Ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych

Ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych jest bardzo rzadką odmianą kłębuszkowego zapalenia nerek, obserwowaną u 5-10% dorosłych pacjentów z przewlekłym kłębuszkowym zapaleniem nerek (w ciągu ostatnich 20 lat – u 6%).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Przyczyny ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych.

Podobnie jak w przypadku minimalnych zmian kłębuszkowych, w ogniskowym segmentalnym stwardnieniu kłębuszków nerkowych główną patologią jest uszkodzenie komórek nabłonkowych (podocytów), wykrywalne jedynie za pomocą mikroskopii elektronowej, a także omawiana jest możliwa rola tych samych czynników odpowiedzialnych zarówno za przepuszczalność naczyń, jak i „podocytozę”. Jednak w ogniskowym segmentalnym stwardnieniu kłębuszków nerkowych zmiany podocytów, które nie są zdolne do replikacji, stopniowo prowadzą do rozwoju stwardnienia. Możliwą rolę krążącego czynnika patologicznego potwierdza opis kobiety z opornym na sterydy ogniskowym segmentalnym stwardnieniem kłębuszków nerkowych, która urodziła dwójkę dzieci z białkomoczem i hipoalbuminemią: u obu dzieci białkomocz i zespół nerczycowy zniknęły odpowiednio 2 i 3 tygodnie po porodzie.

Mimo umiarkowanych zmian morfologicznych przebieg choroby jest postępujący, całkowite remisje zdarzają się rzadko. Rokowanie jest poważne, zwłaszcza w zespole nerczycowym; jest to jeden z najbardziej niekorzystnych wariantów kłębuszkowego zapalenia nerek, rzadko reagujący na aktywną terapię immunosupresyjną. Spontaniczne remisje zdarzają się niezwykle rzadko. U dorosłych 5-letnie przeżycie wynosi 70-73%.

Jeśli ogólnie jest to bardzo rzadka odmiana zapalenia nerek u dorosłych, to wśród pacjentów z terminalną niewydolnością nerek jej udział znacząco wzrasta. Tak więc, według USRDS (rejestru pacjentów z terminalną niewydolnością nerek w USA), opublikowanego w 1998 r., wśród 12 970 pacjentów z rozpoznaną morfologicznie postacią kłębuszkowego zapalenia nerek, którzy otrzymali terapię nerkozastępczą w latach 1992-1996, 6497 (50%) miało ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszków nerkowych.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Objawy ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych.

Objawy ogniskowego segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych charakteryzują się zespołem nerczycowym (67% przypadków) lub przewlekłą białkomoczem, u większości chorych połączonym z krwiomoczem (choć makrohematuria jest rzadka), u połowy - z nadciśnieniem tętniczym.

Występuje u 15-20% chorych na zespół nerczycowy, częściej u dzieci, u których ogniskowe segmentarne stwardnienie kłębuszków nerkowych jest najczęstszą przyczyną zespołu nerczycowego opornego na sterydy.

Morfologicznie choroba ta charakteryzuje się segmentarnym stwardnieniem kłębuszków nerkowych (poszczególne segmenty kłębuszków ulegają stwardnieniu) części kłębuszków (zmiany ogniskowe); pozostałe kłębuszki nerkowe są nienaruszone na początku choroby.

Badanie immunohistochemiczne ujawnia IgM. Często ten typ morfologiczny zmian trudno odróżnić od „minimalnych zmian” kłębuszków nerkowych; rozważa się możliwość przejścia „minimalnych zmian” w ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych (FSGS). Istnieje pogląd, którego nie podzielają wszyscy autorzy, że są to warianty o różnym nasileniu lub różne stadia tej samej choroby, zjednoczone terminem „idiopatyczny zespół nerczycowy”.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Leczenie ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych.

U chorych z ogniskowym segmentalnym kłębuszkowym stwardnieniem bez zespołu nerczycowego z obrazem klinicznym utajonego lub nadciśnieniowego zapalenia nerek rokowanie jest stosunkowo korzystne (10-letnie przeżycie nerek >80%). Aktywne leczenie immunosupresyjne zwykle nie jest wskazane u tych chorych (poza przypadkami, gdy wzrost aktywności objawia się innymi objawami - ostrym zespołem nerczycowym). W ogniskowym segmentalnym kłębuszkowym stwardnieniu bez zespołu nerczycowego wskazane są leki przeciwnadciśnieniowe, przede wszystkim inhibitory ACE, które działają przeciwbiałkomoczo i spowalniają rozwój i postęp przewlekłej niewydolności nerek, a docelowy poziom ciśnienia tętniczego powinien wynosić 120-125/80 mm Hg.

U chorych z ogniskowym segmentalnym stwardnieniem kłębuszków nerkowych z zespołem nerczycowym rokowanie jest poważne: terminalna niewydolność nerek (TRF) występuje po 6-8 latach, a przy białkomoczu >14 g/24 h - po 2-3 latach.

Rozwój remisji zespołu nerczycowego znacząco poprawia rokowanie. I tak wśród pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie całkowitą lub częściową remisją, częstość występowania terminalnej niewydolności nerek w ciągu 5,5 roku obserwacji wynosiła 28% w porównaniu do 60% u pacjentów opornych. Rokowanie zależy również od stabilności remisji: nawrót zespołu nerczycowego sprawia, że rokowanie jest tak złe, jak u pacjentów pierwotnie opornych. Jednak na początku choroby nie ma wiarygodnych objawów klinicznych ani morfologicznych, które mogłyby przewidzieć wyniki leczenia ogniskowego segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych. Najlepszym wskaźnikiem rokowania u pacjentów z ogniskowym segmentalnym stwardnieniem kłębuszków nerkowych z zespołem nerczycowym jest sam fakt odpowiedzi na leczenie ogniskowego segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych - rozwój remisji zespołu nerczycowego.

Przez długi czas uważano, że leczenie ogniskowego segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych z zespołem nerczycowym za pomocą leków immunosupresyjnych jest bezcelowe. Obecnie wykazano, że u niektórych pacjentów może wystąpić całkowita lub częściowa remisja przy długotrwałym leczeniu. Wzrost częstości remisji wiąże się ze wzrostem czasu trwania początkowej terapii glikokortykosteroidami. W badaniach, w których uzyskano wysoką częstość remisji, początkową dawkę prednizolonu [zwykle 1 mg/kg/dzień) do 80 mg/dzień] utrzymywano przez 2-3 miesiące, a następnie stopniowo zmniejszano w trakcie kolejnego leczenia.

Wśród dorosłych pacjentów reagujących na leczenie glikokortykoidami ogniskowego segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych, mniej niż 1/3 rozwija całkowitą remisję w ciągu 2 miesięcy, a większość w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia terapii. Czas potrzebny do osiągnięcia całkowitej remisji wynosi średnio 3-4 miesiące. Na tej podstawie proponuje się obecnie zdefiniować oporność na sterydy u dorosłych pacjentów z pierwotnym ogniskowym segmentalnym stwardnieniem kłębuszków nerkowych jako utrzymywanie się zespołu nerczycowego po 4 miesiącach leczenia prednizolonem w dawce 1 mg/kg x dzień).

Leczenie kortykosteroidami ogniskowego segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych z pierwotnym ogniskowym segmentalnym stwardnieniem kłębuszków nerkowych jest wskazane w przypadku występowania zespołu nerczycowego; względnie zachowanej czynności nerek (stężenie kreatyniny nie większe niż 3 mg%); braku bezwzględnych przeciwwskazań do leczenia kortykosteroidami.

W przypadku wystąpienia zespołu nerczycowego po raz pierwszy zaleca się następujące leczenie:

• prednizolon w dawce 1-1,2 mg/kg/dobę) przez 3-4 miesiące;
• w przypadku całkowitej lub częściowej remisji dawkę zmniejsza się do 0,5 mg/kg/dobę (lub 60 mg co drugi dzień), a leczenie ogniskowego segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych kontynuuje się przez kolejne 2 miesiące, po czym prednizolon stopniowo (w ciągu 2 miesięcy) odstawia się;
• u pacjentów, u których leczenie wstępne nie przynosi rezultatu, dawkę prednizolonu można zmniejszyć szybciej – w ciągu 4–6 tygodni;
• pacjentom powyżej 60 roku życia prednizolon przepisuje się co drugi dzień (1-2 mg/kg przez 48 godzin, maksymalnie 120 mg przez 48 godzin) - wyniki są porównywalne z efektem u młodych pacjentów przyjmujących prednizolon codziennie. Można to wytłumaczyć związanym z wiekiem zmniejszeniem klirensu kortykosteroidów, co wydłuża ich działanie immunosupresyjne;
• Cytostatyki w połączeniu z glikokortykosteroidami jako terapia początkowa nie zwiększają częstości remisji w porównaniu z samymi glikokortykosteroidami. Jednak w przyszłości pacjenci otrzymujący cytostatyki mają mniej nawrotów niż ci otrzymujący tylko kortykosteroidy (18% w porównaniu z 55%), tj. remisje są bardziej stabilne. Jeśli remisja trwa dłużej niż 10 lat, prawdopodobieństwo nawrotów jest niskie.

Leczenie nawrotów u pacjentów reagujących na leczenie glikokortykosteroidami

• U dorosłych pacjentów z ogniskowym segmentalnym stwardnieniem kłębuszków nerkowych zależnym od steroidów nawroty choroby obserwuje się rzadziej niż u dzieci, a w większości przypadków (>75%) remisję zespołu nerczycowego można uzyskać ponownie po powtórzeniu leczenia.
• W przypadku późnych nawrotów (6 miesięcy lub więcej po zaprzestaniu stosowania kortykosteroidów) do uzyskania remisji wystarczy powtórzyć cykl leczenia glikokortykosteroidami.
• W przypadku częstych zaostrzeń (2 lub więcej nawrotów w ciągu 6 miesięcy lub 3-4 nawroty w ciągu roku), a także w przypadku uzależnienia od sterydów lub niepożądanego stosowania dużych dawek glikokortykosteroidów, wskazane jest zastosowanie leków cytostatycznych lub cyklosporyny A.
• Terapia cytostatyczna pozwala na osiągnięcie powtarzających się remisji u 70% pacjentów wrażliwych na sterydy. Cyklofosfamid (2 mg/kg) lub chlorobutyna (0,1-0,2 mg/kg) przez 8-12 tygodni są często łączone z krótkim kursem prednizolonu [1 mg/kg x dzień) przez 1 miesiąc z późniejszym odstawieniem].
• Cyklosporyna [5-6 mg/(kg x dzień) w 2 dawkach] jest również wysoce skuteczna u pacjentów wrażliwych na sterydy: większość osiąga remisję w ciągu 1 miesiąca. Jednak utrzymanie remisji zwykle wymaga ciągłego stosowania leku: zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia powoduje nawrót choroby w 75% przypadków.

Leczenie opornego na sterydy ogniskowego segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych

To jest najtrudniejszy problem. Stosowane są dwa podejścia - leczenie cytostatykami lub cyklosporyną A.

• Cyklofosfamid lub chlorobutyna, niezależnie od czasu trwania (od 2-3 do 18 miesięcy), powodują remisję u mniej niż 20% pacjentów opornych na sterydy. W naszych obserwacjach remisja rozwinęła się u 25% z nich po 8-12 kursach terapii pulsacyjnej cyklofosfamidem.
• Cyklosporyna, zwłaszcza w połączeniu z małymi dawkami prednizolonu, powoduje remisje z niemal taką samą częstością (25% pacjentów); jeśli remisja nie rozwinie się w ciągu 4-6 miesięcy, dalsze leczenie ogniskowego segmentowego stwardnienia kłębuszków nerkowych cyklosporyną jest daremne. W naszych obserwacjach cyklosporyna spowodowała remisję u 7 z 10 pacjentów z ogniskowym segmentowym stwardnieniem kłębuszków nerkowych z zespołem nerczycowym zależnym od steroidów lub opornym na leczenie.

S. Ponticelli i wsp. (1993) zgłosili 50% remisji (21% całkowitych i 29% częściowych) w leczeniu cyklosporyną opornych na sterydy dorosłych z zespołem nerczycowym i ogniskowym segmentalnym stwardnieniem kłębuszków nerkowych. Jednak autorzy zdefiniowali oporność na sterydy jako brak odpowiedzi po 6 tygodniach leczenia prednizolonem 1 mg/(kg x dzień), co nie spełnia współczesnych kryteriów (4 miesiące nieskutecznego leczenia ogniskowego segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych). Po odstawieniu leku wskaźnik nawrotów był wysoki, ale liczba przypadków terminalnej niewydolności nerek była 3 razy mniejsza niż u pacjentów otrzymujących placebo. U niektórych pacjentów, u których remisja była utrzymywana przez cyklosporynę przez długi czas (co najmniej rok), stało się możliwe powolne odstawienie leku bez nawrotu.

Chociaż żadna z metod nie jest wystarczająco skuteczna u pacjentów z opornością na sterydy, cyklosporyna wydaje się mieć pewną przewagę nad cytostatykami.

Cyklosporynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z ogniskowym segmentowym stwardnieniem kłębuszków nerkowych z wcześniej istniejącą niewydolnością nerek i zmianami cewkowo-śródmiąższowymi. U pacjentów wymagających ciągłego leczenia cyklosporyną przez ponad 12 miesięcy konieczna jest ponowna biopsja nerki w celu oceny stopnia nefrotoksyczności (ciężkości stwardnienia śródmiąższowego).

Leczenie ogniskowego segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych bez układu odpornościowego

W przypadku ogniskowego segmentarnego stwardnienia kłębuszków nerkowych najskuteczniejsze są inhibitory ACE; pewne sukcesy można osiągnąć także dzięki terapii obniżającej poziom lipidów.

Dlatego w leczeniu chorych z ogniskowym segmentalnym stwardnieniem kłębuszków nerkowych należy kierować się następującymi zasadami:

• wniosek o oporności na sterydy u chorych z ogniskowym segmentalnym stwardnieniem kłębuszków nerkowych i zespołem nerczycowym można wyciągnąć dopiero po 3-4 miesiącach leczenia kortykosteroidami;
• cytostatyki i cyklosporyna A są skuteczniejsze u pacjentów z zespołem nerczycowym wrażliwym na sterydy (wskazanym w przypadku częstych nawrotów lub uzależnienia od sterydów), ale mogą prowadzić do remisji w 20–25% przypadków opornych na sterydy;
• Jeśli leczenie immunosupresyjne jest nieskuteczne lub niemożliwe do zastosowania, wskazane jest stosowanie inhibitorów ACE i leków obniżających poziom lipidów.

Prognoza

Rokowanie w przypadku ogniskowego segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych pogarszają następujące czynniki:

• obecność zespołu nerczycowego;
• silna krwiomocz;
• nadciśnienie tętnicze;
• ciężka hipercholesterolemia;
• brak odpowiedzi na terapię.

10-letni wskaźnik przeżycia chorych z ogniskowym segmentalnym stwardnieniem kłębuszków nerkowych z zespołem nerczycowym (91) wynosił 50%, a bez zespołu nerczycowego (44) - 90%. Według literatury, terminalna niewydolność nerek rozwija się po 5 latach u 55% chorych, którzy nie odpowiedzieli na terapię przy pierwszym przyjęciu i tylko u 3% tych, którzy odpowiedzieli. Do morfologicznych objawów złego rokowania zalicza się rozwój stwardnienia w okolicy rączki kłębuszka, poważne zmiany w kanalikach, śródmiąższu i naczyniach, a także przerost kłębuszków. Wielkość kłębuszków jest dobrym predyktorem przeżycia nerek i odpowiedzi na sterydy.

Wyróżnia się także szczególną postać morfologiczną ogniskowego segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych o wyjątkowo niekorzystnym rokowaniu – kłębuszkowe zapadnięcie, w którym obserwuje się zapadanie się naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych, a także wyraźny przerost i hiperplazję komórek nabłonkowych, mikrocysty kanalików, dystrofię nabłonka kanalikowego i obrzęk śródmiąższowy. Taki sam obraz opisuje się w zakażeniu HIV i nadużywaniu heroiny. Obraz kliniczny charakteryzuje się ciężkim zespołem nerczycowym, wczesnym wzrostem kreatyniny w surowicy.

Czasami obserwuje się złe samopoczucie i gorączkę, co skłania do rozważań na temat możliwej etiologii wirusowej.

Ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych dość często nawraca po przeszczepie - u ok. 1/4 pacjentów, częściej u dzieci. Opisano rodzinne przypadki ogniskowego segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych, które charakteryzują się postępującym przebiegiem, opornością na terapię sterydową i nawrotami ogniskowego segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych po przeszczepie.

Problem ogniskowego segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych komplikuje fakt, że te same zmiany morfologiczne możliwe są w innych stanach patologicznych - w nefropatii refluksowej, zmniejszeniu masy miąższu nerkowego (na przykład w nerce resztkowej - po usunięciu w eksperymencie 5/6 czynnego miąższu), otyłości patologicznej, zaburzeniach genetycznych, metabolicznych (lipidy, glukoza), działaniu czynników hemodynamicznych (nadciśnienie tętnicze, niedokrwienie, hiperfiltracja) itp.

[ 17 ], [ 18 ]