Hemochromatoza

Hemochromatoza ( marskość wątroby , brązowa cukrzyca) jest chorobą dziedziczną charakteryzującą się zwiększonym wchłanianiem żelaza w jelicie oraz odkładaniem się w narządach i tkankach barwników zawierających żelazo (głównie w postaci hemosyderyna) z rozwojem zwłóknienia. Oprócz dziedzicznej (idiopatycznej, pierwotnej) hemochromatozy istnieje również wtórna, która rozwija się na tle niektórych chorób.

Choroba ta została po raz pierwszy opisana w 1886 roku jako cukrzyca brązowa. Hemochromatoza dziedziczna jest autosomalnym recesywnym zaburzeniem metabolicznym, w którym przez wiele lat występuje zwiększone wchłanianie żelaza w jelicie. W tkankach kumuluje się nadmiar żelaza, który może osiągnąć 20-60 g. Jeśli 5 mg żelaza spożywanego z pokarmem jest codziennie zatrzymywane w tkankach, to nagromadzenie 50 g zajmie około 28 lat.

[1], [2], [3]

Przyczyny hemochromatoza

Obecnie udowodniono rolę czynników genetycznych w rozwoju idiopatycznej hemochromatozy. Częstość występowania genu dziedzicznej hemochromatozy (jest zlokalizowany na krótkim ramieniu chromosomu VI i jest ściśle związany z regionem antygenów układu zgodności tkankowej HLA) wynosi 0,03-0,07% z częstością heterozygotyczności w populacji europejskiej około 10%. Hemochromatoza rozwija się w 3-5 przypadkach na 1000 nosicieli dziedzicznego genu hemochromatozy i jest przenoszona w sposób autosomalny recesywny. Ustalono związek między dziedziczną hemochromatozą – wrodzonym defektem enzymatycznym prowadzącym do akumulacji żelaza w narządach wewnętrznych, a antygenami zgodności tkankowej układu HLA-A3, B7, B14, A11.

Molekularne mechanizmy genetyczne hemochromatozy

Sheldon w swojej klasycznej monografii opisał idiopatyczną hemochromatozę jako wrodzone zaburzenie metaboliczne. Odkrycie genetycznego związku hemochromatozy z antygenami HLA umożliwiło ustalenie, że dziedziczenie następuje w sposób autosomalny recesywny i że gen znajduje się na chromosomie 6. W populacji białej częstość homozygotyczności (choroby) wynosi 0,3%, częstotliwość nosicielstwa heterozygotycznego wynosi 8-10%.

Połączenie genetyczne z HLA-A jest stabilne, współczynnik rekombinacji wynosi 0,01 (1%). Dlatego początkowo wadliwy gen regulujący wchłanianie żelaza poszukiwano w obszarze genu HLA-A, ale tam go nie znaleziono. Metody genetyki molekularnej umożliwiły uzyskanie regionów DNA położonych bliżej telomeru oraz ujawnienie nowych markerów polimorficznych. Badanie nierównowagi sprzężeń przy użyciu tych markerów wykazało związek hemochromatozy z D ₆ S ₁₀₅  i D ₆ S ₁₂₆₀. Dalsze badania w tym kierunku i analizy haplotypów sugerują, że gen ten jest zlokalizowany między D ₆ S ₂₂₃₈  i D ₆ S ₂₂₄₁, 3-4 megabaz z HLA-A, w kierunku telomeru. Dokładne poszukiwania w regionie 250 kilopar zasad zlokalizowanym pomiędzy tymi markerami ujawniły nowy gen, oznaczony jako HLA-H. Mutacja tego genu (Cis282Tyr) występuje w chromosomach pacjentów z hemochromatozą w 85% przypadków, podczas gdy w chromosomach kontrolnych jej częstość wynosiła 3%. 83% pacjentów z hemochromatozą było homozygotycznych pod względem tej mutacji.

Domniemany gen hemochromatozy jest homologiczny do HLA, a mutacja wydaje się wpływać na region o znaczeniu funkcjonalnym. Niemniej jednak białko kodowane przez ten gen pozostaje do zbadania, jego rola w metabolizmie żelaza, a tym samym potwierdzenie, że ten gen jest genem hemochromatozy. Wcześniej związek między antygenami HLA a metabolizmem żelaza został udowodniony tylko u myszy z niedoborem beta ₂ -mikroglobuliny, u których żelazo kumulowało się w narządach miąższowych w nieznanym mechanizmie.

Badania wykazały, że w około 50 % przypadków z chromosomów wadliwego genu powodując hemochromatoza zawiera ten sam zestaw allelami markerów między HLA-A i D ₆ S1 ₂ 60, który jest rzadko u osób bez hemochromatoza. Został nazwany haplotypem generycznym. Uważa się, że jest to haplotyp pierwszej osoby, u której rozwinęła się hemochromatoza i zawiera niedawno opisany zmutowany gen. Porównanie haplotypu ze stopniem akumulacji żelaza wykazało, że haplotyp generyczny łączy się z cięższym nadmiernym odkładaniem żelaza. Ponadto wyniki oznaczenia poziomu żelaza sugerują, że heterozygoty mogą być chronione przed niedoborem żelaza. Może to zapewnić większą przeżywalność i wyjaśnia, dlaczego hemochromatoza jest jedną z najczęstszych chorób związanych z mutacją pojedynczego genu.

Ponieważ hemochromatoza jest ściśle związana z antygenami HLA, ich serotypowanie jest ważne dla wczesnego (przed akumulacją żelaza) wykrycia hemochromatozy u rodzeństwa pacjenta. Jednak w przyszłości badanie to zastąpi analiza mutacji genu hemochromatozy.

• Heterozygoty

Jedna czwarta heterozygot wykazuje niewielki wzrost żelaza w surowicy, ale brak nadmiernej akumulacji żelaza lub uszkodzenia tkanek. Może się to jednak zdarzyć, jeśli heterozygoty cierpią również na inne choroby, którym towarzyszą zaburzenia metabolizmu żelaza, na przykład niedokrwistość hemolityczna.

[4], [5], [6], [7]

Patogeneza

Jak dotąd nie zidentyfikowano żadnych nieprawidłowości strukturalnych ferrytyny lub transferyny w dziedzicznej hemochromatozie. Jednak stwierdzono naruszenie procesu blokowania receptorów transferyny w dwunastnicy (ale nie w wątrobie). Wadliwy gen znajduje się na chromosomie 6, co pozwala wykluczyć pierwotny defekt podjednostek ferrytyny wyrażanych przez geny zlokalizowane na chromosomie 11 (podjednostka H) i 19 (podjednostka L), transferynę i jej receptor wyrażany przez geny na chromosomie 3, oraz białko regulatorowe, którego gen zlokalizowany jest na chromosomie 9. Jeśli zostanie udowodnione, że za występowanie hemochromatozy odpowiada gen zlokalizowany na chromosomie 6, opis kodowanego przez niego białka pozwoli na nowe spojrzenie na regulację metabolizm żelaza.

W hemochromatozie idiopatycznej podstawowym defektem czynnościowym jest rozregulowanie wychwytu żelaza przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego, co prowadzi do nieograniczonego wchłaniania żelaza, a następnie nadmiernego odkładania się barwnika zawierającego żelazo – hemosyderyny w wątrobie, trzustce, sercu, jądrach i inne narządy (brak „ograniczenia wchłaniania”). Powoduje to śmierć funkcjonalnie aktywnych elementów i rozwój procesu sklerotycznego. Występują kliniczne objawy marskości wątroby, cukrzycy, kardiomiopatii metabolicznej.

Ciało zdrowej osoby zawiera 3-4 g żelaza, przy hemochromatozie 20-60 g. Wynika to z faktu, że przy hemochromatozie dziennie wchłania się około 10 mg żelaza, podczas gdy u zdrowego dorosłego jest to około 1,5 mg (maksymalnie 2 mg). Tak więc około 3 g nadmiaru żelaza gromadzi się w ciele pacjenta z hemochromatozą rocznie. Dlatego główne objawy kliniczne hemochromatozy pojawiają się około 7-10 lat po wystąpieniu choroby.

Wtórna hemochromatoza najczęściej rozwija się z marskością wątroby, nadużywaniem alkoholu i nieodpowiednim odżywianiem białkowym.

Wraz z marskością wątroby zmniejsza się synteza transferyny, która wiąże żelazo we krwi i dostarcza je do szpiku kostnego (w celu erytropoezy), do tkanek (w celu aktywności enzymów oddychania tkankowego) i do magazynu żelaza. Przy braku transferyny gromadzi się żelazo, które nie jest wykorzystywane do metabolizmu. Ponadto przy marskości wątroby zaburzona zostaje synteza ferrytyny, która jest formą składu żelaza.

Nadużywanie alkoholu prowadzi do zwiększonego wchłaniania żelaza w jelicie, co przyczynia się do szybszego wystąpienia objawów dziedzicznej hemochromatozy lub uszkodzenia wątroby oraz rozwoju wtórnej postaci choroby.

Obecność zespoleń w układzie wrotnym wzmaga odkładanie się żelaza w wątrobie.

W przypadku niedokrwistości opornej na żelazo (sideroachristic) i talasemii major, wchłonięte żelazo nie jest zużywane, okazuje się być nadmierne i odkłada się w wątrobie, mięśniu sercowym oraz innych narządach i tkankach.

Patomorfologia hemochromatozy

Wszędzie tam, gdzie odkłada się żelazo, wywołuje reakcję tkankową w postaci zwłóknienia.

W  wątrobie  we wczesnych stadiach obserwuje się jedynie zwłóknienie stref wrotnych z odkładaniem żelaza w hepatocytach okołowrotnych iw mniejszym stopniu w komórkach Kupffera. Następnie przegrody włókniste otaczają grupy zrazików i węzłów o nieregularnym kształcie (obrazek przypominający  liść ostrokrzewu). Architektura wątroby jest częściowo zachowana, choć w wyniku tego rozwija się marskość gruboguzkowa. Zmiany tłuszczowe są nietypowe, zawartość glikogenu w hepatocytach jest prawidłowa.

Pacjenci z marskością wątroby z obszarami wolnymi od żelaza są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju raka wątrobowokomórkowego.

W  trzustce  wykrywa się zwłóknienie i zwyrodnienie miąższu ze złogami żelaza w komórkach groniastych, makrofagach, wysepkach Langerhansa i tkance włóknistej.

Wyraźne zmiany rozwijają się w mięśniu  sercowym,  we włóknach których znajdują się nagromadzenie pigmentu zawierającego żelazo. Zwyrodnienie włókien jest rzadkie, często obserwuje się stwardnienie tętnic wieńcowych.

Złogi żelaza nie mogą być wykryte w śledzionie, szpiku kostnym i nabłonku dwunastnicy. Zwykle nie występuje  w mózgu  i  tkance nerwowej.

Zanik naskórka może powodować znaczne ścieńczenie  skóry. Mieszki włosowe i gruczoły łojowe nie są wyrażane. Charakterystyczny jest wzrost zawartości melaniny w warstwie podstawnej. W naskórku żelazo zwykle nie występuje, ale znajduje się w jego głębokich warstwach, zwłaszcza w warstwie podstawnej.

Odkładanie żelaza i zwłóknienie znajdują się  w gruczołach dokrewnych, w  tym w korze nadnerczy, przedniej części przysadki mózgowej i tarczycy.

Jaja są małe i miękkie w konsystencji. Wykazują zanik nabłonka embrionalnego bez odkładania żelaza, zwłóknienie śródmiąższowe, a żelazo znajduje się w ściankach naczyń włosowatych.

• Link do alkoholizmu

Alkoholizm często występuje u pacjentów z klinicznymi objawami hemochromatozy, ale rzadko u krewnych z bezobjawowym przebiegiem choroby. Nadużywanie alkoholu może przyspieszyć akumulację żelaza u osób z genetyczną predyspozycją do hemochromatozy. U pacjentów z hemochromatozą spożywanie alkoholu pogarsza uszkodzenie wątroby. W eksperymencie z alkoholowym uszkodzeniem wątroby, dodanie żelaza do żywności doprowadziło do marskości.

Objawy hemochromatoza

Na hemochromatozę cierpią głównie mężczyźni (stosunek mężczyzn do kobiet wynosi 20:1), szczegółowe objawy hemochromatozy pojawiają się w wieku 40-60 lat. Mniejsza zapadalność na tę chorobę u kobiet wynika z faktu, że kobiety tracą żelazo wraz z krwią menstruacyjną w ciągu 25-35 lat. Nadmiar żelaza u kobiet jest usuwany podczas menstruacji i ciąży. U kobiet z hemochromatozą miesiączka jest zwykle (ale nie zawsze) nieobecna lub skąpa, ma też historię histerektomii lub przedłużoną (przez wiele lat) pomenopauzę. Opisano obserwacje rodzinnej hemochromatozy, w której miesiączka utrzymywała się u 2 kobiet należących do różnych pokoleń. Opisano również rodzinną hemochromatozę młodzieńczą. U mężczyzn objawy hemochromatozy pojawiają się w młodszym wieku niż u kobiet.

Hemochromatoza jest rzadko diagnozowana u pacjentów poniżej 20 roku życia, najczęściej jest wykrywana między 40 a 60 rokiem życia. U dzieci choroba hemochromatoza jest bardziej zaostrzona i objawia się pigmentacją skóry, zaburzeniami endokrynologicznymi i uszkodzeniem serca.

Klasyczne objawy hemochromatozy: letarg, apatia, przebarwienia skóry, powiększenie wątroby, zmniejszona aktywność seksualna, wypadanie włosów w miejscach wtórnego wzrostu włosów, często cukrzyca.

Możliwość hemochromatozy należy brać pod uwagę we wszystkich przypadkach bezobjawowego powiększenia wątroby u mężczyzny z praktycznie prawidłowymi parametrami biochemicznymi czynności wątroby. Biorąc pod uwagę wysoką częstość występowania heterozygot w populacji uważamy, że choroba rozwija się częściej niż jest diagnozowana. Od momentu pojawienia się pierwszych objawów do ustalenia diagnozy mija średnio 5-8 lat.

Główne objawy hemochromatozy:

1. Pigmentację skóry (melasma) obserwuje się u 52-94% pacjentów. Jest to spowodowane odkładaniem się w naskórku barwników pozbawionych żelaza (melanina, lipofuscyna) i hemosyderyny. Nasilenie pigmentacji zależy od czasu trwania choroby. Skóra ma przydymiony, brązowy, szarawy kolor, najbardziej widoczny na otwartych obszarach ciała (twarz, dłonie), na obszarach wcześniej zabarwionych, pod pachami, w okolicach narządów płciowych.
2. Powiększoną wątrobę  obserwuje się u 97% pacjentów w zaawansowanym stadium choroby, wątroba jest gęsta, często bolesna.

W 37% przypadków odnotowuje się ból brzucha, zwykle tępy, któremu towarzyszy ból wątroby. Jednak ból jest czasami tak intensywny, że symuluje ostry brzuch i może zapaść się i doprowadzić do nagłej śmierci. Mechanizm tych objawów klinicznych jest niejasny. Pewną rolę przypisuje się uwalnianiu ferrytyny z wątroby, która ma właściwości wazoaktywne.

Oznaki niewydolności wątrobowokomórkowej są zwykle nieobecne, a wodobrzusze występuje rzadko. Śledziona może być wyczuwalna palpacyjnie, ale rzadko osiąga znaczne rozmiary. Krwawienie z żylaków przełyku nie jest częste.

Pierwotny rak wątroby rozwija się  u  15-30% pacjentów z marskością wątroby. Można ją zdiagnozować przy pierwszych klinicznych objawach choroby, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Należy podejrzewać, gdy stan pacjenta pogarsza się, czemu towarzyszy szybki wzrost wątroby, bóle brzucha i wodobrzusze. Prawdopodobnie podwyższony poziom alfa-fetoproteiny w surowicy

4. Zaburzenia endokrynologiczne.

U około dwóch trzecich pacjentów rozwijają się kliniczne objawy cukrzycy, które mogą być powikłane nefropatią, neuropatią, chorobą naczyń obwodowych i retinopatią proliferacyjną. U niektórych pacjentów cukrzycę można łatwo wyleczyć, u innych nawet duże dawki insuliny nie przynoszą efektu. Rozwojowi cukrzycy mogą sprzyjać predyspozycje dziedziczne, marskość wątroby, która prowadzi do upośledzenia tolerancji glukozy, bezpośrednie uszkodzenie trzustki przez złogi żelaza.

U około dwóch trzecich pacjentów dochodzi do dysfunkcji przysadki mózgowej o różnym nasileniu. Może być spowodowane odkładaniem się żelaza w przednim płacie przysadki i nie zależy od stopnia uszkodzenia wątroby czy stopnia zaburzenia metabolizmu żelaza. Komórki wytwarzające hormony gonadotropowe są selektywnie zaatakowane, co objawia się obniżeniem podstawowego poziomu prolaktyny i hormonu luteinizującego w surowicy oraz zmniejszoną odpowiedzią na podanie tyro- i gonadotropiny oraz klomifenu. Niewydolność funkcji gonadotropowej przysadki prowadzi do zaniku jąder, impotencji, utraty libido, zaniku skóry i wypadania włosów w obszarach wtórnego wzrostu włosów. Poziom testosteronu wraz z wprowadzeniem gonadotropin wzrasta, co wskazuje na zachowaną wrażliwość jąder na te hormony.

Mniej powszechna jest niedoczynność przysadki z niedoczynnością tarczycy i niedoczynnością nadnerczy.

5. Niewydolność serca.

Kardiomiopatii  towarzyszy powiększenie serca, zaburzenia rytmu oraz stopniowy rozwój niewydolności serca opornej na leczenie glikozydami nasercowymi. 35% pacjentów z hemochromatozą umiera z powodu zastoinowej niewydolności serca.

Zmiany w EKG w momencie rozpoznania obserwuje się u 88% pacjentów z dziedziczną hemochromatozą. Czasami, zwłaszcza u młodych pacjentów, choroba może najpierw objawiać się objawami niewydolności serca. Uszkodzenie serca charakteryzuje się postępującą niewydolnością prawych odcinków, zaburzeniami rytmu, a czasami prowadzi do nagłej śmierci. Może przypominać zaciskające zapalenie osierdzia lub kardiomiopatię. Serce jest często kuliste. „Żelazne serce” to słabe serce.

Dysfunkcja serca związana jest głównie z odkładaniem się żelaza w mięśniu sercowym i układzie przewodzącym.

6. Zespół złego wchłaniania metabolicznego  jest spowodowany dysfunkcją jelita cienkiego i trzustki z powodu odkładania się pigmentu zawierającego żelazo w tych narządach.
7. Artropatia

Około dwie trzecie pacjentów rozwija charakterystyczną artropatię, która atakuje stawy śródręczno-paliczkowe. Zaatakowane mogą być również stawy biodrowe i nadgarstkowe. Artropatia może być pierwszym objawem hemochromatozy i jest spowodowana ostrym zapaleniem błony maziowej spowodowanym odkładaniem się kryształów pirofosforanu wapnia. Badanie rentgenowskie ujawnia obraz przerostowej choroby zwyrodnieniowej stawów, chondrokalcynozy łąkotek i chrząstki stawowej.

Objawy hemochromatozy mogą objawiać się przez długi czas (15 lat lub dłużej), wraz z rozwojem marskości wątroby oczekiwana długość życia nie przekracza 10 lat. W przypadku hemochromatozy wtórnej oczekiwana długość życia jest krótsza.

[8], [9], [10], [11]

Formularze

1. Dziedziczna (idiopatyczna, pierwotna) hemochromatoza.
2. Hemochromatoza wtórna, formy:
   1. Posttransfuzja (w przewlekłej anemii, w leczeniu której transfuzje krwi są stosowane przez długi czas).
   2. Pokarmowe (hemochromatoza afrykańskiego plemienia Bantu z powodu nadmiernego spożycia żelaza z pokarmem i wodą; alkoholowa marskość wątroby; prawdopodobnie choroba Kashin-Beck itp.).
   3. Metaboliczny (naruszenie metabolizmu żelaza w pośredniej talasemii B, u pacjentów z marskością wątroby z rozwojem lub nałożeniem zespolenia portokawalnego, z zablokowaniem przewodu trzustkowego, porfirią skórną itp.).
   4. Mieszane pochodzenie (talasemia major, niektóre rodzaje niedokrwistości dyserigropoetycznej - żelazoodporna, sideroachrestic, sideroblastic).

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24],

Diagnostyka hemochromatoza

• Dane laboratoryjne dotyczące hemochromatozy

1. Pełna morfologia krwi: objawy niedokrwistości (nie u wszystkich pacjentów), zwiększona ESR.
2. Ogólna analiza moczu: możliwa umiarkowana proteinuria, urobilinuria, glukozuria; wydalanie żelaza z moczem wzrasta do 10-20 mg dziennie (norma wynosi do 2 mg / dzień).
3. Biochemiczne badanie krwi: poziom żelaza w surowicy przekracza 37 μmol/L, ferrytyna surowicy przekracza 200 μmol/L, procent wysycenia transferyny żelazem wynosi ponad 50%, wzrost ALT, gamma globulin, test tymolowy, upośledzona tolerancja glukozy lub hiperglikemia.
4. Zmniejszenie poziomu we krwi 11-OCS, 17-OCS, sodu, chlorków, hydrokortyzonu, zmniejszenie dobowego wydalania z moczem 17-OCS, 17-KS, zmniejszenie stężenia hormonów płciowych we krwi i moczu.
5. Nakłucie mostka: nakłucie ma wysoką zawartość żelaza.
6. W biopsjach skóry - nadmierne odkładanie się melaniny, w biopsjach wątroby - odkładanie hemosyderyny, lipofuscyny, obraz mikroguzkowej marskości wątroby. Według danych badawczych zawartość żelaza w wątrobie w hemochromatozie pierwotnej wzrasta prawie 40-krotnie w porównaniu z normą, a w hemochromatozie wtórnej 3-5-krotnie.
7. Test Desferal - oparty na zdolności desferalu do wiązania ferrytyny żelaza i hemosyderyny oraz usuwania jej z organizmu. Test uznaje się za pozytywny, jeśli po domięśniowym podaniu 0,5-1 g desferalu na dobę z moczem wydalane jest ponad 2 mg żelaza.
8. F erritin surowicy

Ferrytyna jest głównym białkiem komórkowym przechowującym żelazo. Zwykle ferrytyna w surowicy zawiera niewielkie ilości żelaza, a jej funkcja jest nieznana. Jego stężenie jest proporcjonalne do zapasów żelaza w organizmie. Ma jednak wartość diagnostyczną tylko przy nieskomplikowanym nadmiarze żelaza i nie pozwala wiarygodnie zdiagnozować przedmarskowego stadium hemochromatozy. Normalne wartości nie wykluczają nadmiernej akumulacji żelaza. Ten wskaźnik można wykorzystać do monitorowania skuteczności leczenia.

Przy ciężkiej martwicy hepatocytów poziom ferrytyny w surowicy wzrasta z powodu jej uwalniania z komórek wątroby. Ponadto w niektórych nowotworach obserwuje się wysokie poziomy ferrytyny w surowicy.

9. Biopsja punkcji wątroby

Biopsja punkcji wątroby jest najlepszą metodą potwierdzenia diagnozy, a także pozwala określić stopień zwłóknienia lub marskości wątroby oraz stopień nagromadzenia żelaza. Ilość żelaza w próbce z biopsji koreluje z całkowitym magazynowaniem żelaza w organizmie. Biopsja punkcji może być trudna w przypadku gęsto zwłóknionej wątroby, ale jeśli zostanie wykonana biopsja, może ujawnić charakterystyczną marskość barwnikową.

Skrawki wątroby są barwione odczynnikiem Perlsa. Stopień akumulacji żelaza ocenia się wizualnie (od 0 do 4+) w zależności od procentu wybarwionych komórek miąższowych (0-100%). Ilość żelaza określa się również metodami chemicznymi. Jeśli nie ma świeżej próbki, możesz zbadać tkankę zatopioną w bloczku parafinowym. Znając zawartość żelaza (w mikrogramach lub mikromolach na 1 g suchej masy), oblicza się wskaźnik żelaza wątrobowego (zawartość żelaza w mikromolach na 1 g suchej masy, podzielona przez wiek w bramkach). U pacjentów z hemochromatozą zawartość żelaza w wątrobie zależy od wieku. Wykazano, że wątrobowy indeks żelazowy umożliwia odróżnienie homozygot (wskaźnik powyżej 1,9) od heterozygot (wskaźnik poniżej 1,5) oraz pacjentów z alkoholową chorobą wątroby. Zarówno heterozygoty, jak i pacjenci z alkoholową chorobą wątroby mogą doświadczyć wzrostu poziomu ferrytyny i/lub procentu sytości.

W przypadku braku innych patologii (na przykład przeciążenie żelazem spowodowane transfuzjami krwi, alkoholizmem, wirusowym zapaleniem wątroby typu C, chorobami krwi), umiarkowana i ciężka syderoza (od 3+ do 4+) wskazuje na dziedziczną hemochromatozę. Aby potwierdzić diagnozę, ilość żelaza określa się metodami chemicznymi i wątrobowym indeksem żelaza. W przypadku łagodnej syderozy (od 1+ do 2+) lub obecności jakiejkolwiek współistniejącej choroby (alkoholizm, wirusowe zapalenie wątroby typu C), aby wykluczyć dziedziczną hemochromatozę, konieczne jest określenie wskaźnika żelaza w wątrobie.

Jednak u pacjentów z przeciążeniem żelazem wywołanym przetoczeniem krwi wskaźnik ten nie ma wartości diagnostycznej.

Biopsja wątroby nie jest konieczna do monitorowania niedoboru żelaza podczas leczenia. Wystarczy określić parametry metabolizmu żelaza w surowicy.

• Dane instrumentalne

1. Badanie ultrasonograficzne i radioizotopowe: powiększenie wątroby, trzustki, zmiany w nich rozlane, powiększenie śledziony.
2. FEGDS: wraz z rozwojem marskości wątroby ujawniają się żylaki przełyku i żołądka.
3. Echokardiografia: wzrost wielkości serca, zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego.
4. EKG: rozlane zmiany w mięśniu sercowym (zmniejszony załamek T, odstęp ST), wydłużenie odstępu QT, zaburzenia rytmu serca.
5. W tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (CT) stopień osłabienia sygnału przez wątrobę koreluje z poziomem ferrytyny w surowicy, ale ta metoda badania nie ujawnia przeciążenia wątroby żelazem w przypadkach, gdy jego zawartość jest mniejsza niż 5-krotność normy (40% pacjentów).

Dokładność oznaczenia jest znacznie poprawiona dzięki CT przy użyciu dwóch poziomów energii.

Żelazo, które jest naturalnie występującym paramagnetycznym środkiem kontrastowym, można wykryć za pomocą rezonansu magnetycznego. Przy przeciążeniu żelazem czas relaksacji jest znacznie skrócony podczas badania w trybie T2.

Chociaż CT i MRI mogą wykryć znaczne przeładowanie żelazem, nie określają dokładnie jego stężenia w wątrobie.

Diagnostyka różnicowa

W marskości wątroby niezwiązanej z dziedziczną hemochromatozą (na przykład alkoholowa choroba wątroby i wirusowe zapalenie wątroby typu C) stężenie żelaza i ferrytyny w surowicy oraz wysycenie transferyny żelazem może czasami wzrosnąć. Obraz kliniczny również nie zawsze pozwala na postawienie diagnozy, ponieważ często stwierdza się połączenie cukrzycy z marskością wątroby, a pacjenci z marskością mogą doświadczać impotencji, zmniejszenia owłosienia i pigmentacji skóry. Jednak w hemochromatozie objawy niewydolności komórek wątroby są zwykle minimalne. Wszelkie wątpliwości rozstrzyga biopsja wątroby. Chociaż u alkoholików często (57%) występuje syderoza wątrobowa, rzadko jest ona znacząca (7%). Wyznaczenie wątrobowego indeksu żelazowego pozwala odróżnić dziedziczną hemochromatozę (w której indeks jest wyższy niż 1,9) i inne przyczyny nadmiernego gromadzenia żelaza w wątrobie.

Leczenie hemochromatoza

Żelazo można usunąć przez upuszczanie krwi; jednocześnie z rezerw tkankowych usuwa się do 130 mg dziennie. Regeneracja krwi następuje niezwykle szybko, synteza hemoglobiny przyspiesza 6-7 razy w porównaniu do normy. Konieczne jest usunięcie dużych ilości krwi, ponieważ tylko 250 mg żelaza jest wydalane z 500 ml krwi, a tkanki zawierają 200 razy więcej. W zależności od stanu wyjściowego wymagane jest usunięcie od 7 do 45 g żelaza. Upuszczanie krwi 500 ml wykonuje się raz w tygodniu, a za zgodą pacjenta 2 razy w tygodniu, aż do obniżenia poziomu żelaza i ferrytyny w surowicy oraz stopnia wysycenia transferyny żelazem do dolnej granicy normy. Średnia długość życia pacjentów leczonych z powodu upuszczania krwi okazała się istotnie dłuższa niż pacjentów bez upuszczania krwi i wyniosła odpowiednio 8,2 i 4,9 roku, a śmiertelność powyżej 5 lat – odpowiednio 11 i 67%. Upuszczanie krwi pomaga poprawić samopoczucie i zwiększyć masę ciała. Zmniejsza pigmentację i powiększenie wątroby i śledziony. Poprawiane są biochemiczne wskaźniki funkcji wątroby. Niektórzy ludzie lepiej leczą się na cukrzycę. Przebieg artropatii się nie zmienia. Nasilenie niewydolności serca może się zmniejszyć. Jeśli choroba u mężczyzn zostanie zdiagnozowana przed 40 rokiem życia, upuszczanie krwi może prowadzić do osłabienia objawów hipogonadyzmu. Opisano 2 obserwacje, w których pacjenci z hemochromatozą z powtórnymi biopsjami w trakcie leczenia wykazywali odwrotny rozwój marskości. To najwyraźniej tłumaczy się rodzajem zwłóknienia w hemochromatozie, w którym zachowana jest architektura wątroby.

Szybkość akumulacji żelaza waha się od 1,4 do 4,8 mg / dzień, dlatego po normalizacji poziomu żelaza, aby zapobiec jego akumulacji, konieczne jest wykonanie upuszczania krwi co 3 miesiące z pobraniem 500 ml krwi. Dieta uboga w żelazo jest niemożliwa do znalezienia.

Zanik gonad można leczyć poprzez domięśniową wymianę długo działających preparatów testosteronu. Zastrzyki z ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej mogą zwiększyć objętość jąder i liczbę plemników.

W leczeniu cukrzycy, oprócz diety, w razie potrzeby przepisuje się insulinę. U niektórych pacjentów cukrzyca nie podlega korekcji.

Powikłania ze strony serca nie reagują dobrze na konwencjonalne leczenie, ale mogą się odwrócić wraz z upuszczaniem krwi.

• Przeszczep wątroby

Wskaźnik przeżycia po przeszczepieniu wątroby z dziedziczną hemochromatozą jest niższy niż w przypadku innych chorób (53% wobec 81% po 25 miesiącach). Niższe przeżycie wiąże się z powikłaniami sercowymi i sepsą, co podkreśla znaczenie wczesnej diagnozy i leczenia.

Obserwując pacjentów z hemochromatozą po przeszczepieniu zdrowej wątroby oraz pacjentów z innymi patologiami, którym przeszczepiono wątrobę od dawców z niezdiagnozowaną hemochromatozą, nie udało się ustalić, czy wątroba jest miejscem defektu metabolicznego.

• Badanie krewnych w celu wczesnego wykrycia hemochromatozy

W przypadku wczesnego leczenia (zanim rozwinie się uszkodzenie tkanek) ważne jest zbadanie najbliższej rodziny pacjenta, a zwłaszcza rodzeństwa. Normalne poziomy żelaza i ferrytyny w surowicy oraz wysycenie transferyny odpowiadają normalnym zapasom żelaza. Test przesiewowy w kierunku hemochromatozy, oparty na połączeniu zwiększonego wysycenia transferyny (ponad 50%) i poziomu ferrytyny w surowicy (powyżej 200 μg/L u mężczyzn i 150 μg/L u kobiet) u młodych homozygot, ma czułość 94 %, a swoistość 86%. Jeśli podwyższone wartości co najmniej jednego z tych wskaźników utrzymują się przez długi czas, wskazana jest biopsja wątroby z oznaczeniem zawartości i indeksu żelaza w wątrobie. Gdy diagnoza hemochromatozy (homozygotyczność) zostanie potwierdzona u krewnego, należy go leczyć upuszczając krew nawet przy braku objawów.

Chorobę można również wykryć porównując serotyp HLA-A krewnych i pacjenta. Bracia i siostry pacjenta, u którego występuje ten sam serotyp, mają zwiększone ryzyko rozwoju hemochromatozy. W niedalekiej przyszłości możliwe będzie wykonanie analizy mutacji zamiast typowania HLA. Heterozygoty nie rozwijają postępującego przeładowania żelazem.

Ryzyko rozwoju hemochromatozy u dzieci pacjenta jest niewielkie, ponieważ prawdopodobieństwo, że drugi rodzic będzie heterozygotą (nosicielem) wynosi około 1:10. Jednak w celu wczesnego wykrycia przeładowania żelazem u wszystkich nastolatków konieczny jest pomiar stężenia żelaza i ferrytyny w surowicy oraz stopnia wysycenia transferyny żelazem. Gdy wadliwy gen odpowiedzialny za rozwój hemochromatozy zostanie dokładnie zidentyfikowany, możliwe będzie zdiagnozowanie choroby za pomocą analizy mutacji.

• Badanie masowe

Opłacalne ekonomicznie okazało się masowe oznaczenie stopnia wysycenia transferyny żelazem u przedstawicieli rasy kaukaskiej w celu identyfikacji pacjentów z dziedziczną hemochromatozą. Uzasadnione jest również badanie reprezentacyjne populacji. Wśród pacjentów przyjętych do poradni reumatologicznej hemochromatozę dziedziczną stwierdzono u 1,5%. Kolejnym pozytywnym aspektem badania była identyfikacja niedoboru żelaza u 15% pacjentów.

[25], [26], [27], [28], [29], [30]

Prognoza

Rokowanie w hemochromatozie w dużej mierze zależy od stopnia i czasu trwania obciążenia żelazem. Dlatego niezbędna jest wczesna diagnoza i leczenie.

Choroba nie wpływa na oczekiwaną długość życia, jeśli leczenie rozpoczyna się w stadium przed marskością wątroby, przed wystąpieniem cukrzycy i jeśli prawidłowy poziom żelaza jest utrzymywany z upuszczaniem krwi. Ważne jest, aby wziąć to pod uwagę przy ubezpieczeniu życia takich pacjentów.

Niewydolność serca pogarsza rokowanie, a nieleczeni pacjenci z tym powikłaniem rzadko żyją dłużej niż rok. Objawem końcowym u takich pacjentów rzadko jest niewydolność wątroby lub krwawienie z żylaków przełyku.

Rokowanie u pacjentów z hemochromatozą jest lepsze niż u pacjentów z alkoholową marskością wątroby, którzy przestali pić alkohol. Jednak ciężkość choroby u pacjentów z hemochromatozą ulega znacznemu pogorszeniu, jeśli nadużywają alkoholu.

Ryzyko rozwoju raka wątrobowokomórkowego u pacjentów z hemochromatozą w obecności marskości wątroby wzrasta około 200 razy i nie zmniejsza się, gdy żelazo jest wydalane z organizmu. U niewielkiego odsetka pacjentów z hemochromatozą (około 15%) rak wątrobowokomórkowy rozwija się przy braku marskości, tj. Z częstością zbliżoną do występowania raka wątrobowokomórkowego z innych przyczyn.

[31], [32], [33], [34], [35], [36]