupy przeciwciał monoklonalnych, w szczególności  Rituximab . [10]

W przypadkach choroby uogólnionej Rituximab stosuje się w połączeniu z przeciwnowotworowymi analogami nukleozydów (Pentostatin, Cladribine). W wolno postępującej chorobie z niskim poziomem immunoglobuliny monoklonalnej M oprócz Rituximabu stosuje się cytostatyczny Chlorambucil (Leukeran). [11]

Aby zmniejszyć lepkość krwi i ustabilizować poziom jej utworzonych elementów,  stosuje się hemaferezę terapeutyczną .

Przy krytycznie niskim poziomie przeciwciał we krwi - aby zapobiec współistniejącym ponownym zakażeniom - przeprowadzana jest terapia zastępcza immunoglobulinami.

Według onkohematologów, mimo że leczenie może prowadzić do remisji choroby, większość pacjentów doświadcza jej nawrotu. Jeśli wystąpi przed 24 miesiącem, można zastosować lek przeciwnowotworowy, taki jak Ibrutinib (w postaci tabletek). Przy późniejszych nawrotach leczenie odbywa się zgodnie z pierwotnym schematem. [12]...  [13]_ [14]

Zapobieganie

Specjaliści określają rokowanie wyniku chłoniaka limfoplazmatycznego zgodnie z międzynarodowym systemem prognostycznym oceny głównych parametrów: wieku pacjenta i poziomu hemoglobiny, płytek krwi, beta-2-mikroglobuliny i immunoglobuliny monoklonalnej w surowicy. [15], [16]

Średni wskaźnik przeżycia dla tej diagnozy wynosi około pięciu lat, ale prawie 40% pacjentów żyje dziesięć lat lub dłużej.