Zespół Fanconiego

Zespół Fanconiego (de Toni-Debré-Fanconi) jest uważany za „poważną” dysfunkcję kanalikową, charakteryzującą się upośledzonym wchłanianiem zwrotnym większości substancji i jonów (aminoacyduria, glukozuria, hiperfosfaturia, zwiększone wydalanie wodorowęglanów) oraz ogólnoustrojowymi zmianami metabolicznymi.

Zespół Fanconiego obejmuje liczne wady wchłaniania zwrotnego w proksymalnych kanalikach nerkowych, prowadzące do glukozurii, fosfaturii, uogólnionej aminoacydurii i zmniejszonego stężenia wodorowęglanów. Objawy u dzieci obejmują niedożywienie, brak rozwoju i krzywicę; objawy u dorosłych obejmują osteomalację i osłabienie mięśni. Diagnozę stawia się na podstawie obecności glukozurii, fosfaturii i aminoacydurii. Leczenie obejmuje uzupełnienie niedoboru wodorowęglanów i leczenie niewydolności nerek.

[ 1 ]

Epidemiologia

Zespół Fanconiego występuje w różnych regionach świata. Częstość występowania choroby wynosi, według aktualnych danych, 1 na 350 000 noworodków. Najwyraźniej bierze się pod uwagę nie tylko zespół Fanconiego, ale także zespół Fanconiego, który rozwinął się w okresie noworodkowym.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Przyczyny Zespół Fanconiego

Zespół Fanconiego jest chorobą wrodzoną lub rozwija się jako część chorób nabytych.

Natura defektu genetycznego i podstawowy produkt biochemiczny pozostają słabo poznane. Zakłada się, że podstawą jest albo anomalia białek transportu kanalików nerkowych, albo mutacja genu, która zapewnia niższość enzymów, które determinują wchłanianie zwrotne glukozy, aminokwasów i fosforu. Istnieją dowody na pierwotne zaburzenia mitochondrialne w zespole Fanconiego. Defekt genetyczny determinuje ciężkość choroby. Rozróżnia się całkowity i niekompletny zespół Fanconiego, tzn. mogą występować wszystkie 3 główne defekty biochemiczne lub tylko 2 z nich.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Czynniki ryzyka

Zespół Fanconiego (choroba de Toniego-Debre-Fanconiego) jest częściej uważany za zespół chorobowy związany z cystynozą, galaktozemią, glikogenozami, tyrozynemią, nietolerancją fruktozy, chorobą Wilsona-Konovalova, leukodystrofią metachromatyczną, niedoborem karboksylazy pirogronianowej, niedoborem mitochondrialnej karboksykinazy fosfoenolopirogronianowej, narażeniem na substancje toksyczne (ifosfamid, aminoglikozydy, przeterminowane tetracykliny, metale ciężkie) lub rozwijający się w związku z takimi nabytymi chorobami jak amyloidoza, niedobór witaminy D itp. Jednak według wielu autorów zespół Fanconiego może być samodzielną chorobą, związaną z najcięższymi chorobami przypominającymi krzywicę.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogeneza

W literaturze rosyjskiej najczęściej używa się terminu „zespół Fanconiego” lub „zespół Debre-de-Tony-Fanconiego”; powszechnie używane są również następujące terminy: „cukrzyca glukoaminofosforanowa”, „cukrzyca glukozaminowa”, „karłowatość nerkowa z krzywicą oporną na witaminę D”, „idiopatyczny nerkowy zespół Fanconiego”, „dziedziczny zespół Fanconiego”. W literaturze zagranicznej najczęściej używanymi terminami są: „zespół nerkowy Fanconiego”, „zespół Fanconiego”, „pierwotny zespół de-Tbni-Debre-Fanconiego”, „dziedziczny zespół Fanconiego” itp.

Dane kliniczne i eksperymentalne potwierdzają zaburzenie transportu transbłonowego w proksymalnych kanalikach krętych nefronu. Nadal nie jest jasne, czy przyczyną choroby jest defekt strukturalny czy biochemiczny. Zmiany przypominające krzywicę rozwijają się albo z powodu łącznego działania kwasicy i hipofosfatemii, albo tylko hipofosfatemii. Według niektórych badaczy patologia opiera się na zmniejszeniu wewnątrzkomórkowych rezerw ATP.

Dziedziczny zespół Fanconiego jest zwykle związany z innymi chorobami wrodzonymi, zwłaszcza cystynozą. Zespół Fanconiego może być również związany z chorobą Wilsona, dziedziczną nietolerancją fruktozy, galaktozemią, chorobami spichrzeniowymi glikogenu, zespołem Lowe'a i tyrozynemią. Wzór dziedziczenia różni się w zależności od powiązanej choroby.

Nabyty zespół Fanconiego może być spowodowany przez różne leki, w tym niektóre leki chemioterapii przeciwnowotworowej (np. ifosfamid, streptozocyna), leki antyretrowirusowe (np. didanozyna, cydofowir) i przeterminowaną tetracyklinę. Wszystkie te leki są nefrotoksyczne. Zespół Fanconiego może również rozwinąć się w wyniku przeszczepu nerki, szpiczaka mnogiego, amyloidozy, zatrucia metalami ciężkimi i innymi substancjami chemicznymi lub niedoboru witaminy D.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Objawy Zespół Fanconiego

Objawy zespołu Fanconiego są zróżnicowane. U dzieci objawy często przypominają cukrzycę fosforanową. U dorosłych obserwuje się wielomocz, hipostenurię, osłabienie mięśni i bóle kości. Możliwe jest nadciśnienie tętnicze, a jeśli nie jest leczone, może rozwinąć się przewlekła niewydolność nerek.

Z reguły pierwsze objawy choroby ujawniają się w pierwszym roku życia dziecka. Jednak u 10 dzieci z chorobą Toniego-Debre-Fanconiego, które obserwowaliśmy, pierwsze objawy pojawiły się po półtora roku życia. Na początku uwagę zwracają poliuria i polidypsja, stany podgorączkowe, wymioty i uporczywe zaparcia. Dziecko zaczyna opóźniać się w rozwoju fizycznym, pojawiają się deformacje kostne, głównie kończyn dolnych typu koślawego lub szpotawego. Rozwija się hipotonia mięśniowa, a w wieku 5-6 lat dzieci nie potrafią samodzielnie chodzić. Wraz z postępem zaburzeń cewkowych do 10-12 roku życia może rozwinąć się przewlekła niewydolność nerek. Oprócz powyższych objawów wykrywa się również zmiany patologiczne w innych narządach. Spośród 10 dzieci wymienionych powyżej, które były pod naszą obserwacją, 7 miało nieprawidłowości okulistyczne, 6 miało patologie ośrodkowego układu nerwowego, 5 miało patologie sercowo-naczyniowe i anatomiczne nieprawidłowości układu moczowego, 4 miało patologie laryngologiczne i żołądkowo-jelitowe, a w pojedynczych przypadkach zaburzenia endokrynologiczne i stany niedoboru odporności.

Formularze

Idiopatyczne (pierwotne):

• dziedziczne (autosomalne dominujące, autosomalne recesywne, sprzężone z chromosomem X);
• sporadyczny;
• Zespół Denta.

Wtórny:

• W przypadku wrodzonych zaburzeń metabolizmu i transportu:
  • cystynoza;
  • tyrozynemia typu I;
  • glikogenoza typu XI;
  • galaktozemia;
  • wrodzona nietolerancja fruktozy;
  • Choroba Wilsona-Konovalova.
• W przypadku chorób nabytych:
  • paraproteinemia (szpiczak mnogi, choroba łańcuchów lekkich);
  • nefropatia cewkowo-śródmiąższowa;
  • zespół nerczycowy;
  • nefropatia po przeszczepie nerki;
  • nowotwory złośliwe (zespół paranowotworowy).
• W przypadku zatrucia:
  • metale ciężkie (rtęć, ołów, kadm, uran);
  • substancje organiczne (toluen, kwas maleinowy, lizol);
  • produkty lecznicze (preparaty platyny, przeterminowana tetracyklina, gentamycyna).
• Ciężkie oparzenia.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Diagnostyka Zespół Fanconiego

Aby potwierdzić diagnozę, konieczne są badania radiologiczne kości oraz szczegółowe badania laboratoryjne krwi i moczu.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Diagnostyka laboratoryjna zespołu Fanconiego

W biochemicznym badaniu krwi za charakterystyczne objawy uważa się zmniejszenie zawartości wapnia (<2,1 mmol/l), fosforu (<0,9 mmol/l), wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej, kwasicę metaboliczną (BE = 10-12 mmol/l). Wykrywa się glukozurię, fosfaturię, uogólnioną hiperaminocydurię (do 2-2,5 g/24 h). W tym przypadku obserwuje się utratę glicyny, alaniny, proliny, kwasu glutaminowego, czyli naruszenie wszystkich układów transportu błonowego w kanalikach. Charakterystyczna jest białkomocz kanalikowy - obecność lekkich łańcuchów immunoglobulin, lizozymu, beta ₂ -mikroglobulin w moczu. Obserwuje się spadek stężenia sodu i potasu we krwi, wzrost klirensu kwasu moczowego ze spadkiem jego zawartości we krwi. Nadmierna utrata wodorowęglanów w moczu prowadzi do wyraźnego obrazu kwasicy metabolicznej. Wykryto zaburzenie bioenergetyczne w postaci zmniejszonej aktywności enzymów metabolizmu energetycznego: a-glicerofosforanowej dehydrogenazy, glutaminianowej dehydrogenazy, bursztynianowej dehydrogenazy. Jednocześnie u prawie wszystkich pacjentów stwierdzono zaburzenie peroksydacji w postaci zwiększonego stężenia kwasu mlekowego i pirogronowego we krwi.

Badania laboratoryjne

• Uogólniona aminoacyduria.
• Kwasica kanalikowa proksymalna z wodorowęglanem.
• Fosfaturia, hipofosfatemia, cukrzyca fosforanowa.
• Hiposthenuria, wielomocz.
• Białkomocz cewkowy (beta ₂ -mikroglobulina, łańcuchy lekkie immunoglobulin, białka o małej masie cząsteczkowej).
• Hipokaliemia.
• Hipokalcemia.
• Hiponatremia.
• Hiperurykozuria.

[ 29 ], [ 30 ]

Diagnostyka instrumentalna zespołu Fanconiego

Zdjęcia rentgenowskie kości szkieletowych są szeroko stosowane jako obowiązkowe badania instrumentalne w diagnostyce zespołu Fanconiego w celu wykrycia deformacji kończyn i zaburzeń struktury tkanki kostnej - osteoporozy (zwykle układowej) i opóźnienia tempa wzrostu tkanki kostnej od wieku kalendarzowego dziecka. Tkanka kostna charakteryzuje się grubą włóknistą strukturą, często wykrywa się epifizjolizę. W częściach dystalnych kości udowej i proksymalnych kości piszczelowej wykrywa się komórkową strukturę tkanki kostnej i formacje przypominające ostrogi. Osteoporozę wykrywa się w późnych stadiach choroby, możliwe są złamania kości cewkowych. Densytometria rentgenowska służy do określenia ciężkości osteoporozy.

Badania radioizotopowe ujawniają gromadzenie się radioizotopu w strefach intensywnego wzrostu kości pacjenta.

Badanie morfologiczne wycinków tkanki kostnej ujawnia, że struktura belek kostnych jest zaburzona, ukazując luki i słabą mineralizację kości.

Nefrobiopsja ujawnia osobliwy obraz kanalików proksymalnych (przypominają kształtem „łabędzia szyję”), zanik nabłonka i włóknienie śródmiąższowe. Kłębuszki nerkowe biorą udział w procesie w końcowych stadiach choroby. Badanie mikroskopem elektronowym ujawnia dużą liczbę mitochondriów w nabłonku.

[ 31 ], [ 32 ]

Przykłady formułowania diagnozy

Zespół Fanconiego. OMIM-134 600. Przewlekła niewydolność nerek, stadium terminalne. Wtórna nadczynność przytarczyc. Osteoporoza układowa. Deformacja szpotawości kończyn.

Glikogenoza typu I. Zespół Fanconiego. Przewlekła niewydolność nerek stadium I.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Diagnostyka różnicowa

Diagnostyka różnicowa jest przeprowadzana w przypadku wszystkich chorób, w których rozwija się zespół Fanconiego. Należą do nich następujące choroby dziedziczne:

• galaktozemia;
• glikogenoza typu I;
• tyrozynemia;
• cystynoza;
• wrodzona łamliwość kości;
• choroba Konowałowa-Wilsona;
• talasemia;
• wrodzony zespół nerczycowy;
• kwasica kanalikowa nerkowa.

Oprócz chorób dziedzicznych diagnostykę różnicową przeprowadza się z nabytymi stanami patologicznymi:

• zatrucia metalami ciężkimi, substancjami chemicznymi i lekami, zwłaszcza tymi, których termin ważności minął;
• wtórna nadczynność przytarczyc;
• poważne oparzenia;
• szpiczak mnogi;
• cukrzyca.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Leczenie Zespół Fanconiego

Leczenie zespołu Fanconiego ma na celu korygowanie hipokaliemii, kwasicy kanalików nerkowych proksymalnych i innych zaburzeń elektrolitowych. Terapia fosforanowa cukrzycy jest prowadzona zgodnie z ogólnymi zasadami. Pacjentom z zespołem Fanconiego należy zalecić picie dużej ilości płynów.

W przypadku wtórnego zespołu Fanconiego objawy zmniejszają się lub całkowicie ustępują po skutecznym leczeniu choroby podstawowej.

Cele leczenia

Leczenie niefarmakologiczne i farmakologiczne pacjentów z chorobą Fanconiego jest w istocie bardzo zbliżone, ponieważ obejmuje korektę zaburzeń elektrolitowych (eliminację niedoboru potasu i wodorowęglanów), zmiany równowagi kwasowo-zasadowej. Konieczne jest również leczenie objawowe.

Dietoterapia

Ponieważ konieczne jest ograniczenie wydalania aminokwasów zawierających siarkę, jako środki dietetyczne nadają się produkty ziemniaczane i kapustne. Wskazane jest prowadzenie leczenia aktywnymi preparatami witaminy D z dietą ograniczającą sól, w tym produkty o działaniu alkalizującym: mleko, soki owocowe. Konieczne jest szerokie stosowanie preparatów zawierających potas, należy jeść śliwki, suszone morele, rodzynki. Przy wyraźnym niedoborze potasu wskazane jest dodanie pananginy lub asparkamu. Jeśli kwasica jest wyraźna, to jedna dieta nie wystarczy, należy stosować mieszanki wodorowęglanu sodu, cytrynianu.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Leczenie farmakologiczne zespołu Fanconiego

W celu wyeliminowania zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej powszechnie stosuje się aktywne preparaty witaminy D: l,25(OH)D3 _lub l(OH)D3 _. Początkowe dawki witaminy D3 _wynoszą 10 000-15 000 IU na dobę, następnie dawkę stopniowo zwiększa się do maksymalnej - 100 000 IU na dobę. Dawkę witaminy D3 zwiększa się _pod kontrolą poziomu wapnia i fosforu we krwi i zatrzymuje się, gdy wskaźniki te zostaną znormalizowane. Obowiązkowe jest przepisywanie preparatów wapnia i fityny. Leczenie prowadzi się w powtarzających się kursach, aby zapobiec nawrotom. Wraz z normalizacją gospodarki wapniowo-fosforanowej i zanikiem objawów kwasicy wskazane są masaże i kąpiele solankowo-sosnowe.

[ 50 ]

Leczenie operacyjne zespołu Fanconiego

W przypadku poważnych deformacji kości wskazana jest korekcja chirurgiczna, którą przeprowadza się po osiągnięciu stabilnej remisji klinicznej i laboratoryjnej trwającej minimum 1,5 roku.

[ 51 ], [ 52 ]

Wskazania do konsultacji z innymi specjalistami

W przypadku wyraźnych zmian w nerkach: wysoka białkomocz, nadciśnienie, anomalie anatomiczne - wskazane są konsultacje nefrologa i urologa. W przypadku nadczynności przytarczyc obowiązkowa jest konsultacja endokrynologa. W przypadku zaburzeń okulistycznych - okulisty.

[ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ]

Wskazania do hospitalizacji

Wskazania do hospitalizacji: ciężkie zaburzenia metaboliczne i deformacje szkieletu.

[ 57 ], [ 58 ]

Zapobieganie

Zapobieganie pierwotnej dziedzicznej tubulopatii - zespołowi Fanconiego - terminowe poradnictwo medyczne i genetyczne w przypadku występowania takiej choroby w rodzinie. Ryzyko genetyczne dla rodzeństwa wynosi 25%.

[ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Prognoza

Rokowanie w tej chorobie jest zwykle związane z poważnymi zmianami w miąższu nerkowym: odmiedniczkowe zapalenie nerek, cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, przewlekła niewydolność nerek. Rozwój przewlekłej niewydolności nerek wymaga terapii zastępczej.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]